邢偉 張科

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院藥劑科，天津 300050）

復方丹參滴丸在臨床應用廣泛，盡管這種劑型藥物應用歷史較短，但大量的文獻與實踐研究證實其良好的臨床價值[1]。復方丹參滴丸含有冰片、三七及丹參等藥物，其主要有效成分則包括丹參提取物丹參素、三七提取物三七總皂苷，結合其他有效成分與輔料，利用特殊的工藝加工，最終制作為高分散狀態(tài)的固體物[2]。根據(jù)我國醫(yī)學古籍記載，丹參具有活血祛瘀的功效，三七可止血、止痛、活血化瘀，冰片能開竅醒神、清熱止痛，諸藥合用能活血化瘀、豁竅、理氣止痛[3]。此外，復方丹參滴丸的有效成分純度較高，分散均勻，溶出速率快，能在黏膜快速吸收，不會出現(xiàn)肝臟首過效應，使得生物利用度明顯提高，且安全性高，避免了胃黏膜刺激導致的胃部不適。本文就復方丹參滴丸的作用機制及臨床應用情況進行了綜述。

1 復方丹參滴丸的作用機制

復方丹參滴丸有著十分復雜的作用機制，根據(jù)文獻報道，其比較典型的作用機制主要有以下幾點：

1.1 抑制內(nèi)皮素（Endothelin-1，ET-1）基因的表達

ET-1作為縮血管活性物質(zhì)，是目前作用最強、且效果持續(xù)最久的一種，尤其是冠脈對其反應極為敏感[4]。國內(nèi)有學者利用PT-PCR法測定內(nèi)皮細胞中的ET-1基因表達水平，發(fā)現(xiàn)和健康人群比較，冠心病心絞痛患者體內(nèi)的ET-1 mRNA表達更為顯著，說明冠心病心絞痛患者血管內(nèi)皮細胞大量表達ET-1，這可能參與了心絞痛的發(fā)生與發(fā)展。利用復方丹參滴丸治療冠心病心絞痛，不僅可改善心肌缺血，還可抑制ET-1基因的表達，促進內(nèi)皮細胞中的ET-1含量不斷下降，最終恢復正常水平[5]。

1.2 阻斷鈣通道

丹參中的丹參酮被證實有良好的鈣拮抗作用，可阻斷鈣通道，實現(xiàn)擴血管的效果。研究證實，丹參酮ⅡA磺酸鈉能阻斷紅細胞膜上的電壓依賴型鈣通道，從而對外鈣內(nèi)流達到良好的抑制效果，在擴血管中發(fā)揮主要作用[6]。同時，丹參酮ⅡA磺酸鈉對靜息狀態(tài)下的紅細胞游離鈣水平也有很好的降低作用。

1.3 拮抗自由基損傷作用

冠心病患者有明顯的心肌缺血與缺氧癥狀，導致血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活性明顯增強，同時細胞外SOD活性明顯降低，最終出現(xiàn)氧自由基含量升高，血漿脂質(zhì)過氧化物（Lipid Peroxidation，LPO）過剩[7]。利用復方丹參滴丸治療冠心病，測定患者血漿LPO水平，發(fā)現(xiàn)治療后LPO水平明顯下降，同時SOD活性則明顯增高，說明該藥物可作為外源性氧自由基清除劑。分析原因在于，丹參中的丹參素與維生素E等可增強SOD活性，纖維素E還是有效的抗氧化劑，一方面能分解過氧化物，避免對細胞膜脂質(zhì)過氧化破壞，另一方面微量元素如硒可加強維生素E的抗氧化效果[8]。SOD消耗減少，活性增強，而總體抗氧化作用升高，最終促使丙二醛生成減少，從而達到有效的保護組織抗氧化效果[9]。

1.4 減輕缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷指的是缺血后恢復血流，但組織器官的損傷反而加重，這種現(xiàn)象在心腦血管疾病中比較常見，而復方丹參滴丸被證實在心腦血管疾病的治療中有很好的臨床價值[10]。丹參能促進受損組織的修復，有效降低了心肌缺血再灌注時血液中前列腺素濃度，從而發(fā)揮保護SOD活性的作用，并減輕組織的脂質(zhì)過氧化。復方丹參滴丸是中醫(yī)古方與現(xiàn)代醫(yī)學技術相結合所提煉出來的一種藥物，含有的丹參、三七、冰片等成分有著舒筋活絡、活血化瘀等效果，特別是丹參中含有的隱丹參酮，有著抗動脈硬化、促進內(nèi)膜新生、改善微循環(huán)等效果，丹參酮ⅡA能保護心腦血管，丹酚酸A可保護腦缺血，丹酚酸B能改善缺血再灌注損傷。可見，復方丹參滴丸能改善血液流變性，進而擴張外周血管，清除白細胞黏附作用，對細胞內(nèi)鈣超載產(chǎn)生抑制作用，最終緩解缺血再灌注損傷[11]。結合動物實驗發(fā)現(xiàn)，急性心肌缺血-再灌注損傷時，心肌細胞的凋亡會明顯增強，此時心肌細胞的bax與bcl-2基因可能參與了缺血、再灌注的調(diào)控，對心肌細胞的凋亡有促進作用；復方丹參滴丸中的丹參素能有效抑制bax基因的表達，從而延緩或避免心肌細胞的凋亡，在缺血再灌注損傷中起到對心肌細胞的保護作用。

1.5 改善左室舒張功能不全

從冠心病患者研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病早期心室舒張功能不全癥狀，容易導致患者的左室舒張充盈壓力升高，舒張早期的快速充盈血流減少，影像學檢查如超聲可見E峰充盈率下降，A峰升高，二者比值＜1[12]。對左室舒功能不全的機制進行分析發(fā)現(xiàn)，冠脈粥樣硬化后所致的心肌缺血缺氧是發(fā)病機制，為此重視冠心病患者缺血缺氧的糾正，避免加重是治療的關鍵。復方丹參滴丸對左室舒張功能有改善作用，其機制可能有如下四點：第一，可降血脂、軟化血管及抗動脈硬化。第二，對冠脈血管有擴張作用，使得血管阻力明顯下降，增強了冠脈的血流，使得心肌收縮及耗氧量明顯減少，促使血液粘度下降，血小板聚集性減輕，最終提高了心肌的供血能力。第三，通過負性肌力作用與降壓作用，使得心肌的順應性明顯增強。第四，對心肌缺血缺氧時發(fā)生的過氧化損傷有對抗效果，從而保護了細胞膜，減輕了心肌的僵硬程度[13]。

2 復方丹參滴丸的臨床應用

從對復方丹參滴丸的作用機制分析看出，該藥物在治療心腦血管疾病中的應用十分有效，在具體的臨床應用中，不僅局限于心腦血管疾病的治療，在其他疾病的治療中也被證實具有不錯的效果。

2.1 治療冠心病心絞痛

冠心病作為常見疾病，其發(fā)病機制主要是冠脈粥樣硬化導致管腔狹窄或閉塞，血管擴張能力下降，心肌供氧量與耗氧量矛盾，最終出現(xiàn)心絞痛或心肌梗死。對冠心病心絞痛的治療，西醫(yī)以擴血管藥物為主，輔以β受體阻滯劑與鈣通道阻滯劑，可減輕心肌的耗氧，提高冠脈的血供，但效果并不十分理想。中醫(yī)認為心絞痛即胸痹，是心脈瘀阻所致，治療宜選擇行氣止痛與活血藥物[14]。復方丹參滴丸中的丹參自古以來便有活血化瘀的功效，可謂對癥治療，丹參中的有效成分是有良好脂溶性的二萜醌類與水溶性較強的酚酸類，都具有心血管藥理作用，而復方丹參滴丸中的丹參素則具有更強的藥理作用。國內(nèi)報道，120多例冠心病患者選擇復方丹參滴丸治療，治療四周后評價療效，顯示總有效率在92%以上，心電圖總有效率也達到60%，可見該藥物對緩解冠心病心絞痛的癥狀有良好的應用價值，同時還可降低心絞痛發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時間，改善心電圖指標。有研究比較了復方丹參滴丸和速效救心丸的作用時間，發(fā)現(xiàn)二者在用藥后10 min均可發(fā)揮藥效，但前者作用時間更長，峰值在20～90 min，甚至可持續(xù)到240 min，后者的作用峰值僅為10～30 min，持續(xù)時間短，可見復方丹參滴丸能更持久地發(fā)揮藥效。一般建議冠心病心絞痛預防用量控制在每次5粒，而輕度心絞痛患者可每次10粒，嚴重患者則可每次15粒，具體可根據(jù)患者的實際情況靈活調(diào)整[15]。

2.2 治療慢性肝病纖維化

肝纖維化是慢性肝炎往肝硬化轉變的過程，會出現(xiàn)細胞外基質(zhì)生成與降解紊亂，從而出現(xiàn)肝臟內(nèi)沉積，治療該病的關鍵在于促膠原降解。復方丹參滴丸對肝細胞膜有保護作用，可減少肝細胞的壞死，減輕肝纖維化，促進已形成的膠原纖維降解，從而避免肝硬化發(fā)生。新近報道顯示，該藥物中的丹酚酸B對肝非實質(zhì)細胞內(nèi)的前列腺素生成有增強作用，促使枯否氏細胞在肝臟內(nèi)增生，活性提高[16]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，丹參可刺激大鼠血漿纖維聯(lián)結蛋白，促使其不斷升高，使得網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬作用增強，從而避免肝臟免疫損傷發(fā)生，實現(xiàn)保護肝臟與促肝細胞再生的作用[17]。

2.3 治療肺心病

肺心病在中醫(yī)理論中認為是血瘀所致，而現(xiàn)代醫(yī)學認為是高血流黏度與肺動脈高壓為病理生理基礎，導致右心衰與肺動脈血栓形成，血液高凝狀態(tài)與血小板在肺動脈內(nèi)形成血栓與肺動脈高壓也發(fā)揮了一定的作用。復方丹參滴丸作為有效的活血化瘀藥物，在肺心病中也有良好的價值，可活血消火與寧心安神。有報道對收治的60例慢性肺心病患者研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎上予以復方丹參滴丸治療，每天3次，治療1個月后評估療效，發(fā)現(xiàn)治療總有效率高達95%，且未出現(xiàn)任何1例嚴重不良反應，患者的腎功能也正常[18]。可見復方丹參滴丸治療肺心病安全性高，療效顯著。

2.4 治療皮膚病

治療皮膚病是復方丹參滴丸比較新穎的治療方案，不僅能用于色素性紫癜性皮膚病治療，也能用于小兒川崎病。治療色素性紫癜病能降低毛細管通透性，擴張微血管，增強毛細管床的開放，從而減輕血管內(nèi)壓力，改善微血管后調(diào)節(jié)機體的纖溶與凝血機制，促使毛細管血流速度增強，從而不斷恢復正常，促使水腫與出血等癥狀緩解或消失[19]。在小兒川崎病中，復方丹參滴丸有良好的降血小板活性與聚集性作用，達到抗凝血與拮抗鈣的作用，使得血管內(nèi)皮素水平下降，改善血管內(nèi)皮功能[20]。在預防川崎病患兒冠脈瘤與缺血性心臟病中也可能有不錯的作用，但這方面研究較少，需進一步探索。

3 結論

復方丹參滴丸被證實具有良好的擴心腦血管與改善微循環(huán)的作用，同時具有抗血小板聚集與拮抗鈣離子通道等多種功效，將其應用在心腦血管疾病中，可穩(wěn)定冠脈粥樣硬化斑塊，長期應用還可預防猝死。隨著對其研究深入，復方丹參滴丸在心腦血管疾病中發(fā)揮出了治療、預防與急救三大優(yōu)勢，臨床作用顯著，其作用機制值得深入研究。