周維軍，吳冬梅，陸 兮，賈艷妮，高 陽

0 引言

法布里病是一種由基因突變引起的進行性溶酶體蓄積病，最先由德國William Anderson醫(yī)生和英國Johannes Fabry醫(yī)生報道并由此得名。其發(fā)病機制為編碼α半乳糖苷酶A的基因發(fā)生突變，導致該酶活性降低或喪失，從而使其代謝底物三己糖?；手?Gb3)等物質(zhì)在各種組織細胞內(nèi)堆積，引起系列臟器病變[1]。法布里病的發(fā)病率約為1∶40 000～1∶117 000[2]，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可分為經(jīng)典型和遲發(fā)型，經(jīng)典型發(fā)病早，病情重，遲發(fā)型比經(jīng)典型發(fā)病率高，具有典型的心臟和腎臟受累[3]。

目前法布里病的治療目標和建議是：減輕疼痛、延遲或預防器官受累(尤其是腎臟、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng))、改善生活質(zhì)量和延長壽命。藥物治療方法主要有酶替代療法(ERT)、底物清除法和藥物分子伴侶療法。國外已有少數(shù)法布里病特異性治療藥物上市，而我國目前尚無此類特異性治療新藥。為此，國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)國外已批準上市的罕見病新藥目錄，陸續(xù)遴選頒布了三批臨床急需境外新藥名單，以緩解我國罕見病臨床治療壓力。其中Galafold(Migalastat hydrochloride活性成分：鹽酸美加拉司他)、Replagal(Agalsidase alfa活性成分：阿加糖苷酶α)、Fabrazyme(Agalsidase Beta活性成分：阿加糖苷酶β)已被列入我國第二批臨床急需境外新藥名單[4]。本文針對上述3種孤兒藥的臨床研究進展進行綜述。

1 伴侶療法

鹽酸美加拉司他是目前唯一獲得歐洲藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的法布里病口服治療藥物[5]。2016年，首先在歐盟批準上市，它既可用作未接受過ERT治療患者的一線治療藥物，也可作為ERT的合適替代藥物[6]?，F(xiàn)已在包括美國、日本和歐盟在內(nèi)的 39 個國家批準上市[7]。其作用靶點為三己糖?；手?可與α-半乳糖苷酶A活性中心可逆結(jié)合，以促進α-半乳糖苷酶A向溶酶體轉(zhuǎn)運，提高內(nèi)源性酶活性，從而改善三己糖?；手嫉姆纸獯x程度[8]。因食物可大幅降低藥物的吸收，該藥應在餐前或餐后2 h服用。在美國[9]和加拿大[10]批準用于18歲以上患者的長期治療。在歐盟、日本和澳大利亞等國家批準用于16歲及以上青少年和成人的長期治療[11]。

療效研究方面，在鹽酸美加拉司他治療6個月后，患者左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、三己糖?；手记宄屎湍I小球濾過率等參數(shù)開始發(fā)生變化，治療18個月后，各參數(shù)指標得到顯著改善，腎功能和心臟功能保持穩(wěn)定，腎間質(zhì)毛細血管三己糖?；手紳舛缺３值退絒12]。

鹽酸美加拉司他與ERT藥物相比，在療效和安全性方面無顯著性差異，在從ERT切換到鹽酸美加拉司他治療的臨床研究中，對腎小球濾過率(GFR)的改變作用相似，血漿三己糖酰基鞘脂醇水平仍然較低且穩(wěn)定;對腎臟和心腦血管產(chǎn)生的不良反應優(yōu)于ERT藥物，但整體副作用的發(fā)生率兩者基本一致。鹽酸美加拉司他對LVMI的下降作用更為明顯[13-14]。

大量研究表明，鹽酸美加拉司他耐受性好，不良反應多為輕中度，最常見的是頭疼、鼻咽炎、尿路感染、惡心、發(fā)熱、腹痛、背痛、咳嗽、腹瀉和鼻出血[8,11-12]。但特殊人群(例如妊娠或哺乳期，年齡≥65或<16歲)的安全性研究較少，研究主要處在動物試驗階段，其安全性還需進一步證實。

鹽酸美加拉司他具有較好的用藥依從性，無相關的輸液反應和過敏性反應。鹽酸美加拉司他作為一種小分子，可以增加在細胞和組織的分布，并具有穿越血腦屏障的潛力。鹽酸美加拉司他代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排泄，排泄時間與腎臟的受損程度密切相關，受損越嚴重排泄時間越長，對腎小球濾過率低于30 ml/(min·1.73 m2)的患者不推薦使用鹽酸美加拉司他。在美國不推薦需要透析的終末期腎病患者使用本品，不建議與ERT聯(lián)合使用。在多個國家鹽酸美加拉司他治療期間需定期監(jiān)測腎功能和心功能。歐盟和澳大利亞建議每6個月監(jiān)測1次腎功能、超聲心動圖參數(shù)。根據(jù)2017年加拿大法布里病準則[15]，建議從ERT改用鹽酸美加拉司他的患者進行3～5年的隨訪，每6個月監(jiān)測1次。但在美國[9]或日本[16]的處方信息中，未包含任何有關鹽酸美加拉司他治療監(jiān)測的建議。

2 酶替代療法

1973年，Brady等[17]首次嘗試了酶替代療法在法布里病患者的臨床應用研究，并獲得了比較理想的臨床效果，與治療前相比，能夠顯著改善α半乳糖苷酶A活性等。隨著ERT在臨床的廣泛應用，法布里病治療得到極大的改善。ERT能夠有效改善心臟和腎臟受累程度，減輕神經(jīng)性疼痛和改善胃腸道不適等[18]，與其他組織器官相比，ERT對腎臟的療效最顯著。對兒童患者，ERT清除組織器官中三己糖?；手甲饔妹黠@，能有效減輕早期癥狀，對腎臟內(nèi)皮細胞和足細胞中三己糖酰基鞘脂醇的清除率有劑量依賴性[19]。

心力衰竭通常是法布里病女性患者死亡的主要原因，而腎衰竭是男性患者最常見的死亡原因。心肌纖維化發(fā)生之前開始 ERT治療，可以實現(xiàn)心肌形態(tài)、功能和運動能力的長期改善，還可以減少腦血管和血栓栓塞事件[20]。腎功能受累較輕時，早期進行ERT干預可預防腎衰竭發(fā)生并改善腎臟受累程度，但對于具體起始治療時間還未有專家共識。如果未經(jīng)治療男性患者預期壽命減少20年，未得到治療的女性患者預期壽命約減少15年。由于酶的來源(生產(chǎn))和劑型的局限性，治療時容易發(fā)生過敏性輸注反應，包括頭疼、感覺異常、血壓下降、發(fā)燒、發(fā)冷、惡心和疲勞等，但這些癥狀通?？梢酝ㄟ^延長輸注時間(即降低輸注速度)、使用非甾體抗炎藥、抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素來緩解，如潑尼松龍、環(huán)孢素和他克莫司等[21]。男性患者在進行ERT治療的過程中(尤其是沒有內(nèi)源性α-半乳糖苷酶A活性的男性)，大約40%的患者會產(chǎn)生耐藥性抗體而抑制酶的攝入和活性，導致病情惡化和預后不良[22]。

2.1 阿加糖苷酶α 阿加糖苷酶α產(chǎn)生于人類纖維細胞譜系，2001年，首先在歐洲批準上市，批準的劑量為0.2 mg/kg，輸液時間約40 min。在療效研究方面，對從未進行過治療的法布里病患者使用該藥，每隔1周進行1次藥物治療，治療12個月后，能夠使三?；窠?jīng)酰胺水平、左心室質(zhì)量指數(shù)顯著下降，并維持在較低水平，腎小球濾過率、疼痛評分和生活質(zhì)量得分得到顯著。對接受過藥物治療的患者，經(jīng)阿加糖苷酶α長期治療后，除可以顯著改善左心室肥厚、腎功能，減輕疼痛和提高生活質(zhì)量，還可降低心肌梗死、心力衰竭、心律失常、傳導異常和心臟手術等心血管事件的發(fā)生，延緩腎臟透析、移植和腎功能衰竭的疾病進展。Beck等[23]的研究表明，與未接受過酶替代療法治療的患者相比，阿加糖苷酶α可以延遲死亡，并使重癥心腦血管事件、重癥腎病事件的發(fā)作時間得到延緩。

阿加糖苷酶α常見的不良反應是輕中度頭疼、發(fā)熱、惡心、潮紅、畏寒等。有少數(shù)患者出現(xiàn)與輸液有關的過敏反應(蕁麻疹)，主要發(fā)生在治療的初期階段，但它是可控制的，極少數(shù)患者在用藥時出現(xiàn)嚴重的不良反應事件，少數(shù)患者體內(nèi)產(chǎn)生了IgG抗體。阿加糖苷酶α減輕神經(jīng)性疼痛程度效果較明顯，并顯著減輕對神經(jīng)性疼痛藥物的依賴[24]。研究表明，患者應盡早開始阿加糖苷酶α治療，在器官受累早期開始用藥，其治愈程度及時間要優(yōu)于晚期，尤其是在未發(fā)生實質(zhì)性病變或不可逆損傷之前開始治療，可有效延緩或減輕器官受累程度[25-26]，對慢性腎臟病3期或更嚴重患者的療效差[27]?；颊咴?8～30歲開始治療，其心臟和腎臟受損程度和發(fā)展速度明顯好于40歲以上開始治療的患者。

2.2 阿加糖苷酶β 阿加糖苷酶β產(chǎn)生于中國倉鼠卵巢細胞，2003年在美國批準上市，建議劑量為1.0 mg/kg，初始輸注速度不超過0.25 mg/min，待患者耐受穩(wěn)定后，再逐漸加快輸注速度，一般輸注時間為90 min[28]。根據(jù)個體耐受性差異，如果耐受性良好，可將輸注時間縮短到45 min[29]。適當遞增輸液速率，可以提高患者的依從性、滿意度和生活質(zhì)量。迄今為止，尚無阿加糖苷酶β給藥最大耐受輸注速率的研究結(jié)論。有報道，男性患者和具有較低α半乳糖苷酶A患者發(fā)生輸液反應的風險較高，輸注速度和抗體與輸液反應的發(fā)生無相關性[30]。

法布里病最早出現(xiàn)的癥狀通常是神經(jīng)性疼痛和胃腸道問題。阿加糖苷酶β是一種能有效減緩法布里病進展的治療藥物，可以有效減輕神經(jīng)性疼痛的嚴重程度，改善胃腸道癥狀，尤其對遲發(fā)型法布里病患者的腹痛、腹瀉效果更為顯著[31]，降低左心室后壁厚度和室間隔厚度，從而減小左心室肥大[32-33]和改善生活質(zhì)量等。三己糖?；手荚谀I細胞(包括內(nèi)皮細胞、系膜細胞和腎小管上皮細胞和足細胞)中的逐漸積累可能導致蛋白尿和由間質(zhì)纖維化、腎小球硬化和腎小管萎縮引起的腎功能惡化。對輕度至中度腎功能不全的患者，阿加糖苷酶β能緩解腎小球濾過率的下降速度，降低腎功能不全風險。對于初次藥物治療患者，對提升腎小球濾過率效果更明顯，并且越早開始治療，越可降低蛋白尿發(fā)生，延遲終末期腎病發(fā)生時間，尤其對經(jīng)典型患者，阿加糖苷酶β對腎功能的保護作用顯著[34]。與阿加糖苷酶α相比，阿加糖苷酶β對遲發(fā)型患者在降低主要不良事件(即腎功能不全，心肌梗死，中風，死亡)的發(fā)生率方面效果更佳。但應用阿加糖苷酶β易產(chǎn)生IgG抗體，一般在藥物治療3～6個月內(nèi)產(chǎn)生，約6%的患者產(chǎn)生IgE抗體，而阿加糖苷酶α未見有產(chǎn)生IgE抗體的報道，且阿加糖苷酶β對蛋白尿重癥患者作用較小。阿加糖苷酶β與某些鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應用可產(chǎn)生更有效的止痛效果，但對心臟受累嚴重的患者，避免聯(lián)合使用對心臟傳導系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響的三環(huán)類藥物，對腎功能受損的患者應謹慎聯(lián)合使用非甾體類抗炎藥。

在不同人種的安全性和有效性對比研究中，阿加糖苷酶β對日本人群具有較好的有效性和安全性，療效可長達48個月，但與其他人群相比無顯著差異。對LVMI改善作用好于其他人群[35]，但由于研究樣本量較小，其可靠性還需進一步證實。

對兒童患者，阿加糖苷酶β具有較好的耐受性和安全性，治療效果與成人基本相似，且無需調(diào)整劑量。但兒童何時應該開始進行ERT治療，尚無統(tǒng)一結(jié)論，但在出現(xiàn)明顯癥狀時，所有16歲以上患者即可進行ERT治療。

3 結(jié)語

目前，ERT和伴侶療法是法布里病的一線治療方法，ERT通過注入基因工程酶來替代缺失或有缺陷的α-半乳糖苷酶A，減少溶酶體在細胞中蓄積；伴侶療法則通過提高α-半乳糖苷酶A的內(nèi)源性酶活性，從而減少三己糖?；手荚诩毎蟹e累?，F(xiàn)有的ERT藥物具有半衰期短、不易透過血腦屏障和高免疫原性的特點，需終生治療，治療費用高，更重要的是藥物的抗藥性降低了治療效果。另外ERT 還受到生物分布不均勻的限制，大部分在肝臟中被吸收，只有少量被足細胞和心肌細胞吸收，導致對腎臟療效顯著，但心臟和神經(jīng)系統(tǒng)的效果并不十分理想。伴侶療法的應用還僅限于某些特異性突變的患者。這些療法是否會作為單一療法或聯(lián)合療法發(fā)揮功效并具有持久的多系統(tǒng)效應，還有待觀察。

因而，一些新型的、半衰期較長、適用人群更廣泛或抗耐藥性較強的藥物將會有更廣泛的發(fā)展前景，也是未來的主要研究方向。例如，一種正在進行Ⅲ期臨床試驗的從煙草植物細胞中生產(chǎn)的新型ERT(Pegunigalsidase alfa)，與現(xiàn)有的ERT相比，其酶結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，藥物半衰期可延長10倍，用藥依從性較好，每月只需輸注1次[36-37]。潛在的新型口服治療藥Lucerastat[38]，在體外試驗中可高效抑制三己糖?；手嫉暮铣?。這些新藥的上市能為法布里病患者提供更多的治療選擇和希望。加快引進這些國外已上市新藥，能夠讓我國更多的患者更早更容易地得到有效治療。