李赫，尹晶，李崇巍

（天津市兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，天津300134）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，可影響全身各個(gè)器官，如皮膚、關(guān)節(jié)、心臟、肺、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。傳統(tǒng)治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、羥基氯喹、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、他克莫司等已被證實(shí)對(duì)SLE患者有效，可以減輕臟器損傷并降低死亡率［1］。盡管激素與免疫抑制劑經(jīng)過幾十年的充分優(yōu)化組合，SLE患者的預(yù)后明顯改善，其生活質(zhì)量也顯著提高，但仍有一小部分危重或難治性患者對(duì)上述傳統(tǒng)藥物治療反應(yīng)不佳，預(yù)后不良。而且，隨著患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，這些非選擇性的免疫抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)如感染、代謝異常等也逐漸增多。因此，在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)之上，免疫靶向治療越來越多地應(yīng)用于臨床。

風(fēng)濕性疾病的免疫靶向治療出現(xiàn)在20世紀(jì)90年代末。由于對(duì)自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的深入了解，直接作用于免疫系統(tǒng)特定失調(diào)成分的生物制劑得到了蓬勃發(fā)展。B細(xì)胞在SLE的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用［2］，其表面表達(dá)多種具有免疫激活和抑制作用的分子，通過信號(hào)傳導(dǎo)影響B(tài)細(xì)胞的活化、亞群分化及抗體產(chǎn)生。因此，針對(duì)B細(xì)胞的靶向治療是SLE治療一個(gè)非常有潛力的發(fā)展方向。目前已研發(fā)出多種B細(xì)胞相關(guān)的生物制劑，本文將闡述它們?cè)赟LE治療中的作用機(jī)制和臨床研究進(jìn)展。

1 靶向B細(xì)胞表面抗原

1.1 抗CD19靶向治療 CD19是一種跨膜糖蛋白，其表達(dá)貫穿于從前B細(xì)胞到漿細(xì)胞的整個(gè)B細(xì)胞發(fā)育過程［3］。由于CD19在B細(xì)胞中的廣泛表達(dá)，使靶向CD19的藥物可以更徹底地清除B細(xì)胞。Obexelimab（XmAb5871）是一種雙特異性抗體，對(duì)B細(xì)胞表面CD19和Fc受體FcγRⅡB兩種不同的靶分子都具有結(jié)合特異性。通過靶向CD19可以抑制B細(xì)胞的活化和增殖，清除分泌自身抗體的漿細(xì)胞。在FcγRⅡB的協(xié)同作用下還可以抑制抗原提呈細(xì)胞（APC）功能、T細(xì)胞活化以及Toll樣受體9（TLR9）介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)［4］。一項(xiàng)關(guān)于ObexelimabⅡ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)該藥物在SLE治療中良好的耐受性和安全性［5］?？笴D19嵌合抗原受體T細(xì)胞（抗CD19CAR－T）療法是通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)使T淋巴細(xì)胞表達(dá)抗CD19的嵌合型抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR），來識(shí)別并攻擊CD19＋B細(xì)胞［6］。另有研究設(shè)計(jì)了人T細(xì)胞表達(dá)嵌合自身抗體受體（CAAR），通過B細(xì)胞受體（BCR）的特異性來引導(dǎo)T細(xì)胞殺傷自身反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞，這種策略可以更特異的靶向自身反應(yīng)性B細(xì)胞，避免過度免疫抑制，對(duì)于SLE的治療仍處于探索階段［7］。

1.2 抗CD20靶向治療 CD20是一種糖基磷酸化蛋白，僅在前B細(xì)胞到記憶性B細(xì)胞中表達(dá)［8］。臨床上常應(yīng)用的抗CD20藥物是利妥昔單抗，為第一代嵌合型單克隆抗體。雖然在兩項(xiàng)SLE大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（EXPLORER）和（LUNAR）中利妥昔單抗均未能達(dá)到主要終點(diǎn)［9－10］，但大量治療SLE的開放性研究報(bào)告了其良好的療效。2019年EULAR指南推薦，在嚴(yán)重腎臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)受累的重癥患者和難治性SLE中建議應(yīng)用利妥昔單抗［11］。它的一個(gè)主要問題是人抗嵌合抗體（HACA）的產(chǎn)生，會(huì)使藥物療效降低并導(dǎo)致后續(xù)治療失效。Ocrelizumab是第二代人源化抗CD20單克隆抗體，與利妥昔單抗相比，其抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用活性更高，且不產(chǎn)生HACA［12］。但在幾項(xiàng)SLE的臨床研究中因嚴(yán)重不良事件而提前終止。新一代糖工程完全人源化抗CD20抗體Obinutuzumab（比利妥昔單抗），免疫原性更低，在SLE患者的體外全血實(shí)驗(yàn)中，比利妥昔單抗更能誘導(dǎo)對(duì)B細(xì)胞的毒性作用［13］。一項(xiàng)關(guān)于Obinituzumab聯(lián)合霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎的Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Ofatumumab是另一種完全人源化的Ⅰ型IgG1單克隆抗CD20抗體，部分病例報(bào)道顯示Ofatumumab在不耐受利妥昔單抗的SLE患者中取得了較好的療效［14－15］。

1.3 抗CD22靶向治療 CD22表達(dá)于B細(xì)胞分化晚期，它作為BCR的抑制共受體，傳遞抑制信號(hào)［16］。Epratuzumab是 一種 人源 化IgG單 克 隆 抗體，通過與CD22結(jié)合導(dǎo)致B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)減少，活化減弱，抑制B細(xì)胞增殖。與利妥昔單抗不同，Epratuzumab僅部分減少B細(xì)胞數(shù)量，因此，該藥物不會(huì)明顯降低Ig水平而增加感染風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)長(zhǎng)期安全性和有效性的擴(kuò)展研究顯示Epratuzumab對(duì)SLE治療耐受性良好，可持續(xù)改善疾病活動(dòng)度，并降低激素劑量［17］。然而，另兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中Epratuzumab對(duì)中至重度SLE患者的治療與安慰劑比較無顯著差異，但對(duì)B細(xì)胞有特異的免疫調(diào)節(jié)作用［16］。

2 針對(duì)B細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是由不同的免疫細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中靶細(xì)胞的活性和功能。針對(duì)特定細(xì)胞因子的治療可以間接靶向B細(xì)胞。

2.1 靶向B細(xì)胞活化因子（BAFF）及其受體BAFF也被稱為B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS），屬于腫瘤壞死因子家族，可以調(diào)節(jié)外周血B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。它與B細(xì)胞上的BAFF受體、跨膜激活劑和親環(huán)素配體相互作用物（TACI）、B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）結(jié)合，在促進(jìn)B細(xì)胞存活、分化和自身免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用［18］。特別是在SLE中，研究發(fā)現(xiàn)血清BAFF水平與SLE疾病活動(dòng)呈正相關(guān)［19］。

Belimumab是重組的全人源化的抗BAFF的IgG1單克隆抗體，可以阻止BAFF與受體相互作用，從而抑制B細(xì)胞成熟和存活，減少漿細(xì)胞的數(shù)目［20］。在對(duì)中日韓SLE患者進(jìn)行的多中心Ⅲ期隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，Belimumab顯著改善了疾病活動(dòng)性并減少了激素的用量［21］。作為過去60多年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)、也是目前唯一一個(gè)用于治療SLE的生物制劑，一項(xiàng)關(guān)于Belimumab安全性的研究顯示，無論在臨床試驗(yàn)還是實(shí)際應(yīng)用中，Belimumab都證明了其顯著的療效，且長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示了良好的耐受性和安全性［22］。

Blisibimod是一種新型IgG1單克隆抗體，能結(jié)合可溶性和膜結(jié)合型兩種形式的BAFF。它的獨(dú)特四價(jià)“蛋白體”結(jié)構(gòu)，對(duì)BAFF親和力更高［23］。在一項(xiàng)活動(dòng)性SLE患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中，Blisibimod在減少激素用量方面與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且成功地降低了蛋白尿和自身抗體水平，耐受性良好，雖然未能達(dá)到主要終點(diǎn)，但仍顯示出了臨床療效［24］。Atacicept，也稱為TACI－Ig融合蛋白，是利用基因工程技術(shù)將含有TACI受體的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1的Fc結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合BAFF，抑制B淋巴細(xì)胞激活。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究證實(shí)了Atacicept在SLE患者中的長(zhǎng)期安全性和良好耐受性［25］。

2.2 針對(duì)Ⅰ型干擾素（IFN－Ⅰ） IFN－Ⅰ在SLE發(fā)病過程中起重要作用，尤其是IFN－α，其血清濃度與SLE活動(dòng)度呈正相關(guān)，且與腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)［26］。IFN－α由B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）產(chǎn)生，可促進(jìn)B細(xì)胞分化和Ig類型轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生致病性自身抗體。阻斷IFN－α信號(hào)傳導(dǎo)就可以間接調(diào)節(jié)B細(xì)胞，減少自身抗體生成。IFN－Ⅰ信號(hào)通路是由IFN－Ⅰ受體（IF?NAR）介導(dǎo)的。Anifrolumab是一種完全人源化的IgG1K單克隆抗體，能結(jié)合IFNAR，通過阻斷IFN－Ⅰ自擴(kuò)增環(huán)，抑制促炎細(xì)胞因子，有效抑制IFN－Ⅰ依賴的信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制漿細(xì)胞分化［27］。在一項(xiàng)中至重度SLE的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究中，Ani?frolumab可有效減少口服激素用量，并達(dá)到主要終點(diǎn)［28］。在一項(xiàng)多國(guó)、多中心的Ⅲ期雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中，SLE患者根據(jù)疾病活動(dòng)度、IFN刺激基因（ISG）表達(dá)水平和口服激素用量進(jìn)行分層，Ani?frolumab與安慰劑對(duì)比有顯著療效，并可持續(xù)減少激素用量，ISG高表達(dá)的患者對(duì)Anifrolumab治療反應(yīng)更佳［29］。

3 靶向CD40配體（CD40L）

T細(xì)胞表面的CD40L與B細(xì)胞上的CD40相互作用，對(duì)B細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、激活至關(guān)重要。CD40L廣泛表達(dá)于初始和激活的CD4＋T細(xì)胞和血小板上。靶向CD40L會(huì)影響B(tài)細(xì)胞功能。兩種針對(duì)CD40L的單克隆抗體Ruplizumab和Toralizumab在SLE研究中均因血栓事件被終止［30］。一種聚乙二醇化的抗CD40LFab片段Dapirolizumab pegol，因其沒有Fc片段，不能結(jié)合血小板受體，從而減少了血小板聚集的風(fēng)險(xiǎn)。在針對(duì)SLE患者的Ⅰ期試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件，且報(bào)告了良好的療效［31］。Dapirolizumab對(duì)中至重度SLE患者的療效和安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其治療SLE的潛力有待進(jìn)一步明確。

4 靶向B細(xì)胞內(nèi)的分子靶點(diǎn)

最近，SLE的治療已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)新的階段，即靶向致病B細(xì)胞內(nèi)的分子。布魯頓酪氨酸激酶（Bruton′s tyrosine kinase，BTK）是B細(xì)胞信號(hào)通路中的重要組成，在SLE中起多種致病作用，包括促進(jìn)B細(xì)胞分化和產(chǎn)生自身抗體［32］。在一些狼瘡模型中，BTK的小分子抑制劑可以有效降低自身抗體水平并減輕腎臟損傷［33］。因此，BTK抑制劑是一種很有前途的SLE治療藥物。Evobrutinib是一種新型高選擇性的BTK抑制劑，在SLE小鼠模型中，口服Evobrutinib可以減輕疾病的嚴(yán)重程度和組織學(xué)損傷，有效改善腎臟、皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［34］。目前，一項(xiàng)評(píng)估該藥治療SLE的有效性及安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

5 小結(jié)與展望

SLE為多致病因素導(dǎo)致的高度異質(zhì)性疾病，器官受累廣泛，不同的個(gè)體對(duì)生物制劑的反應(yīng)差異較大。多種靶向B細(xì)胞的生物制劑被廣泛研究，但有些藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果并沒有達(dá)到預(yù)期，目前只有Belimumab被批準(zhǔn)用于成人SLE治療。對(duì)Anifrolumab的分組研究顯示，ISG表達(dá)水平的不同導(dǎo)致臨床療效的差異。因此，根據(jù)臨床表型和免疫分型對(duì)SLE患者進(jìn)行分層和細(xì)化，對(duì)特定的群體選擇個(gè)體化藥物治療，將是SLE未來的發(fā)展方向。另外，CAAR－T細(xì)胞療法可以選擇性殺傷自身反應(yīng)性B細(xì)胞，在治療SLE的同時(shí)避免過度免疫抑制，也具有很大的潛力。