劉 丹,白 雪,劉桂敏,樊曉蕾,唐 田,于淑俊,劉柘君,江 波,劉振權(quán),3

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京,100029; 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,北京,100029;3. 國家中醫(yī)體質(zhì)與治未病研究院,北京,100029; 4. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院,北京,100070)

良性前列腺增生癥簡稱前列腺增生癥(BPH),是全球中老年男性最常見的疾病之一，其主要病理特征是前列腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞增生，臨床癥狀包括尿頻、尿急、排尿困難及排尿不盡等[1]。BPH的發(fā)病率隨年齡增長迅速升高，近年來數(shù)據(jù)顯示BPH呈現(xiàn)出更高的發(fā)病率，對70%以上的中老年男性造成了嚴(yán)重影響[2],可見這一重大問題亟待解決。目前，臨床治療BPH的方法主要有西藥聯(lián)合治療、微創(chuàng)治療以及手術(shù)治療3種手段，但西藥治療會損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3],而微創(chuàng)治療和手術(shù)治療不僅復(fù)發(fā)率高，還會造成患者勃起功能障礙[4]。目前臨床仍無可完全治愈BPH且無副作用的藥物，故此后研究可能將更多地關(guān)注BPH新治療途徑的探索。鑒于BPH的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，本研究從性激素、多肽生長因子、炎癥信號傳導(dǎo)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激(OS)、平滑肌6個(gè)方面對BPH的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述，旨在為BPH的新藥開發(fā)等研究提供相關(guān)依據(jù)。

1 性激素

前列腺是性激素反應(yīng)器官，能夠調(diào)節(jié)雌激素與雄激素，而雌激素與雄激素為前列腺發(fā)育、維持和發(fā)揮生理性功能所必需[5]。性激素對BPH的發(fā)生有重要影響，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為雄激素的作用大于雌激素，但相關(guān)研究[6]表明雌激素在BPH的形成過程中同樣扮演著關(guān)鍵角色，隨著年齡的增長，雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的量就越多，所以雌激素/雄激素調(diào)節(jié)失衡可能是BPH的發(fā)病機(jī)制之一。

1.1 雄激素

雄激素是男性生殖道發(fā)育過程中的關(guān)鍵激素，主要包括雄烯二酮、雄甾烷二醇、二氫睪酮、睪酮等，能調(diào)節(jié)前列腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的分化與增殖[7]。ASIEDU B等[8]檢測健康男性和BPH患者的血液樣本發(fā)現(xiàn)，與健康組相比,BPH組中雄烯二酮、雄甾烷二醇、游離睪酮含量顯著降低，雙氫睪酮含量顯著增加。可能機(jī)制是雄激素在5α-還原酶作用下轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，再由芳香化酶作用轉(zhuǎn)化為雌二醇，刺激前列腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)增殖和分裂，引起B(yǎng)PH的發(fā)生[9]。

隨著年齡的增長，男性性功能障礙導(dǎo)致雄激素減少，通過下丘腦-垂體-睪丸軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)刺激促性腺激素分泌增加，而促性腺激素結(jié)合位點(diǎn)在前列腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)BPH的發(fā)展[10]。另外，雄激素水平高低對BPH的影響仍存有爭議，但有證據(jù)[11]顯示睪酮以劑量依賴性方式刺激前列腺組織生長，在低濃度下達(dá)到刺激飽和點(diǎn)，當(dāng)睪酮含量高出該水平卻不會產(chǎn)生更大的刺激。不可否認(rèn)，雄激素對BPH的發(fā)生至關(guān)重要，由于臨床尚未對其在前列腺的分布進(jìn)行定量分析，故作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。

1.2 雌激素

雌激素是由內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的一種類固醇性激素，可參與生殖系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，男性體內(nèi)70%的雌激素由雄激素在外周芳香酶的作用下轉(zhuǎn)化而成，30%由睪丸直接產(chǎn)生，并在睪丸間質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞中發(fā)揮作用，可見雌激素/雄激素的平衡對維持機(jī)體正常活動至關(guān)重要[12]。研究[13]顯示，前列腺在發(fā)育期和成年期會表達(dá)雌激素受體基因ESR1和ESR2，若給予嚙齒動物外源性雌激素己烯雌酚(DES),會造成前列腺凝固體減少以及前列腺上皮、結(jié)締組織增生樣生長，稱為發(fā)育性雌激素化。DES誘導(dǎo)的前列腺病變可能涉及表觀遺傳效應(yīng)，其相關(guān)機(jī)制尚不明確。

CHEN B等[14]發(fā)現(xiàn)雌激素受體在BPH患者前列腺組織中的表達(dá)呈區(qū)域依賴性，雌激素能促進(jìn)原代前列腺基質(zhì)細(xì)胞增殖，可能機(jī)制是在原代前列腺基質(zhì)細(xì)胞中，雌激素上調(diào)CC趨化因子受體3(CCR3)、CD40L、趨化因子CXCL9和白細(xì)胞介素(IL)-10的mRNA水平，下調(diào)CC趨化因子受體4(CCR4)和IL-17C的mRNA水平。

1.3 不同比例雌激素/雄激素的調(diào)節(jié)作用

研究[15]報(bào)道，當(dāng)雌激素與雄激素共存時(shí)，若雄激素較多或雌激素/雄激素比例平衡，雄激素會阻斷雌激素與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，從而使前列腺基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平降低，最終抑制前列腺基質(zhì)細(xì)胞的增殖。陳金海等[16]以不同比例雌激素/雄激素刺激大鼠前列腺基質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)雌激素/雄激素比例升高會在抑制基質(zhì)細(xì)胞凋亡的同時(shí)加速增殖。還有實(shí)驗(yàn)[17]同時(shí)給予豚鼠前列腺平滑肌細(xì)胞雙氫睪酮和雌二醇，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)加入雌二醇時(shí)相比，聯(lián)合給藥可以延緩雌二醇的促細(xì)胞增殖作用。

綜上所述，一定范圍內(nèi)，雌激素可以通過拮抗或者協(xié)同雄激素2條途徑來促使BPH發(fā)生，故作者認(rèn)為有必要對不同比例雌激素/雄激素進(jìn)行深入研究，探討比例變化對前列腺組織生長程度的影響。

2 多肽生長因子

多肽生長因子主要由基質(zhì)細(xì)胞分泌，以自分泌/旁分泌的方式維持前列腺細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，研究[18]發(fā)現(xiàn)，多肽生長因子與前列腺性激素之間呈相互依賴關(guān)系，可能會破壞細(xì)胞增殖和凋亡間的平衡，從而導(dǎo)致BPH發(fā)生。

2.1 成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)信號傳導(dǎo)

FGF是從前列腺中分離出的第1個(gè)生長因子，F(xiàn)GF及成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFRs)的過表達(dá)會影響前列腺發(fā)育、修復(fù)和再生[19]。FGFs與FGFR1～4編碼的酪氨酸激酶受體相互作用，產(chǎn)生各種細(xì)胞反應(yīng)，在人體前列腺中，發(fā)現(xiàn)FGFR1、FGFR2、FGFR3在腺體上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中大量表達(dá)，而FGFR4在上皮細(xì)胞中中度表達(dá)[20]。另有研究[21-22]表明,FGF參與前列腺組織的生長，如FGF1、FGF 2、FGF 3、FGF 7、FGF 8,FGF7由基質(zhì)細(xì)胞合成并刺激上皮細(xì)胞，其余FGFs主要負(fù)責(zé)上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂。WANG K等[23]還發(fā)現(xiàn),BPH組中前列腺組織表達(dá)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的水平比健康組高2～3倍。由此提示,bFGF的過表達(dá)可能也與BPH的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

2.2 胰島素樣生長因子(IGF)信號傳導(dǎo)

糖尿病會顯著增大BPH的患病風(fēng)險(xiǎn)，與代謝綜合征相關(guān)的主要內(nèi)分泌異常為高胰島素血癥，胰島素是一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，也是BPH的促發(fā)因子。高胰島素血癥刺激肝臟產(chǎn)生IGFs,這是一種絲裂原和抗凋亡劑，可以結(jié)合胰島素受體(IR)/胰島素樣生長因子受體(IGFR),通過與IGFR1、IGFR2相互作用介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)，從而誘導(dǎo)前列腺生長[24]。胰島素及IGF有促生長作用，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)有生長抑制作用，SREENIVASULU K等[25]發(fā)現(xiàn)，前列腺體積較大的患者IR、IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ基因表達(dá)顯著升高，而IGFBP-3基因表達(dá)顯著降低。相關(guān)研究[26]還發(fā)現(xiàn)BPH患者血清胰島素水平升高，但所涉及的胰島素信號途徑尚需進(jìn)一步探索。

2.3 表皮生長因子(EGF)信號傳導(dǎo)

前列腺分泌的精漿中含有高水平的EGF,當(dāng)機(jī)體性腺功能減退或患前列腺疾病時(shí)，精漿中EGF的含量會降低，因此精漿中EGF是判斷前列腺相關(guān)疾病的重要標(biāo)志物之一[27]。轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)歸屬于EGFs類，有報(bào)道[28]稱在大鼠前列腺上皮細(xì)胞培養(yǎng)中，TGF-α及EGF均能與前列腺細(xì)胞表面的EGF受體結(jié)合而促進(jìn)有絲分裂。HENNENBERG M等[21]將EGF應(yīng)用于人正常前列腺基質(zhì)永生化細(xì)胞系WPMY-1，發(fā)現(xiàn)EGF可以使蛋白質(zhì)/DNA比值增加，從而誘導(dǎo)肥大反應(yīng)，最終導(dǎo)致前列腺基質(zhì)細(xì)胞增殖。

2.4 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)信號傳導(dǎo)

轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是雙向調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡的關(guān)鍵因素，是一類多功能細(xì)胞因子[29]。TGF-β存在3種亞型，分別為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3,其通過與Ⅰ型和Ⅱ型受體(TBR Ⅰ和TBR Ⅱ)結(jié)合來發(fā)揮作用。TBR Ⅱ是一種跨膜蛋白，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，可經(jīng)異二聚體復(fù)合物向另一種受體蛋白TBRⅠ發(fā)出信號來結(jié)合TGF-β,這種受體/配體復(fù)合物使蛋白質(zhì)磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核，用以調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖相關(guān)基因子集的轉(zhuǎn)錄[30]。早期研究[31]發(fā)現(xiàn)，與前列腺體積較小的患者相比，體積較大者TBRⅡ的RNA水平會上調(diào)。研究[32]還發(fā)現(xiàn)，對BPH模型小鼠腹腔注射TGF-β中和抗體，可以減少前列腺基質(zhì)增生。

2.5 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號傳導(dǎo)

BPH的發(fā)生還涉及微脈管系統(tǒng),VEGF負(fù)責(zé)腺體內(nèi)血管生成，是在雄激素作用下由上皮細(xì)胞釋放，通過PI3K/Akt信號通路介導(dǎo)的一種促血管生成因子，可以促進(jìn)間質(zhì)組織中的血管生成和細(xì)胞增殖，造成增生性生長，從而誘導(dǎo)BPH[33]。ABDEL-AZIZ A M等[34]檢測大鼠前列腺組織的生長因子時(shí)發(fā)現(xiàn),BPH組的VEGF-A蛋白表達(dá)比正常組高。

3 炎癥信號傳導(dǎo)

除性激素外，炎癥介質(zhì)也參與前列腺血管生成，是促使BPH發(fā)生的重要因素之一[35]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,BPH與前列腺炎癥之間存在聯(lián)系，前列腺是具有免疫功能的器官，存在復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)過程，某些刺激源如微生物、尿反流、自身免疫反應(yīng)，被認(rèn)為是通過炎性浸潤發(fā)展的不同分子途徑引起前列腺免疫系統(tǒng)失調(diào)的誘因。從病理生理學(xué)角度看，隨后出現(xiàn)的組織損傷和慢性組織愈合可能導(dǎo)致BPH結(jié)節(jié)的發(fā)展[36]。

1979年的一項(xiàng)調(diào)查[35]顯示,162例接受經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)治療的患者中,98.1%具有組織學(xué)炎癥表現(xiàn)。NORSTR?M M M等[37]通過分析BPH患者前列腺組織和外周血中的可溶性因子來確定影響B(tài)PH病變微環(huán)境的促炎成分，結(jié)果顯示，與外周血相比，前列腺組織的粒細(xì)胞集落刺激因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-7、IL-8和IL-15濃度更高，而嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子濃度更低。由此證實(shí)，前列腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞可能通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子來參與BPH的發(fā)展進(jìn)程[38]。

部分炎癥由細(xì)菌感染引起，但微生物和BPH之間的確切關(guān)聯(lián)至今仍不清楚。許多微生物如病毒(如人乳頭瘤病毒、單純皰疹病毒Ⅱ型和巨細(xì)胞病毒)、性傳播微生物(如淋病奈瑟氏球菌、陰道毛滴蟲和梅毒螺旋體)、革蘭氏陰性病原體(如大腸桿菌)都已在前列腺中被識別，并可能引起促炎反應(yīng)，進(jìn)而破壞機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，誘發(fā)前列腺中免疫細(xì)胞的分布和組織形式產(chǎn)生廣泛改變，這可能是導(dǎo)致BPH和前列腺癌等疾病的原因之一，但缺乏系統(tǒng)研究，所涉及的相關(guān)機(jī)制還不甚明確[39]。

4 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，在哺乳動物中，細(xì)胞凋亡通過內(nèi)在途徑和外在途徑2條基本途徑進(jìn)行，細(xì)胞增殖/細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)異常在BPH發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。

4.1 內(nèi)在途徑

內(nèi)在途徑由OS等細(xì)胞內(nèi)損傷激活，受Bcl-2蛋白家族調(diào)控,Bcl-2蛋白家族主要包括抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL及促凋亡蛋白Bax[40]。YUAN Y F等[41]發(fā)現(xiàn)BPH模型組大鼠前列腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中的抗凋亡基因及蛋白的表達(dá)明顯高于正常組,Bax基因及蛋白的表達(dá)明顯低于正常組，由此推測BPH病變過程中前列腺組織表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗凋亡特性。LI Y等[42]發(fā)現(xiàn)高脂肪與睪酮組大鼠的Bcl-2表達(dá)明顯升高,Bax表達(dá)明顯降低,caspase-3表達(dá)明顯增加，提示高脂肪誘導(dǎo)的BPH大鼠可能是通過上調(diào)Bcl-2、caspase-3的表達(dá)和下調(diào)Bax的表達(dá)產(chǎn)生抗凋亡作用。

4.2 外在途徑

外在途徑由細(xì)胞外信號因子與質(zhì)膜上的死亡受體結(jié)合而觸發(fā)。Fas是腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族的細(xì)胞表面受體蛋白，可以與其相應(yīng)配體Fas-L結(jié)合,Fas-L-Fas信號通過Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)構(gòu)(FADD)效應(yīng)引發(fā)細(xì)胞凋亡，激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-8(caspase-8),啟動caspase激活級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞吞噬[43]。

RHO J等[44]建立BPH大鼠模型后以大果榆灌胃，結(jié)果顯示，模型組前列腺中Fas-L、Fas及FADD的表達(dá)水平低于正常組，而與模型組相比，治療組Fas-L、Fas及FADD的表達(dá)水平顯著升高，說明BPH還能通過抑制細(xì)胞凋亡的外在途徑發(fā)生。徐廣馳等[45]在大豆異黃酮對BPH大鼠的防治實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，模型組前列腺組織中的促凋亡基因(如Fas-L、Fas)表達(dá)水平明顯下調(diào)。

5 OS

OS是細(xì)胞環(huán)境中的一種狀況，與年齡有關(guān)，年齡越大，細(xì)胞內(nèi)促氧化劑-抗氧化劑平衡則偏向更具氧化性的狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡[46]。高水平的活性氧(ROS)使機(jī)體抗氧化防御能力降低，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA損傷，破壞細(xì)胞功能并使細(xì)胞死亡，但較低水平ROS也會誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號通路發(fā)生微妙變化[47]。

OS是BPH發(fā)生發(fā)展相關(guān)連鎖反應(yīng)的機(jī)制之一。研究[48]發(fā)現(xiàn),BPH患者體內(nèi)的抗氧化酶活性顯著降低,OS和DNA損傷水平明顯升高，提示氧化損傷會導(dǎo)致BPH的發(fā)生。WU X等[49]采用青葉膽治療BPH模型大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，模型組前列腺的總抗氧化能力(T-AOC)、還原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)水平顯著降低，丙二醛(MDA)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平顯著升高。

綜上所述,OS損傷可以推動BPH的發(fā)生，表現(xiàn)為DNA損傷、自由基清除酶活性和GSH等水平下降，因此，通過抗氧化劑來緩解組織OS對防治BPH具有重要意義。

6 平滑肌

前列腺平滑肌是腺體的重要組成部分，相關(guān)報(bào)道[50]稱，前列腺組織中的被動力和主動力在BPH病理生理中起一定作用。前列腺的發(fā)育一直被認(rèn)為僅受內(nèi)分泌控制，但大量的腎上腺素能、毒蕈堿受體和神經(jīng)纖維提示自主神經(jīng)系統(tǒng)可能也會影響前列腺的生長。腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的激活會使前列腺尿道阻力動態(tài)增加，出現(xiàn)排尿困難等癥狀，而自主神經(jīng)系統(tǒng)活動過度則可能導(dǎo)致BPH患者出現(xiàn)下尿路癥狀。

7 展 望

BPH是一種極其復(fù)雜的疾病，目前其發(fā)病機(jī)理仍未完全闡明，但大量文獻(xiàn)表明，性激素及其受體、生長因子在BPH的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，此外還需要考慮炎癥、細(xì)胞凋亡、OS、平滑肌等多方面的影響，這些危險(xiǎn)因素將為臨床診療提供更多視角。鑒于BPH的危害，作者認(rèn)為有必要對BPH發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更多探索，但遺憾的是許多研究局限于探討單一因素對BPH的作用，而實(shí)際的臨床癥狀錯綜復(fù)雜,BPH的發(fā)生往往受諸多因素共同影響，所以上述發(fā)病機(jī)制在BPH形成過程中所涉及的交互作用值得進(jìn)一步探究。

目前臨床常用的BPH藥物α-受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑是與性激素及其受體相關(guān)的，但伴隨副作用[51]。近年來細(xì)胞凋亡相關(guān)的藥物研究是熱點(diǎn)課題，尤其是針對Bcl-2蛋白家族的研究，結(jié)合BPH病變過程中Bcl-2、Bcl-XL基因的陽性表達(dá)，藥物可以通過調(diào)控抗凋亡蛋白來治療BPH，故作者推測Bcl-2蛋白抑制劑可能會在BPH的治療領(lǐng)域中發(fā)揮作用，有待開展更深入的探索。