吳嘉惠 劉志超

1.山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院），山東 泰安 271016；2.山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚科，山東 泰安 271000

黃褐斑是一種獲得性、以面部對稱性黃褐色斑片為主的色素沉著性疾病，該病發(fā)病率逐年上升，亞洲育齡期女性可高達30%，故而積極探討黃褐斑的發(fā)病機制有助于該病的預防及治療，現對其可能涉及的發(fā)病機制做以下綜述。

1 黃褐斑發(fā)病因素概述

1.1 遺傳因素

從基因角度講，黃褐斑具有一定的遺傳易感性。研究發(fā)現，所有種族均有罹患黃褐斑的風險，但亞裔、印度裔、拉丁美洲和非裔美國人患病率更高。最近在一項較大隊列（＞100例患者）的遺傳分析中發(fā)現，黃褐斑的發(fā)生與種族、家族史及遺傳因素之間具有顯著的相關性［1-2］，超過64%的患者有陽性家族史［3］。在一項針對印度尼西亞人群的病例對照研究中發(fā)現，黃褐斑患者有家族病史的比例約占35%［3］。就遺傳學而言，雙胞胎患者的研究尤為重要。但遺憾的是，目前僅有一篇文獻報道為此提供理論支持。此外，有數據表明，對于男性患者來說，遺傳因素是繼紫外線輻射之后的第二大發(fā)病因素［4］。流行病學研究證實，顯著的家族和種族易感性極大地促進了黃褐斑的發(fā)生發(fā)展。

盡管到目前為止尚未進行全基因組的掃描，但少數評估單個基因和基因表達的研究均提示了黃褐斑與酪氨酸-黑色素合成、脂質代謝、H19調節(jié)以及Wnt／AKT、PPAR、ERK和cAMP信號通路相關的遺傳機制有關［5］。研究表明，黑色素皮質素-1受體（MC1R）在激活黑色素合成途徑中至關重要，其具有多態(tài)性，這些多態(tài)性表明了核苷酸變異與皮膚顏色表型之間可能存在著一定的關系。統(tǒng)計學研究發(fā)現，MC1R的變體Val92Met是南亞人群中等位基因頻率最高的變體，其與黃褐斑發(fā)生的風險呈正相關［5］。從表觀遺傳學水平角度上，黃褐斑病變中的DNA甲基化水平降低［6］?，F階段，盡管關于黃褐斑的基因研究有了豐富的結果，但針對黃褐斑的功能基因的分析目前尚不全面。近年來，隨著MicroRNAs（miRNAs）在黑色素細胞生物學中迅速被認可［7］，有專家學者研究發(fā)現，miRNA-675、miR-1299和H19 miRNA可以在多種細胞途徑的背景下影響黃褐斑的發(fā)生發(fā)展［8］，且其可能是疾病和表型變異的標記物［9］。但是，以上結論均需進一步在多基因結構的多因素疾病背景下進行進一步驗證。在臨床研究中發(fā)現，黃褐斑患者經煙酰胺和視黃醇治療后，DNA甲基化轉移酶-1的水平出現了下調［10］，這一研究發(fā)現意味著表觀遺傳變異可能會成為黃褐斑治療的新靶點。雖然根據現有的文獻報道，我們僅能得出一個初步的結論，但是不可否認的是，黃褐斑的遺傳學仍是值得我們研究探討的重要方面。

1.2 紫外線照射

黃褐斑好發(fā)于面部等暴露部位，并在日曬后癥狀加重。1953年Lerner首次提出黃褐斑與紫外線輻射有關。此后，隨著研究的不斷進展，紫外線照射被廣泛認為是誘發(fā)黃褐斑的最重要因素［11］。Sheth等人研究發(fā)現，患者通過采取有效的使用防曬霜、減少日曬后等措施后皮損得到改善，這進一步驗證了紫外線照射可以導致黃褐斑的形成。另有研究表明，黃褐斑好發(fā)于新加坡、巴西和印度等赤道國家，這可能與他們接受的超強的紫外線照射有關，它可通過多種途徑誘導黑色素的產生［12］。雖然這些途徑目前尚不清楚，但小眼畸形相關轉錄因子（MITF）是誘導黑色素產生的不可或缺的關鍵因子，作為導致皮膚色素沉積的中下游效應因子，其通過酪氨酸生物合成途徑調控黑色素酶活性，并通過自身調節(jié)來調控黑色素的生成［13-15］。在最近的臨床研究中發(fā)現，MITF-siRNA制劑可以通過抑制黑色素的合成從而治療黃褐斑，氨甲環(huán)酸也可以通過下調MITF以及激活黑色素體的自噬系統(tǒng)來治療黃褐斑［16-17］。這都提示了MITF在黃褐斑發(fā)病中的重要作用，并進一步證實了紫外線照射在黃褐斑發(fā)病機制中的重要地位。

1.3 可見光

越來越多的證據表明，其他可見光（Visible Light，VL）的照射也是誘發(fā)及加重黃褐斑一項重要因素［18］。研究發(fā)現，由于光適應反應的原因，短波可見光（VL）可能會導致持久性色素沉著［19-20］，這就解釋了為何黃褐斑患者盡管進行了嚴格的防曬，但仍在夏季后色素沉著加深及復發(fā)。更有趣的是，Handel等發(fā)現，暴露于爐灶和高強度燈光的工作者（如面包師、牙醫(yī)）的黃褐斑發(fā)病率也明顯增加。這都提示我們，可見光的存在誘發(fā)了黃褐斑的發(fā)病，同時這也提醒了我們進行光保護研究具有極為重要的意義。

1.4 氧自由基（ROS）

人的體內有許多氧自由基清除劑，如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化酶（CSH-PX）、谷胱甘肽（GSH）等，當脂質過氧化（LPO）增強或自由基水平增高時，由于基因調控的保護機制，體內氧化與抗氧化之間處于動態(tài)平衡。而黃褐斑患者體內氧化和抗氧化平衡狀態(tài)大多遭到破壞：氧自由基過量生成、抗氧化酶活性降低，這使得生物膜的脂質過氧化，膜的結構、功能受損。目前有觀點認為氧化應激，特別是由紫外線照射引起的氧化應激，是啟動和維持黃褐斑表型的關鍵因素［21］。后來的研究發(fā)現，與對照組相比，黃褐斑患者的血液中血清炎癥因子水平和氧化清除酶（即SOD、丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶）的酶活性顯著提高［22］。這些研究均強調了氧化應激及其穩(wěn)態(tài)在黃褐斑的發(fā)病中起著重要的作用。

1.5 血管因素與炎癥

黃褐斑是一種色素沉著斑，臨床上主要表現為面部對稱性棕褐色斑片。近年來人們發(fā)現，真皮因素與黃褐斑的發(fā)生及發(fā)展有關。在黃褐斑患者的組織病理學及免疫組化中可以見到真皮血管數量及血管內皮生長因子（VEGF）顯著上調。研究表明，VEGF可以增加外周血管的數量和直徑，但其在皮膚色素沉著中的作用尚未明確指出［23］。另有實驗表明，紫外線照射的內皮細胞和成纖維細胞可誘導干細胞因子（SCF）生成，并通過SCF／c-kit信號的過度激活導致色素沉著，進而誘導黃褐斑的發(fā)生［14，24］。此外，國內外學者還發(fā)現血管舒張因子一氧化氮（NO）與血管收縮因子內皮素（ET）在生理狀態(tài)下處于動態(tài)平衡狀態(tài)，而在黃褐斑患者體內該平衡被打破，一氧化氮的水平出現明顯升高。此前也有理論證實，血管內皮細胞可以通過內皮素-1增加色素沉著或通過TGF－B和簇蛋白減少色素沉著［14，25-26］。臨床研究中發(fā)現，當黃褐斑增生的血管被破壞時色斑明顯消退，這為脈沖染料激光（PDL）治療黃褐斑提供了理論依據，并表現出了其無可比擬的優(yōu)越性［27-28］。

炎癥因素也可能導致黃褐斑的形成。研究表明：肥大細胞和成纖維細胞與皮膚色素沉著有關，當皮膚受到紫外線損傷后，肥大細胞數量增加，黑色素細胞因子水平上調，白細胞浸潤和血管擴張明顯［29-30］。在Noh等的研究中發(fā)現，肥大細胞在黃褐斑患者的色素病變皮層中明顯增加。此后，有專家認為重復的紫外線照射及組胺的釋放誘導了肥大細胞的增殖及黑色素細胞的增殖和遷移。一項關于黃褐斑炎癥的研究表示，在炎癥組病變患者的皮膚中，CD4＋T細胞、CD68＋巨噬細胞、肥大細胞、IL-17、COX2顯著增加［30］，這為黃褐斑的Th17／IL-17介導的免疫反應提供可靠依據，并可以解釋色素表型的持續(xù)存在。

1.6 皮膚屏障損傷

皮膚是人體與外界之間的第一道保護屏障，是維持皮膚正常生理的重要結構。它的作用方式有許多種，包括保護人體免受外部刺激和跨表皮水分流失（TEWL）。研究發(fā)現，黃褐斑患者皮膚存在著屏障破壞的跡象，特別是角質層（SC）損傷和光損傷［11、31］，運動過后TEWL明顯提高，屏障恢復延遲。且通過組織病理學檢查發(fā)現，患者受損部位的皮膚與周圍部位相比有明顯的表皮萎縮［32］。這進一步凸顯了黃褐斑患者存在著明顯的皮膚屏障功能損傷。

1.7 激素水平

黃褐斑常見于中青年女性，特別是懷孕及口服避孕藥者。該群體的存在提示了其發(fā)病機制可能與性激素水平有關，特別是雌激素（E2）水平。研究表明，雌激素可以在一定條件下提高酪氨酸酶的活性，并與黑色素細胞表面的雌激素受體結合，促進黑色素的合成。另外，牟韻竹等人研究中發(fā)現，黃褐斑患者血清中雌激素、促卵泡激素（FSH）及促黃體激素（LH）水平明顯均明顯高于正常人群。黃褐斑的患病群體不僅是女性，男性也有患病的風險。雖排除了雌激素對男性患者的影響［33］，但其他激素水平的變化也可能導致黃褐斑的發(fā)生。有研究發(fā)現，印度男性黃褐斑患者的血清睪酮水平較低，而血清黃體生成激素水平較高，這表明即使在男性中，一定程度的內分泌疾病也可能導致黃褐斑的形成。近年來，隨著對黃褐斑發(fā)病機制的不斷探討，許多專家學者已經注意到黃褐斑和各種慢性疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约谞钕偌膊『透喂δ苷系K）之間存在著千絲萬縷的聯系，這些聯系之間的橋梁很可能是激素水平。例如：Rostami等研究發(fā)現，女性的黃褐斑的發(fā)生與甲狀腺激素異常存在顯著的聯系［34-36］，這可能與甲狀腺激素氧化酪氨酸形成黑色素有關。此外，也有專家學者認為垂體功能障礙可能導致了黃褐斑的形成，但目前尚未有明確的文獻進行報道。

1.8 微生物菌群的影響

正常情況下皮膚表面有大量微生物存在，人們一直認為皮膚上的微生物群與各種皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展均有著密不可分的關系，當正常菌群失調時，皮膚就會出現不同的病癥，黃褐斑就是其中一種［37］。白潔等在對大學生面部微生物進行調查研究時發(fā)現，黃褐斑患者皮損區(qū)的痤瘡丙酸桿菌濃度下降，色素微球菌、革蘭陰性菌數量明顯升高。常駐丙酸桿菌濃度的降低可能使得皮膚對于外來菌的抵抗力下降，從而導致產色素微球菌大量繁殖，在與表皮黏附、結合的過程中產生大量的色素并超過了皮膚的自凈能力，從而被皮膚吸收、沉積于表皮內形成黃褐斑。但是目前需要更多的研究來證實這一結論。

1.9 藥物和藥物治療

某些藥物可以促進黑色素形成或干擾黑色素代謝，導致黑色素沉積。其中，口服避孕藥（OCPs）是公認的誘發(fā)黃褐斑形成的重要因素［38］。其機制可能與雌激素和黃體酮介導的黑色素體有關［39］，臨床中的抗雌激素療法支持了這一觀點［40］。此外也有報告指出苯妥英鈉（phenytoin）和氯丙嗪（chlorpromazine）等藥物也會導致黃褐斑的產生，這可能與這類藥物的抗雄激素的藥理作用有關。研究表現，許多藥物都可能導致黑色素沉著癥的發(fā)生，但這些結果在黃褐斑和其他色素沉著過度之間的區(qū)別尚不清楚。

2 總結與展望

黃褐斑是一種慢性、難愈性疾病，了解其發(fā)生發(fā)展有助于為該病的預防、治療及為減少復發(fā)提供堅實的理論基礎。現階段，國內外專家學者對其發(fā)病機制進行了不斷的探討與研究并取得了一定的進展，發(fā)現其與遺傳、紫外線、激素水平、炎癥反應、血管因素、藥物、屏障功能損傷等因素息息相關。雖然隨著研究的進一步深入，涉及黃褐斑發(fā)病的大量誘發(fā)因素在不斷指出，但尚有一些問題仍需解決，相信隨著對這些問題的不斷的探討及研究，必定會為黃褐斑的預防及治療帶來嶄新的前景。