陳志，林佳俊，劉文革*，周宗科，沈彬，楊靜，康鵬德，裴福興

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院骨科，福建 福州 350000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，四川 成都 610041)

假體周圍感染是髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的災(zāi)難性并發(fā)癥，給患者的生理、心理、家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1-2]。及時(shí)、準(zhǔn)確地診斷假體周圍感染，對(duì)于制定治療方案、保留假體與關(guān)節(jié)功能、管理患者的期望和提高治療成功率至關(guān)重要[3]。盡管研究人員不斷尋找診斷假體周圍感染的可靠檢驗(yàn)指標(biāo)，但目前還沒有單一的診斷指標(biāo)能夠達(dá)到100%的敏感性和特異性，故常常需要結(jié)合臨床癥狀、體征、血液學(xué)檢測(cè)、關(guān)節(jié)液穿刺檢測(cè)、影像學(xué)評(píng)估、病原學(xué)培養(yǎng)和術(shù)中病理檢查等綜合作出診斷[4]。這些方法中，血液學(xué)檢測(cè)具有簡單和易操作的優(yōu)勢(shì)，最常用于假體周圍感染的篩查。既往的研究多關(guān)注于傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)，如血沉、C反應(yīng)蛋白、降鈣素、白介素等，但這些炎癥指標(biāo)常常受其它因素影響且敏感性和特異性欠佳，使其應(yīng)用受限。近年來，越來越多的證據(jù)顯示炎癥和纖維蛋白溶解系統(tǒng)密不可分，在系統(tǒng)性炎癥和全身或局部感染時(shí)，纖維蛋白溶解系統(tǒng)被激活，血漿纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)、D-二聚體等水平將升高[5]。一些學(xué)者還發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原及其降解產(chǎn)物在假體周圍感染的診斷上有較高的敏感性和特異性[6-7]。為此，本文就纖維蛋白溶解系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)志物在假體周圍感染診斷中的研究進(jìn)展和應(yīng)用前景做一綜述。

1 傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)的不足

血液學(xué)檢查具有方便、快速和非侵入性的優(yōu)勢(shì)，臨床醫(yī)師常常將其作為假體周圍感染診斷的首選檢查。盡管研究人員不斷努力，希望提高炎癥指標(biāo)對(duì)假體周圍感染診斷的準(zhǔn)確性，但多數(shù)炎癥指標(biāo)的敏感性和特異性仍欠佳。血沉和C反應(yīng)蛋白是假體周圍感染的一線篩查指標(biāo)，具有簡單和經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于假體周圍感染的篩查，但不同研究對(duì)其在假體周圍感染診斷上的價(jià)值評(píng)價(jià)不一。有學(xué)者認(rèn)為血沉和C反應(yīng)蛋白是非特異性炎癥指標(biāo)，受許多因素影響，包括：患者因素(年齡、性別、并存疾病、醫(yī)學(xué)干預(yù))、假體因素(摩擦界面磨損、骨溶解)、術(shù)后動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)等因素[8]。Kim等[9]分析膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后引起C反應(yīng)蛋白升高的因素，發(fā)現(xiàn)術(shù)后感染僅占24%，而非特異性因素占24%、泌尿系統(tǒng)因素占16%、胃腸道因素占14%、血管因素占13%、呼吸系統(tǒng)因素占13%。Berbari等[10]發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-6診斷假體周圍感染的敏感性和特異性要優(yōu)于血沉和C反應(yīng)蛋白。Perez-Prieto等發(fā)現(xiàn)，慢性假體周圍感染和低毒力病原菌(如：凝固酶陰性葡萄球菌、芽孢桿菌、棒狀桿菌屬和痤瘡丙酸桿菌等)引起的感染，血沉和C反應(yīng)蛋白可能正常，即出現(xiàn)“假陰性”而導(dǎo)致漏診[9，11]。還有學(xué)者對(duì)其它一些血液學(xué)指標(biāo)在假體周圍感染診斷上的價(jià)值進(jìn)行評(píng)估，包括：白細(xì)胞介素-6、α防御素、血清可溶性細(xì)胞黏附分子(soluble inter-cellular adhesion molecule-1，Sicam-1)、Toll樣受體(toll-like receptor，TLRs)、脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide-biding proteins，LBP)、髓樣相關(guān)蛋白(myelin associated glycoprotein，MRP-14)和可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(soluble urokinase plasminogen activator receptor，su-PAR)等[12]。雖然其中一些指標(biāo)對(duì)假體周圍感染的診斷有一定幫助，但應(yīng)用這些指標(biāo)最大的限制是它們?yōu)榉翘禺愋匝仔灾笜?biāo)，無法明確感染部位，并且可能受其它因素的影響，在非感染情況下也可能出現(xiàn)升高。此外，這些檢查價(jià)格昂貴、可靠性欠佳，未來幾年還不能在初級(jí)醫(yī)院中推廣和使用。

2 纖溶系統(tǒng)與感染相互作用機(jī)制

纖維蛋白原是由肝臟產(chǎn)生的一類可溶性糖蛋白，由三條肽鏈組成，包括Aα、Bβ和γ，其主要功能是在血管損傷時(shí)通過激活的內(nèi)、外源凝血途徑，形成纖維蛋白網(wǎng)，在損傷處形成以纖維蛋白為主要成分的栓子來阻塞出血血管。FDP和D-二聚體是纖維蛋白原的降解產(chǎn)物，其中D-二聚體常常被運(yùn)用于篩查懷疑有靜脈血栓形成的患者，例如：靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)或肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。近來有研究發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原屬于急性時(shí)相蛋白，在全身或局部炎癥和感染時(shí)，也參與激活和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。纖維蛋白原不僅能夠通過誘導(dǎo)和促進(jìn)外周單核細(xì)胞分泌炎癥因子(如白細(xì)胞介素-6和TNF-α)，還能夠通過配體-受體相互作用，結(jié)合、黏附和激活一系列免疫細(xì)胞，增強(qiáng)免疫反應(yīng)[13]。有學(xué)者觀察到，當(dāng)器官和組織出現(xiàn)感染，將引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和單核細(xì)胞激活，進(jìn)而造成纖維蛋白溶解系統(tǒng)的異常，導(dǎo)致微血管內(nèi)微血栓形成，間接使D-二聚體和FDP水平升高。纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活和副產(chǎn)物的生成(如：D-二聚體和FDP)，被認(rèn)為具有抗炎作用，能夠使病原菌和炎癥細(xì)胞局限，防止它們引起全身性損害，而滲漏至循環(huán)系統(tǒng)的副產(chǎn)物可被檢測(cè)到，作為感染診斷的指標(biāo)之一[14-15]。

3 纖溶系統(tǒng)在感染診斷方面的應(yīng)用

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白溶解系統(tǒng)可作為許多炎癥和感染相關(guān)病變(如：闌尾炎、自發(fā)性腹膜炎、牙周炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、菌血癥等)的診斷指標(biāo)，亦有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)在假體周圍感染診斷中有潛在的應(yīng)用價(jià)值。Schwameis等發(fā)現(xiàn)，在菌血癥發(fā)生3.5 h以內(nèi)，血液中D-二聚體水平就快速升高，不僅可協(xié)助快速診斷菌血癥，還能作為評(píng)估感染性休克預(yù)后情況的指標(biāo)[16]。Mitra等研究發(fā)現(xiàn)，慢性進(jìn)展性牙周炎患者血漿纖維蛋白原水平顯著升高，可作為牙周炎的診斷指標(biāo)之一[17]。Mikula等報(bào)道，以1.5 μg/mL為界值，D-二聚體在診斷自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的敏感性高達(dá)96.8%，優(yōu)于其它炎性指標(biāo)(如：白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原等)[18]。除此之外，D-二聚體還被推薦作為一些感染性疾病(如：感染性心內(nèi)膜炎和支原體肺炎等)的關(guān)鍵診斷指標(biāo)[19]。纖維蛋白溶解系統(tǒng)在骨與軟組織感染領(lǐng)域的應(yīng)用也引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。Ribera等發(fā)現(xiàn)化膿性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中D-二聚體水平升高數(shù)倍，提示感染激活關(guān)節(jié)滑膜的纖維蛋白溶解活性，引起關(guān)節(jié)液和血液中纖維蛋白降解產(chǎn)物D-二聚體水平升高[14]。Busso和Hamilton的研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)炎性滑膜分泌大量纖維蛋白原，這些蛋白降解后也使血液和關(guān)節(jié)液中D-二聚體水平升高[5]。在2017年，Shahi等發(fā)現(xiàn)假體周圍感染患者的血漿D-二聚體水平高于無菌性松動(dòng)患者，認(rèn)為D-二聚體在假體周圍感染的診斷和二期翻修假體重新植入時(shí)機(jī)的判斷上有良好的運(yùn)用前景[7]。有學(xué)者回顧性分析439例因假體松動(dòng)和假體周圍感染進(jìn)行關(guān)節(jié)翻修的患者，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原診斷假體周圍感染的敏感性和特異性分別達(dá)68.6%和86%，與血沉和C反應(yīng)蛋白相當(dāng)[20]。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)血清D-二聚體水平與某些疾病的預(yù)后密切相關(guān)，當(dāng)敗血癥患者血漿D-二聚體水平升高至1 μg/mL以上時(shí)，其血栓形成風(fēng)險(xiǎn)、多臟器功能不全風(fēng)險(xiǎn)和死亡率顯著升高[21]。

4 纖溶系統(tǒng)診斷假體周圍感染的優(yōu)勢(shì)

越來越多的證據(jù)顯示纖維蛋白溶解系統(tǒng)在假體周圍感染的診斷上具有特有的優(yōu)勢(shì)。Yong等監(jiān)測(cè)關(guān)節(jié)置換術(shù)后血沉、C反應(yīng)蛋白和D-二聚體水平的變化，發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白在術(shù)后第1天開始上升，第2～3天達(dá)到高峰(10mg/dL)，到術(shù)后2周降至基礎(chǔ)水平。血沉的變化更加緩慢，在術(shù)后第1天開始上升，術(shù)后第5天達(dá)到高峰，并持續(xù)到術(shù)后6周。D-二聚體在術(shù)后第1天快速上升至峰值(0.045 μg/mL)，術(shù)后第2天即降至基礎(chǔ)水平[22]。由于血沉與C反應(yīng)蛋白在術(shù)后早期仍維持于高水平，往往難以判斷是術(shù)后反應(yīng)性升高還是由于感染所致的升高，而D-二聚體在術(shù)后快速降至基礎(chǔ)水平，可準(zhǔn)確判斷術(shù)后感染引起的升高，因此在急性假體周圍感染診斷上，D-二聚體要優(yōu)于血沉和C反應(yīng)蛋白。

慢性假體周圍感染多由低毒力病原菌引起，病原菌常常形成生物膜并藏匿于生物膜內(nèi)，這種類型的感染引起的全身炎癥反應(yīng)較輕，傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)往往正常，與無菌性松動(dòng)鑒別困難，故常引起診斷延誤或漏診。Shahi等[7]進(jìn)行一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在翻修術(shù)前血沉和C反應(yīng)蛋白均正常，但是D-二聚體升高的5例患者中，有2例術(shù)中標(biāo)本培養(yǎng)出病原菌。該項(xiàng)研究提示，當(dāng)出現(xiàn)血沉和C反應(yīng)蛋白等傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)“陰性”，判斷為“非感染”或“感染已控制”，但D-二聚體“陽性”時(shí)，應(yīng)警惕是否為低毒力或生長緩慢的病原菌引起的感染，這些病原菌未引起宿主正常的炎癥反應(yīng)，因此傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)常常為“假陰性”。Shahi等認(rèn)為血漿D-二聚體在假體周圍感染診斷上的價(jià)值優(yōu)于血沉和C反應(yīng)蛋白，其敏感性和特異性分別達(dá)89%和93%，而血沉和C反應(yīng)蛋白的敏感性和特異性，分別僅為73%和79%與78%和80%[7]。

5 纖溶標(biāo)志物診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定

自2011年肌肉骨骼感染協(xié)會(huì)提出假體周圍感染診斷標(biāo)準(zhǔn)以來[23]，不斷有新的血液和關(guān)節(jié)液生化指標(biāo)被評(píng)估用于假體周圍感染的診斷。隨著越來越多的證據(jù)證實(shí)纖維蛋白溶解系統(tǒng)中的纖維蛋白原、FDP、D-二聚體在假體周圍感染診斷上的應(yīng)用價(jià)值，促進(jìn)了假體周圍感染診斷標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)。在2018年，Parvizi等制訂了新的假體周圍感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，將D-二聚體與血沉和C反應(yīng)蛋白一同作為次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，D-二聚體的診斷評(píng)分與傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白相同，均為2分，高于血沉診斷評(píng)分(1分)[24]。但目前對(duì)于纖維蛋白原、D-二聚體診斷假體周圍感染的界值還未統(tǒng)一。Parvizi等認(rèn)為D-二聚體的界值應(yīng)取0.86 μg/mL[24]。Shahi等報(bào)道，血漿D-二聚體以0.85 μg/mL為界值，其敏感性和特異性分別達(dá)到89%和93%[7]。Qin等[25]發(fā)現(xiàn)D-二聚體以1.17 μg/mL為界值，敏感性和特異性分別達(dá)到92.73%和74.63%。有學(xué)者回顧性分析該院439例進(jìn)行關(guān)節(jié)翻修的患者，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與血沉和C反應(yīng)蛋白在假體周圍感染診斷上的價(jià)值相當(dāng)，纖維蛋白原以3.57 g/L為界值，診斷敏感性和特異性分別達(dá)68.6%和86%[20]。還有學(xué)者回顧性分析不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)共565例因無菌性松動(dòng)和假體周圍感染進(jìn)行翻修的患者，發(fā)現(xiàn)假體周圍感染患者的血漿纖維蛋白原水平顯著高于無菌性松動(dòng)患者，分別為4.82 g/L和3.11 g/L，以4.01 g/L為界值，其診斷敏感性和特異性分別達(dá)到76.3%和86.2%，優(yōu)于血沉和C反應(yīng)蛋白[6]。Alturfan等[26]報(bào)道，纖維蛋白原取4.32 g/L為界值，診斷假體周圍感染的敏感性和特異性分別高達(dá)到93%和86%[26]。Klim等進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)纖維蛋白原取5.19 g/L為界值，其診斷敏感性和特異性達(dá)90%和34%[13]。從上述研究可見，D-二聚體和纖維蛋白原取不同界值，診斷假體周圍感染的敏感性與特異性也不同，后期還需進(jìn)一步研究以確定最佳的界值。此外，有學(xué)者聯(lián)合D-二聚體和C反應(yīng)蛋白進(jìn)行假體周圍感染的診斷，發(fā)現(xiàn)D-二聚體和C反應(yīng)蛋白的界值分別取1.17 μg/mL和7.54 mg/L時(shí)，診斷敏感性較單獨(dú)應(yīng)用某一指標(biāo)明顯提高，可達(dá)98.11%，有助于發(fā)現(xiàn)假陰性病例[25]。該研究也為后期的研究提供一個(gè)新思路，即：纖溶標(biāo)志物與其它指標(biāo)的組合或許能夠進(jìn)一步提高診斷的敏感性與特異性，可能具有更佳的運(yùn)用和推廣的價(jià)值。值得注意的是，利用纖溶系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行假體周圍感染的診斷時(shí)，需要排除其它因素造成的影響，如：下肢靜脈血栓形成、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、妊娠狀態(tài)和腦血管疾病等[27-29]。

6 總 結(jié)

纖維蛋白溶解系統(tǒng)參與炎癥和感染的機(jī)制慢慢得以揭示，纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物在假體周圍感染診斷上的價(jià)值也得到越來越多研究的證實(shí)。纖維蛋白原和D-二聚體是術(shù)前常規(guī)篩查的項(xiàng)目之一，其診斷假體周圍感染的敏感性和特異性優(yōu)于傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)，并且具有能夠準(zhǔn)確識(shí)別急性感染和慢性感染的優(yōu)勢(shì)，能夠有效避免診斷的延誤和漏診。利用這類指標(biāo)進(jìn)行假體周圍感染的診斷不會(huì)產(chǎn)生額外的費(fèi)用，可作為假體周圍感染的一線篩查指標(biāo)之一。但目前利用纖維蛋白原和D-二聚體進(jìn)行假體周圍感染時(shí)，應(yīng)取的最佳界值還存在爭議，纖維蛋白原和D-二聚體與哪些炎癥指標(biāo)的組合能夠提高診斷的敏感性和特異性仍在探討，后期還需要更多的研究進(jìn)一步明確。