梅建剛，余剛

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶，400000）

0 引言

卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率等特點，并且我國的卒中疾病負(fù)擔(dān)有爆發(fā)式增長的態(tài)勢，特別是在低收入群體中呈快速增長的趨勢；缺血性卒中是主要的卒中類型，近年來發(fā)病率不斷上升[1]。顱內(nèi)外動脈粥樣硬化是缺血性卒中的主要病因之一。炎癥反應(yīng)貫穿了動脈粥樣的全程，因此動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）被認(rèn)為是慢性炎癥性疾病[2]。同時，炎癥反應(yīng)也是缺血性卒中病理生理學(xué)及臨床預(yù)后的重要影響因素[3]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)作為新興的簡易而經(jīng)濟的炎癥標(biāo)志物，與感染[4]、腫瘤[5]、代謝綜合征[6]、冠心病[7]等多種疾病發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性已得到證實，并且NLR還是缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險、嚴(yán)重程度和預(yù)后的預(yù)測因子[8]。近年來，NLR與顱內(nèi)外動脈粥樣硬化的關(guān)系也得到了大量關(guān)注，故現(xiàn)就相關(guān)文獻(xiàn)報道做一綜述。

1 NLR與動脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)

NLR是血常規(guī)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值。NLR與動脈粥樣硬化相關(guān)的機制尚未完全闡明；二者的聯(lián)系可解釋如下。其一，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞均是動脈粥樣硬化進程的重要參與者，并且二者對動脈粥樣硬化有相反的貢獻(xiàn)。中性粒細(xì)胞可通過分泌顆粒蛋白促進免疫細(xì)胞募集、泡沫細(xì)胞形成，分泌活性氧和蛋白酶導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，釋放細(xì)胞毒性蛋白來破壞斑塊的穩(wěn)定性，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激、凋亡進而導(dǎo)致斑塊侵蝕等途徑加速動脈粥樣硬化的進程[9]。淋巴細(xì)胞的減少與動脈粥樣進程的推進相關(guān)。在增殖分化下調(diào)，重新分布及和凋亡等因素影響下，全血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，進而使IL-10和IL-4等抗炎細(xì)胞因子的分泌減少[10]；在動脈粥樣硬化病變中，淋巴細(xì)胞的凋亡還可導(dǎo)致斑塊的形成、生長，脂質(zhì)核心發(fā)展，及最終斑塊破裂和血栓形成[11]。其二，NLR與傳統(tǒng)心腦血管危險因素相關(guān)。10年內(nèi)發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管病（Atherosclerotic cardiovascular disease ,ASCVD)評分被用于評估急性心肌梗死、冠心病、腦卒中等的發(fā)病風(fēng)險；它是基于性別、年齡、總膽固醇、高度脂蛋白、吸煙、血壓、糖尿病等危險因素建立的預(yù)測模型；而這些因素也與動脈粥樣硬化的發(fā)生相關(guān)。較大樣本的數(shù)據(jù)顯示，NLR與ASCVD 評分呈正相關(guān)[10]。

2 NLR與顱外動脈粥樣硬化

供應(yīng)顱腦的顱外大動脈包括主動脈弓、頸總動脈、頸外動脈、頸內(nèi)動脈及椎動脈顱外段等。顱外動脈粥樣硬化（Extracranial atherosclerosis, ECAS）疾病約占缺血性卒中病因的18%-25%，其中主要是頸動脈狹窄[12]。由于頸動脈較為表淺，超聲易于測量，臨床上常使用頸部動脈超聲進行顱外動脈病變篩查。而相比于多種腦血管疾病診斷的”金標(biāo)準(zhǔn)”-DSA全腦血管造影，CTA及MRA為無創(chuàng)檢查，且有較高的靈敏度和特異度，也是常用的腦血管病變檢查手段[13]。大量研究證明了，NLR與顱外動脈，尤其頸動脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險、斑塊性質(zhì)、狹窄程度、治療轉(zhuǎn)歸等方面相關(guān)。

2.1 NLR與顱外動脈狹窄

NLR與顱外動脈動脈粥樣硬化的相關(guān)性在不同人群中得到了驗證。韓國一項針對2875名健康體檢者的研究發(fā)現(xiàn)，利用MRA發(fā)現(xiàn)了顱外動脈狹窄33 例(1%)，NLR二分類分析中，高NLR組（NLR≥1.52）與顱外動脈粥樣硬化性狹窄有關(guān)[14]。另一項韓國橫斷面研究[15]則顯示，950例45歲及以上無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的個體，經(jīng)MRA檢查發(fā)現(xiàn)125例 (13.2%)存在顱外動脈狹窄。在調(diào)整了危險因素變量后，多變量logistic回歸分析顯示，與最低NLR三分位數(shù)組相比，最高NLR三分位數(shù)組顱外動脈狹窄的患病率明顯更高；高水平的logNLR（對數(shù)轉(zhuǎn)換后的連續(xù)NLR值）與顱外動脈粥樣硬化狹窄相關(guān)。在受試者工作特征(receiver operator characteristic curve, ROC)曲線分析中，NLR≥1.33可預(yù)測顱外動脈狹窄，特異度61.9%，敏感度65.3%，ROC曲線下面積（area under the curve ,AUC）為0.603。姜紅等人的研究在排除了急性心腦血管意外、感染等影響因素后，對129例DSA正常和單純顱外頸動脈狹窄的患者，按狹窄程度分組，使用有序多分類邏輯回歸分析，明確NLR為顱外頸動脈狹窄的獨立危險因[16]。

2.2 NLR與頸動脈內(nèi)-中膜厚度及斑塊

頸部動脈超聲的檢查內(nèi)容包括內(nèi)膜病變、粥樣斑塊、狹窄及閉塞等。頸動脈內(nèi)-中膜厚度（carotid artery intima-media thickness，cIMT）是反應(yīng)內(nèi)膜病變的指標(biāo)，當(dāng)cIMT≥1.0mm，則稱為cIMT增厚；當(dāng)IMT≥1.5mm，凸出于血管腔內(nèi)，或局限性內(nèi)膜增厚高于周邊IMT的50%，則定義為動脈粥樣硬化斑塊形成[17]。需要注意的是，上述診斷臨界值可能隨著年齡、性別、人群的改變而變化[18]。cIMT增厚是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，cIMT升高與缺血性卒中，特別是大動脈粥樣硬化型卒中的風(fēng)險密切相關(guān)[19]。多項研究發(fā)現(xiàn)了不同情形下NLR與IMT的緊密關(guān)聯(lián)。

一項樣本量（n=4437）較大的頸動脈超聲研究，納入了55至90歲例行健康檢查的成年人，其回歸分析顯示，NLR是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。意大利一項前瞻性研究納入了324名年齡65歲及以上的患者，結(jié)果提示NLR＞2.4時，頸動脈超聲發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊的概率為80%，而NLR＞3.68時，則為97%，NLR＞2.4與平均2.86個頸動脈斑塊存在相關(guān)；NLR對頸動脈斑塊有良好的預(yù)測能力，ROC曲線下面積達(dá)（AUC）到了0.78，不僅顯著高于CRP的預(yù)測效能（AUC=0.62），而且十分接近加入糖尿病、血脂異常、高血壓、吸煙等危險因素后的預(yù)測效能（AUC=0.80）。最后，作者認(rèn)為NLR可能有助于確定老年患者隱匿的頸動脈斑塊[20]。

Li, X等人的病例對照研究則提示，NLR升高是也是2型糖尿病患者的cIMT增厚獨立危險因素；NLR＞3.16診斷2型糖尿病患者cIMT增厚的靈敏度和特異性可分別達(dá)到36.2%和93.2%，AUC=0.606[21]。對31名墨西哥減肥手術(shù)候選人的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，NLR隨著cIMT增加而增高，并在不同cIMT三分位分組間有顯著差異（P=0.05）[22]。劉東鳳等人則將571例原發(fā)性高血壓患者分為內(nèi)膜光滑組(95例)、內(nèi)膜增厚組(118例)、散在斑塊組(177例)、多發(fā)斑塊組(79例)、狹窄斑塊組(102例)；多分類Logistic回歸分析顯示，NLR為原發(fā)性高血壓患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素[23]。血漿同型半胱氨酸（Hyper-homocysteine，Hcy）濃度升高的原發(fā)性高血壓被稱為H 型高血壓。高血壓與高Hcy具有明顯的協(xié)同作用，H 型高血壓患者的中風(fēng)風(fēng)險是單獨罹患高血壓患者的4倍[24]。陳燕等人分析了982例H 型高血壓患者的cIMT，結(jié)果提示NLR也是H型高血壓患者的頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素[25]。韓國一項研究選取了252名急性至亞急性缺血性卒中患者，經(jīng)多元線性回歸分析，僅在男性患者中，NLR與年齡和cIMT呈顯著正相關(guān)；在女性中沒有類似發(fā)現(xiàn)。作者推測這種差異可能與兩組的遺傳背景，雌激素水平，吸煙、飲酒等危險因素不均衡有關(guān)[26]。

白塞氏?。˙eh?et’s disease, BD）是一種慢性系統(tǒng)性血管炎性疾病。Ozturk調(diào)查了65名無心血管疾病的BD患者和62名對照參與者，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)BD組的NLR、cIMT值、CRP顯著更高；在BD組中，NLR與cIMT值，CRP和疾病活動性之間呈中等程度的正相關(guān)[27]。劉滔的研究則發(fā)現(xiàn)，NLR是原發(fā)性干燥綜合征患者頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，NLR診斷頸動脈粥樣硬化最佳診斷界值為 2.64，靈敏度 93.2%，特異度 73.3%， AUC=0.886[28]。郭偉杰則在發(fā)現(xiàn)非透析慢性腎病（CKD2-CKD5）患者中，cIMT與NLR呈顯著正相關(guān)[29]。

妊娠可引起全身慢性輕度炎癥狀態(tài)。意大利米蘭Sonaglioni考慮了年齡及性別的影響，將頸總動脈IMT(common carotid artery, CCA-IMT)增厚定義為IMT≥0.55 mm，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常妊娠期間NLR增加與CCA-IMT增厚顯著相關(guān)，NLR＞2鑒別CCA-IMT增厚的靈敏度達(dá)到83%，特異性達(dá)到99%，AUC=0.95[30]。

2.3 NLR與頸動脈斑塊性質(zhì)

易損斑塊（Vulnerable plaque）是指破裂、血栓形成傾向較大及容易快速進展的斑塊，與缺血性腦血管事件有關(guān)[31]。易損斑塊重要特征包括薄或破裂的纖維帽、富含脂質(zhì)的壞死核心、表面潰瘍，以及斑塊內(nèi)新血管形成（intraplaque neovascularization, IPN)、斑塊內(nèi)出血、炎癥細(xì)胞浸潤等。基于頸動脈超聲造影的臨床研究提示，外周白細(xì)胞亞群的變化與粥樣斑塊內(nèi)炎癥活動和IPN有著密切聯(lián)系[32]，這為NLR與易損斑塊關(guān)聯(lián)提供了更多佐證。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)量與IPN的聲學(xué)特征相關(guān)性正好相反。循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)量與反映IPN程度的參數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)；中性粒細(xì)胞數(shù)量與反映IPN通透性呈顯著正相關(guān)[33]。而具有高滲透性的未成熟微血管是IPN的特征。

Mazzaccaro等人發(fā)現(xiàn)，NLR與嚴(yán)重頸動脈狹窄患者（癥狀性狹窄大于60%，無癥狀性狹窄大于70%）內(nèi)膜切除術(shù)前MRA上頸動脈易損斑塊的特征顯著相關(guān)，其相關(guān)強于男性，糖尿病，冠心病，血小板計數(shù)等因素，但是NLR＞1.64預(yù)測易損斑塊的敏感性僅為47.4% ，特異性近為60.9%[34]。張娟等人分析了271 例急性腦梗死患者頸動脈超聲，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊組的NLR明顯高于穩(wěn)定斑塊組，有斑塊組的NLR明顯高于無斑塊組，NLR 是不穩(wěn)定斑塊的獨立影響因素，ROC 曲線分析中，NLR 診斷不穩(wěn)定斑塊的臨界值為 2.79，靈敏度 0.69，特異度 0.59，AUC=0.65[35]。既往認(rèn)為，鈣化脈斑塊比非鈣化斑塊更穩(wěn)定。一項納入139名無癥狀中度頸動脈狹窄患者的研究提示，NLR升高（NLR＞2.54）與非鈣化頸動脈斑塊獨立相關(guān)；在ROC曲線分析中，利用NLR＞2.54鑒別鈣化與非鈣化斑塊，具有53%的敏感性和84%的特異性，AUC=0.69[36]。

2.4 NLR與頸動脈狹窄

頸動脈狹窄的主要原因是動脈粥樣硬化。NLR與頸動脈狹窄程度、臨床癥狀、治療轉(zhuǎn)歸的關(guān)系也得到了研究。Jiang,H等人分析了105名缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或懷疑頸動脈狹窄的患者的DSA影像數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)NLR與最大和累積顱外頸動脈狹窄程度正相關(guān)， NLR＞1.89診斷顱外頸動脈狹窄的敏感度為78.4%，特異度為77.4%，AUC=0.80[37]。另一納入236例患者并以頸動脈 CTA 為檢查手段的研究也得到了類似結(jié)論[38]。

K?klü等人則發(fā)現(xiàn)了NLR辨別無癥狀與癥狀性頸動脈狹窄患者的能力。他們利用頸動脈超聲及CTA篩選出了254例頸動脈中度（50%-70%）狹窄患者。數(shù)據(jù)顯示，相比于無癥狀狹窄患者，癥狀性狹窄患者的總白細(xì)胞計數(shù)，中性粒細(xì)胞計數(shù)和NLR較高，而淋巴細(xì)胞計數(shù)較低；在多元回歸分析中， NLR≥ 2.6是癥狀性頸動脈狹窄的獨立變量，NLR預(yù)測頸動脈狹窄存在癥狀的敏感性為73%，特異性為71%，AUC=0.75[39]。

頸動脈血管成形和支架置入術(shù)（carotid angioplasty and stenting, CAS）和頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）是治療頸動脈狹窄的手術(shù)選擇。尚有研究探究了NLR與術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)。Dai等人對427例接受CAS患者進行了隨訪，隨訪時間點是術(shù)后六個月和十二個月，其中有72例（15.7%）在平均14.6個月的平均隨訪中被確定存在支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)；而術(shù)前NLR升高（NLR≥2.13）與無癥狀性支架內(nèi)再狹窄顯著相關(guān)，但與癥狀性狹窄無顯著相關(guān)性[40]。Bao等人的研究納入了334位接受CAS的患者，其中再狹窄患者108位，無再狹窄226位，經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR、術(shù)后NLR、術(shù)前NLR聯(lián)合術(shù)后NLR預(yù)測ISR的AUC分別為0.579、0.612、0.703，術(shù)前NLR聯(lián)合術(shù)后NLR預(yù)測ISR的效能明顯更高。利用ROC曲線分析得到的NLR診斷臨界值，將患者分為高NLR和低NLR組，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前和術(shù)后均為高NLR組的患者，五年生存率明顯低于其他分組（包括術(shù)前或術(shù)后高NLR組及術(shù)前術(shù)后低NLR組）[41]。

Massiot根據(jù)術(shù)前NLR的四分位數(shù)將270例接受頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者分為四組，發(fā)現(xiàn)NLR高四分位（ NLR＞2.95）的患者相比于其他三組，癥狀頸內(nèi)動脈狹窄的患者比例顯著更高；術(shù)后30天總的中風(fēng)和死亡率為1.5%，各組術(shù)后的全因并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異[42]。另一納入160位患者的類似研究也發(fā)現(xiàn)，CEA術(shù)前患者高NLR水平與嚴(yán)重頸動脈狹窄正相關(guān)；但在患者術(shù)后，出院后第一周，第一、第六和第十二個月進行隨訪，結(jié)果NLR與術(shù)后中風(fēng)等并發(fā)癥也無關(guān)[43]。

2.5 NLR主動脈弓鈣化

主動脈弓粥樣硬化斑塊也可引起缺血性腦血管事件。主動脈弓鈣化（Aortic arch calcification，AAC）是評估主動脈弓動脈粥樣硬化負(fù)擔(dān)的指標(biāo)。研究者從南京腦卒中登記計劃中連續(xù)納入749名缺血性卒中患者，基于頸動脈CTA的Agatston方法，為160位患者確定了AAC程度，經(jīng)廣義線性模型統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重AAC患者的NLR值最高，最高四分位數(shù)NLR與更嚴(yán)重的AAC相關(guān)[44]。

3 NLR與顱內(nèi)動脈粥樣硬化

CICAS研究（the Chinese Intracranial Atherosclerosis Study）提示，我國接近50%的腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作患者存在顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS），合并ICAS的卒中患者癥狀更重，卒中復(fù)發(fā)率更高[45]。顱內(nèi)外動脈在組織結(jié)構(gòu)與功能、危險因素易感性等方面均存在一定差異。例如，相比于顱外動脈，顱內(nèi)動脈直徑較小，外膜、中膜較薄，彈性纖維較少，缺乏外彈力層，因而容易受到高血壓等與血流動力學(xué)相關(guān)的影響；顱內(nèi)動脈有更高的抗氧化酶的水平，并且更容易受到代謝綜合征、糖尿病等消耗抗氧化酶的危險因素影響[46]。這些差異使得與ECAS相關(guān)的標(biāo)志物可能并不完全適用于ICAS；需要進一步檢驗中性粒細(xì)胞、NLR等標(biāo)志物與ICAS關(guān)聯(lián)。

大部分研究支持NLR與ICAS的相關(guān)性。來自回顧性病例對照研究的數(shù)據(jù)顯示，ICAS患者中性粒細(xì)胞計數(shù)均顯著高于無ICAS患者；缺血性患者中性粒細(xì)胞計數(shù)與ICAS之間存在顯著相關(guān)性[47]。CHANCE試驗的數(shù)據(jù)顯示，高基線中性粒細(xì)胞水平顯著增加了合并ICAS患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險[48]。在健康人群中，高NLR與ICAS的患病率和負(fù)擔(dān)相關(guān)[49]。在接受了頭顱MRA檢查的體檢人群（n=2842）中，發(fā)現(xiàn)了76例ICAS病例，在多變量分析中，NLR是ICAS的獨立預(yù)測因子；NLR水平隨顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞動脈數(shù)量以劑量反應(yīng)方式增加而明顯升高。兩項MRA研究關(guān)注了顱內(nèi)外動脈狹窄與NLR的關(guān)系。Nam在健康體檢者中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動脈狹窄86例(3%)，其二分類分析并未發(fā)現(xiàn)NLR與顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄有關(guān)[14]。Chung D的研究納入對象為大于等于45歲的個體，其中124例 (13.1%) 存在顱內(nèi)動脈狹，其多變量logistic回歸分析卻顯示，最高NLR三分位數(shù)組大動脈狹窄的患病率明顯高于最低NLR三分位數(shù)的組；NLR尚可預(yù)測顱內(nèi)動脈狹窄，臨界值為1.35，AUC為0.613[15]。在一項病例對照研究[50]中，202例急性缺血性卒中患者及109例為對照者接受了頭顱MRA及頸部血管超聲血管檢查，數(shù)據(jù)顯示，結(jié)果提示NLR為顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄的獨立危險因素;但未發(fā)現(xiàn)NLR與顱內(nèi)外動脈粥樣硬化狹窄程度及部位存在明顯相關(guān)性。

4 NLR與大動脈粥樣硬化型卒中

既往研究證實，大動脈脈粥樣硬化型卒中的NLR水平明顯高于其他卒中類型[51]。來自南京卒中注冊登記系統(tǒng)的研究數(shù)據(jù)顯示[52]，在小卒中患者中，相比于小動脈閉塞型缺血性卒中患者，大動脈粥樣硬化型（Large-artery atherosclerosis,LAA）卒中患者的NLR水平顯著更高；相比于7d內(nèi)就診患者，24 h內(nèi)就診患者的NLR預(yù)測LAA分型的ROC曲線下面積更大。該研究提示，早期NLR值對LAA分型的預(yù)測價值可能更高。

5 總結(jié)

綜上所述，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與顱內(nèi)外動脈粥樣硬化病變存在緊密聯(lián)系，尤其是NLR與頸動脈粥樣硬化的發(fā)生與進展，嚴(yán)重程度及治療預(yù)后的關(guān)系；而NLR與顱內(nèi)動脈粥樣硬化的關(guān)系有待更多研究闡明。NLR是作為新興的全身性炎癥標(biāo)志物，從全血白細(xì)胞分類計數(shù)中即可計算得出，廣泛易得，便捷而經(jīng)濟，可為經(jīng)濟條件有限或處于偏遠(yuǎn)地區(qū)，不易獲得血管檢查的患者，提供評估顱內(nèi)外動脈粥樣硬化病變的依據(jù)，為缺血性卒中的預(yù)防和診治提供參考。但是，目前的相關(guān)研究多為單中心、回顧性研究，且樣本量較小，不同研究發(fā)現(xiàn)的NLR診斷臨界值尚有一定差異，因而有必要進行多中心、大樣本、前瞻性，設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究，以驗證NLR與顱內(nèi)外動脈粥樣硬化的關(guān)系，并系統(tǒng)建立NLR在不同應(yīng)用范圍的參考范圍。