李亞，宋大慶，王冉，王健

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧272067；2.山東省濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院急診科，山東 濟(jì)寧272011）

0 引言

心力衰竭（Heart Failure）是導(dǎo)致心血管疾病患者各種并發(fā)癥及死亡的重要原因之一。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦（SAC/VAL）在治療心力衰竭患者中療效優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）[1]。其作用機(jī)制是通過抑制腦啡肽酶（NEP）活性，減少對鈉尿肽的降解、增加其濃度來增加心血管保護(hù)作用；但其抑制NEP的活性同時(shí)會(huì)增加較強(qiáng)作用的內(nèi)源性血管收縮劑—血管緊張素II（AT II）的濃度與活性，AT II則會(huì)導(dǎo)致心肌壞死與心肌纖維化。因此將NEP抑制作用與AT II 受體抑制作用結(jié)合的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），其代表藥物為沙庫巴曲/纈沙坦，可以改善心臟功能、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)和提高心衰患者生活質(zhì)量，最重要的是，還可降低心力衰竭患者的心血管死亡率及再住院率。當(dāng)前研究表明，沙庫巴曲/纈沙坦可應(yīng)用于各種不同原因所致心力衰竭患者中，如心梗后心衰、高血壓伴心衰、急性心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)保留型心衰等，下面本文就不同病因致心衰方向的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 急性心肌梗死后心衰

FAST-MI調(diào)查顯示[2]，急性梗死后約有37.5%的患者發(fā)生心力衰竭；且與無心衰的急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）患者相比，發(fā)生心衰患者的住院期間（12.2%：3.0%）及1年的死亡風(fēng)險(xiǎn)（26.6%：5.2%）均顯著增加。臨床研究表明急性心肌梗死開始，急劇增加的心室負(fù)荷和急性炎癥反應(yīng)便已開始促進(jìn)心室重構(gòu)，這一過程涉及多種病理生理機(jī)制。有關(guān)研究顯示[3]即使是在首次AMI中存活下來的患者，5年內(nèi)進(jìn)展為慢性HF的比例高達(dá)75%，這是大部分AMI后幸存患者不可避免的結(jié)局。2020年一項(xiàng)關(guān)于SAC/VAL在急性前壁心肌梗死（AAMI）后左心室收縮功能障礙患者中對左室重構(gòu)和心功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)[4]，相較于依那普利，SAC/VAL組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）明顯改善（P=0.002）,且隨著藥物隨訪時(shí)間增加，NT Pro-BNP及血清中可溶性ST2(sST2)均呈現(xiàn)下降趨勢，且主要心血管不良事件（MACEs）發(fā)生率更低（39.71%：53.62%）,而兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)相似。SAC/VAL相較于ACEI/ARB類藥物在超聲參數(shù)、血漿生物標(biāo)記物及對臨床預(yù)后強(qiáng)大的有利數(shù)據(jù)提示SAC/VAL可作為預(yù)防特定AMI患者左室重構(gòu)的首選藥物。幾種可能的機(jī)制可以解釋SAC/VAL的有益效應(yīng)。如SAC/VAL可在AMI早期降低梗死區(qū)域的左心室壁壓力（即后負(fù)荷），從而減少心肌急性缺血和心梗后早期心肌擴(kuò)張。此外，SAC/VAL增強(qiáng)cGMP/PKG信號(hào)通路可促進(jìn)缺血心肌側(cè)枝循環(huán)，減少心肌梗死區(qū)及遠(yuǎn)端心肌肥大和纖維化。SAC/VAL還可預(yù)防心肌細(xì)胞死亡和左室細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)[5]。最近，一種心肌梗死大鼠模型發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后24小時(shí)給予SAC/VAL治療在預(yù)防心臟破裂和提高存活率方面比依那普利具有更好的保護(hù)作作用[6]。此外，等人報(bào)道SAC/VAL還可通過提高一氧化氮利用度來改善內(nèi)皮功能，從而提供心血管保護(hù)作用，以上均為SAC/VAL在心梗后二級(jí)預(yù)防治療提供理論基礎(chǔ)[7]。PARADISE-MI實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)在AMI伴LVEF＜40%患者人群中探討SAC/VAL是否更具有降低心梗患者病死率、病殘率、改善患者臨床預(yù)后的研究，目前該研究已經(jīng)進(jìn)行III期臨床研究，該研究如能證實(shí)SAC/VAL的AMI患者中的優(yōu)勢作用，將會(huì)使更多心梗患者獲益[8]。

2 高血壓伴心力衰竭

在高血壓伴心力衰竭中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）被激活，導(dǎo)致鈉水潴留、血管收縮、交感神經(jīng)激活和心血管重構(gòu)。高血壓的特征可能是抗高血壓心臟激素如A、B型鈉尿肽（ANP、BNP）的激活缺乏[9]。收縮期高血壓的患病率隨年齡增長急劇增加，是老年人發(fā)生心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素。當(dāng)前有效治療老年患者收縮期高血壓仍然是一個(gè)重要的治療挑戰(zhàn)。PARAMETER研究采用多中心、雙盲、隨機(jī)對照方式，觀察SAC/VAL與血管緊張素受體阻滯劑奧美沙坦對收縮期高血壓、脈壓差＞60mmHg（動(dòng)脈硬化）、老年患者（年齡＞60歲）中心動(dòng)脈壓的影響，通過12周及52周對肱動(dòng)脈收縮壓、中心主動(dòng)脈收縮壓評(píng)估首次證明了SAC/VAL比奧美沙坦在降低老年孤立性收縮壓期高血壓和動(dòng)脈硬化患者臨床血壓控制方面的優(yōu)越性[10]。該研究后分析發(fā)現(xiàn)，SAC/VAL對年齡相關(guān)性血流動(dòng)力學(xué)改變的獨(dú)特影響表現(xiàn)在：（1）SAC/VAL降低中心動(dòng)脈收縮壓和脈壓范圍更廣；（2）SAC/VAL相比于白天，更加廣泛的降低夜間血壓，使老年患者夜間血壓由非勺型轉(zhuǎn)變?yōu)樯仔?。這種優(yōu)先的夜間降壓作用在肱動(dòng)脈和中心動(dòng)脈血壓中均有表現(xiàn)；并且SAC/VAL較對照組更能降低NT-Pro BNP水平。這些都是SAC/VAL抗年齡相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)改變的作用，并且可能部分解釋了，并且SAC/VAL較對照組更能降低NT-Pro BNP水平預(yù)防心力衰竭的機(jī)制。SAC/VAL還可有效降低舒張壓，并且對伴或不伴慢性腎臟病的I-III級(jí)高血壓患者（≥180/110mmHg）均無明顯不良反應(yīng)[11]。

3 急性失代償心力衰竭（ADHF）

在美國，每年約有100多萬人因ADHF住院，并且短期內(nèi)計(jì)劃外在住院率（21%）和死亡率均較高（12%）。盡管當(dāng)代心血管疾病治療技術(shù)發(fā)展迅速，但對于ADHF的治療—包括靜脈注射利尿劑減緩心臟充血、血管擴(kuò)張劑和肌松藥提供血流動(dòng)力學(xué)支持—在過去45年中基本保持不變[12]。在PARADIGM-HF試驗(yàn)中1，盡管證實(shí)了SAC/VAL比依那普利在降低心衰患者再住院及死亡率方面更有優(yōu)勢，但其8399例患者完全排除了ADHF患者，并且在隨后隨機(jī)分組之前進(jìn)行了為期4周的藥物磨合期。當(dāng)前SAC/VAL在ADHF住院人群中使用經(jīng)驗(yàn)有限。PIONEER-HF研究（住院期間使用SAC/VAL與依那普利對急性心力衰竭患者NT-Pro BNP影響比較研究）共納入NYHA心功能多≥III級(jí)（73.2%）、EF＜40%（平均24%）ADHF患者881例，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后給予200mgSAC/VAL，觀察NT-Pro BNP在基線、4周到8周的時(shí)間比例變化趨勢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與依那普利組相比，SAC/VAL對NT-Pro BNP濃度的降低早在第一周就顯示出明顯差別，并且腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓、血管性水腫的發(fā)生率兩組間無顯著差異[13]。TRANSITION是一項(xiàng)專門評(píng)估ADHF患者院內(nèi)啟動(dòng)SAC/VAL治療時(shí)機(jī)療效及安全性的研究，通過將約1000例ADHF患者（EF＜40%，收縮壓≥100mmHg）隨機(jī)分為出院前組（血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后24小時(shí)后，平均時(shí)間為7天）和出院后組（出院后1-14天，平均時(shí)間為10天），均給予SAC/VAL藥物治療，為期10周的觀察時(shí)間發(fā)現(xiàn)，不同給藥時(shí)間兩組因藥物不良事件而導(dǎo)致長期停藥比率無差異（7.35：4.9%,P＜0.05）；兩組藥物達(dá)最高目標(biāo)劑量比率分別為45%（n=224）和51%（n=248），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。但該研究進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡＜65歲、基線SBP≥120mmHg、高血壓病史、基線腎小球?yàn)V過率eGER＞60mL/min/1.72m2及高起始劑量（49/51mg，Bid）與目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)獨(dú)立相關(guān)。這一結(jié)論表明，在ADHF患者中院內(nèi)開始和持續(xù)使用SAC/VAL的策略具有早期和持久的益處；并且無論起始劑量如何，在短期內(nèi)上調(diào)并達(dá)到SAC/VAL最大耐受劑量的方式是可行的，并且院內(nèi)啟動(dòng)治療還可提高患者用藥依從性[15]。但盡管PIONEER-HF研究所入選患者基線收縮壓≥100mmHg且24小時(shí)內(nèi)未使用過靜脈升壓、利尿、擴(kuò)血管等藥物，并且SAC/VAL在收縮壓相對較低的患者中以小劑量開始，并根據(jù)研究預(yù)先指定的算法調(diào)整劑量；盡管采取了這些預(yù)防措施，但在每個(gè)治療組中，約20%的患者在研究進(jìn)行8周內(nèi)仍因藥物不良事件停止治療。因此，該研究提出對于在急性心衰人群中給予任何的神經(jīng)激素藥物均應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行[16]。

4 射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）

2014年大型的隨機(jī)雙盲、多中心的PARADIGM-HF研究通過8399例射血分?jǐn)?shù)在35%以下、大多數(shù)NYHA心功能分級(jí)在II級(jí)及以上的慢性心力衰竭患者已經(jīng)證實(shí)SAC/VAL在射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）中的療效性[1]；但在HFpEF中目前尚無共識(shí)。在PARAMOUNT研究（ARNI和纈沙坦在治療HFpEF方面的前瞻性研究）中SAC/VAL在12周時(shí)降低NT-Pro BNP的程度大于纈沙坦，NYHA心功能改善更明顯，并且該類人群中SAC/VAL耐受性良好[17]。至今為止最大規(guī)模的PARAGON-HF研究（確定在HFpEF患者中SAC/VAL優(yōu)于纈沙坦研究）中所納入的4822例HFpEF患者，其射血分?jǐn)?shù)(EF)均≥45%，平均EF＞58%，96%的患者合并高血壓、43%合并冠心病、43%合并糖尿病和47%合并慢性腎臟疾病，其合并癥較以往更加普遍，研究主要終點(diǎn)是心血管死亡和心衰再住院情況。目前該試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入最后收尾階段，預(yù)計(jì)較快就會(huì)公布結(jié)果[18]。如果PARAGON-HF研究結(jié)果能證實(shí)SAC/VAL在HFpEF患者中降低發(fā)病率和死亡率的優(yōu)越性，那么這一發(fā)現(xiàn)可以為SAC/VAL治療心力衰竭患者中約占50%的HFpEF人群提供理論支持。重要的是，HFpEF是高血壓性心臟病患者的最終結(jié)果，這一結(jié)論也會(huì)使一部分嚴(yán)重高血壓患者從該藥物中受益。

5 總結(jié)

作為近年來心力衰竭藥物治療領(lǐng)域的新型復(fù)合制劑，沙庫巴曲/纈沙坦在不同類型與原因致心力衰竭領(lǐng)域展現(xiàn)出降低再住院、心血管死亡率和改善臨床預(yù)后等顯著優(yōu)勢，并具有良好安全性[19]。院內(nèi)或早期、最大耐受劑量應(yīng)用可使心衰患者獲益更多。但應(yīng)警惕出院藥物致低血壓情況，以免抵消藥物的有益作用。對于老年、肝腎功能損傷等對最高目標(biāo)劑量不能耐受的人群，使用減少劑量的SAC/VAL也并未發(fā)現(xiàn)心衰再住院率和全因死亡率的增加[20]。SAC/VAL在不同領(lǐng)域應(yīng)用及安全性、劑量等問題仍需更多大型的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。