侯惠民 刁統(tǒng)祥 付春龍 劉明

1北京醫(yī)院泌尿外科100730北京

TURP是臨床治療BPH重要的方法，而出血是TURP術(shù)后最主要的并發(fā)癥。臨床上常采用持續(xù)膀胱沖洗、牽拉導(dǎo)尿管、應(yīng)用止血藥物等方法進(jìn)行術(shù)后出血的治療，但對于有凝血功能異常的患者，如不糾正凝血異常，則術(shù)后出血難以通過保守治療得到好轉(zhuǎn)。本研究回顧我院1例TURP術(shù)后繼發(fā)纖溶亢進(jìn)出血患者的詳細(xì)處理結(jié)果和臨床指標(biāo)變化，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者，男，68歲，因排尿不暢、尿頻逐漸加重4年余于2017年8月1日入院。無高血壓、冠心病史，無吸煙飲酒史，無抗凝藥物服用史。入院檢查PSA 28.4μg/L，D-二聚體174μg/L，血漿纖維蛋白原4.30 g/L。于2017年8月9日行經(jīng)會陰前列腺穿刺活檢術(shù)，術(shù)中出血少于10 mL。當(dāng)日及次日給予蛇毒類凝血藥物，復(fù)查D-二聚體291 μg/L，血漿纖維蛋白原2.44 g/L。術(shù)后病理回報(bào)為良性前列腺增生，于8月15日全麻下行經(jīng)尿道前列腺等離子切除術(shù)，切除腺體約40 g，術(shù)中出血較少（未記錄具體數(shù)值），手術(shù)時(shí)間1 h 25 min。術(shù)后即刻予以膀胱持續(xù)沖洗，患者尿色偏紅，急查凝血功能顯示：D-二聚體339μg/L，血漿纖維蛋白原0.66 g/L，血紅蛋白137 g/L。5 h后患者尿色未見明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查D-二聚體381μg/L，纖維蛋白原0.60 g/L，血紅蛋白125 g/L，請血液內(nèi)科會診考慮繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，予以人纖維蛋白原1 g靜滴，經(jīng)靜脈小壺注入蛇毒類凝血藥物2 u。次日發(fā)現(xiàn)患者沖洗液顏色未見明顯好轉(zhuǎn)，8 a.m.復(fù)測血漿纖維蛋白原1.03 g/L，血紅蛋白99 g/L，輸注血漿200 mL?？紤]患者出血無明顯好轉(zhuǎn)，于8月16日急診行全麻下行膀胱鏡檢+止血術(shù)，術(shù)中見膀胱內(nèi)大量凝血塊，前列腺窩表面滲血，予以激光止血，至沖洗液顏色清亮。手術(shù)時(shí)間25 min，術(shù)中輸注懸浮紅細(xì)胞2 u，血漿400 mL。術(shù)后復(fù)查凝血功能纖維蛋白原降解產(chǎn)物47.0 mg/L，纖維蛋白原1.07 g/L，依據(jù)血液內(nèi)科意見考慮繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，靜脈滴注氨甲環(huán)酸1 g，Bid治療。術(shù)后患者沖洗液清亮，8月17日復(fù)查凝血功能：纖維蛋白原0.75 g/L，血紅蛋白78 g/L。此后患者一般情況良好，留置導(dǎo)尿管出院?；颊吣δ茏兓闆r見表1。

2 討論

出血是TURP術(shù)后最常見的并發(fā)癥，相關(guān)原因包括創(chuàng)面止血不徹底、殘留腺體較多、靜脈竇破裂出血等。有學(xué)者報(bào)道TURP術(shù)后患者出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)導(dǎo)致術(shù)后出血，但對于相關(guān)機(jī)制和規(guī)范治療并沒有明確的結(jié)論［1］。

目前認(rèn)為TURP術(shù)后繼發(fā)纖溶亢進(jìn)是因?yàn)榍傲邢賰?nèi)含有較為豐富的纖維蛋白溶酶（t-PA，u-PA），在手術(shù)切除前列腺的操作過程中，腺體內(nèi)的纖溶酶大量釋放并進(jìn)入血液循環(huán)，這些酶類可激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，導(dǎo)致纖溶活性增強(qiáng)，纖溶酶作用于纖維蛋白原，使纖維蛋白酶原降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）明 顯 增加［2］。D-二聚體為纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的產(chǎn)物，是γ鏈交聯(lián)形成相連的2個D-碎片，因此D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物均可以反映纖溶激活的程度，纖溶亢進(jìn)時(shí)伴隨有D-二聚體和FDP的明顯升高。纖溶的過度激活會引起纖維蛋白原缺乏或消耗過多，從而發(fā)生繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)［3］。此外手術(shù)本身導(dǎo)致的組織和血管壁損傷也能激活機(jī)體外源性及內(nèi)源性凝血系統(tǒng)［4］。膀胱內(nèi)的出血和凝血塊形成，也消耗了大量的纖維蛋白原和凝血因子，出血與纖溶亢進(jìn)相互影響，導(dǎo)致術(shù)后出血難以用一般治療方案糾正。

劉兆月等［5］對前列腺增生術(shù)后的纖溶亢進(jìn)患者臨床資料進(jìn)行分析，認(rèn)為伴有纖溶亢進(jìn)的患者圍術(shù)期出血量增多，但術(shù)后并發(fā)癥及癥狀評分無明顯差異。但該研究對纖溶亢進(jìn)的分組并未進(jìn)行明確定義，關(guān)于D-二聚體升高和凝血時(shí)間延長并未給出具體指標(biāo)，且未進(jìn)行相關(guān)定性實(shí)驗(yàn)，因此難以證明該組患者均發(fā)生纖溶亢進(jìn)，因此需要進(jìn)一步研究證明。目前臨床上常用的纖溶亢進(jìn)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3P實(shí)驗(yàn)），F(xiàn)DP和D-二聚體［6］。而D-二聚體特異性較低，在多種情況下均可出現(xiàn)升高［7］，包括凝血系統(tǒng)激活、血栓形成、腫瘤、炎癥等，因此單純應(yīng)用D-二聚體作為纖溶亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不準(zhǔn)確，需輔以其他定性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行纖溶亢進(jìn)的診斷。而既往文獻(xiàn)報(bào)道中均未對病例進(jìn)行定性診斷實(shí)驗(yàn)，因此既往文獻(xiàn)中前列腺增生術(shù)后纖溶亢進(jìn)診斷的準(zhǔn)確程度并不標(biāo)準(zhǔn)。本研究在患者疑診纖溶亢進(jìn)時(shí)進(jìn)行了FDP的檢查，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)FDP水平超過正常值10倍（正常值為1～5 mg/L），證實(shí)患者體內(nèi)纖溶系統(tǒng)存在過度激活，且在接受對應(yīng)治療后出現(xiàn)明顯的緩解，最后一次化驗(yàn)結(jié)果顯示FDP水平接近正常，因此可以證實(shí)患者確實(shí)存在纖溶亢進(jìn)且在針對性治療后纖溶亢進(jìn)被糾正。因此對于臨床上前列腺增生術(shù)后出血且難以糾正懷疑纖溶亢進(jìn)的患者，需進(jìn)行3P實(shí)驗(yàn)或FDP監(jiān)測，以明確診斷進(jìn)行針對性治療。

目前并無術(shù)前凝血指標(biāo)與術(shù)后纖溶亢進(jìn)發(fā)生的關(guān)聯(lián)性研究，有研究認(rèn)為術(shù)前凝血功能篩查可除外原發(fā)性纖溶亢進(jìn)患者［5］，但并無相關(guān)因素分析結(jié)果支持。本例患者首次入院時(shí)纖維蛋白原處于較高水平，在接受前列腺穿刺術(shù)后出現(xiàn)明確的D-二聚體升高和纖維蛋白原降低，此后D-二聚體雖然出現(xiàn)下降，但纖維蛋白原水平仍較術(shù)前降低?；仡櫜±Y料發(fā)現(xiàn)，患者穿刺術(shù)前纖維蛋白原水平正常，且既往無凝血方面疾病，因此可排除原發(fā)性纖溶亢進(jìn)可能。患者在接受前列腺穿刺術(shù)后，可能出現(xiàn)了纖溶系統(tǒng)激活，導(dǎo)致纖維蛋白原水平降低，但此時(shí)并未發(fā)生纖溶亢進(jìn)（D-二聚體水平此時(shí)正常）。在接受TURP術(shù)后，患者的纖維蛋白原消耗進(jìn)一步增加而導(dǎo)致了纖溶亢進(jìn)發(fā)生，這符合我們對于前列腺組織破壞導(dǎo)致纖溶蛋白酶釋放的機(jī)制假說。因此對于近期內(nèi)接受過經(jīng)尿道操作導(dǎo)致纖維蛋白原降低的患者，應(yīng)更加警惕TURP術(shù)后纖溶亢進(jìn)的發(fā)生，其機(jī)制和相關(guān)性需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

該患者在兩次手術(shù)期間均應(yīng)用了蛇毒類凝血藥物進(jìn)行止血處理，但并未產(chǎn)生應(yīng)有的止血效果。分析原因認(rèn)為蛇毒類凝血酶是臨床上較多應(yīng)用的一種止血藥物，通常對于外科術(shù)后的出血預(yù)防有比較滿意的效果［8］，但根據(jù)藥物機(jī)制，蛇毒類凝血酶為絲氨酸蛋白酶，可以直接作用于纖維蛋白原，促進(jìn)血液凝固，因此蛇毒類凝血酶促進(jìn)凝血過程會導(dǎo)致纖維蛋白原的消耗，因此并不適用于纖維蛋白原減少的出血患者，甚至?xí)又乩w溶系統(tǒng)的激活［9］。但也有文章認(rèn)為，蛇毒類凝血酶不會增加TURP術(shù)后患者的纖溶風(fēng)險(xiǎn)［10］。本例患者在出血期間應(yīng)用蛇毒類凝血酶并沒有起到糾正凝血的作用，可能是由于蛇毒類凝血酶對于纖維蛋白原正常的患者并不會過度影響纖溶，而對于本身纖溶亢進(jìn)或纖維蛋白原減少的患者，蛇毒類凝血藥物可能會導(dǎo)致原有的纖溶亢進(jìn)加重而失去促進(jìn)凝血的功能，因此對于已有纖溶亢進(jìn)的出血患者，應(yīng)慎用蛇毒類凝血藥物。

目前，臨床對于TURP術(shù)后出血的患者采用持續(xù)沖洗、牽拉尿管使氣囊壓迫前列腺等方法進(jìn)行止血，但對于有凝血功能障礙的患者保守處理作用有限，需要糾正凝血功能障礙。臨床上可以使用抗纖溶藥物和纖維蛋白原補(bǔ)充治療因纖溶亢進(jìn)導(dǎo)致的出血。常用抗纖溶藥物包括氨基己酸、氨甲環(huán)酸、氨甲苯酸等，主要是通過與纖溶酶原活化物競爭性結(jié)合，抑制纖溶酶原的活化，從而抑制纖溶活性。有研究建議在經(jīng)尿道前列腺手術(shù)開始時(shí)和術(shù)后應(yīng)用氨甲環(huán)酸進(jìn)行抗纖溶治療，可以減少術(shù)中及術(shù)后出血量，且藥物安全性較高［11］。針對纖維蛋白原的不足，則可以采用輸注新鮮冰凍血漿和纖維蛋白原進(jìn)行補(bǔ)充，特別是新鮮冰凍血漿中還含有較多凝血因子，可以補(bǔ)充因出血和凝血激活消耗掉的凝血因子。由于持續(xù)出血會導(dǎo)致纖維蛋白原的消耗，因此在必要時(shí)可以通過膀胱鏡下止血達(dá)到減少出血的目的。本例患者在診斷不明確時(shí)未采用針對性治療，致使出血和纖溶亢進(jìn)逐步加重且無法糾正，擬診纖溶亢進(jìn)后進(jìn)行針對性治療，在接受膀胱鏡下止血的同時(shí)加用抗纖溶藥物并補(bǔ)充纖維蛋白原，從纖維蛋白降解產(chǎn)物的結(jié)果來看，由正常值的10倍逐步下降至接近正常水平，說明患者的纖溶亢進(jìn)在接受針對性治療后被逐步糾正，同時(shí)出血情況好轉(zhuǎn)。因此對于臨床難以糾正且原因不明確的TURP術(shù)后出血，應(yīng)及時(shí)警惕纖溶亢進(jìn)的發(fā)生，進(jìn)行定性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行診斷，若診斷明確則應(yīng)及時(shí)選擇針對性治療。

表1 患者凝血功能變化

綜上所述，經(jīng)尿道前列腺手術(shù)可能會導(dǎo)致繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致患者術(shù)后凝血功能紊亂，出血難以糾正。D-二聚體和FDP可提示纖溶亢進(jìn)的發(fā)生，應(yīng)用抗纖溶藥物和及時(shí)補(bǔ)充纖維蛋白原有助于糾正纖溶亢進(jìn)，而蛇毒類凝血酶不適宜纖溶亢進(jìn)的患者應(yīng)用。TURP術(shù)前近期的經(jīng)尿道操作可能會導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)的激活，此類患者更容易出現(xiàn)纖溶亢進(jìn)。持續(xù)性的出血會加重纖溶激活，在出血保守治療無好轉(zhuǎn)時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行膀胱鏡下止血。