徐遨璇，王月兵，鄭慧峰，曹永剛，陳 璐

(中國計量大學計量測試工程學院，浙江杭州 310018)

0 引 言

近年來，隨著超聲診斷和治療的廣泛應用，其安全性問題越來越受到人們的關注。高強度聚焦超聲(High Intensity Focused Ultrasound, HIFU)治療技術已應用于多種實體性腫瘤的臨床治療中，其作為一種非侵入性的方法備受關注[1-2]，而我國在 HIFU技術領域更是位于國際前列，在不斷的研究和臨床試驗中，我國的HIFU技術越來越成熟[3]。HIFU起源于二十世紀四十年代，由Lynn等[4]提出了HIFU，并利用它熱凝固體內(nèi)組織。HIFU技術的治療過程是把水介質(zhì)作為媒介，將人體外的超聲波通過水體聚焦傳播到人體內(nèi)某一治療靶區(qū)，期間需經(jīng)過生物組織層，然后在焦點區(qū)域形成瞬間高溫，從而殺滅腫瘤組織形成損傷灶，達到無創(chuàng)治療的目的[5]。在人體組織內(nèi)形成的損傷區(qū)域是HIFU治療的關鍵，而損傷區(qū)域受聲學焦域的位置、形狀、聲強和諧波成分共同影響。在HIFU治療過程中，超聲束需穿過皮膚、脂肪、肌肉等多層組織才能到達靶區(qū)，超聲能量沉積在聲通道組織而發(fā)生衰減。由于生物組織的不均一性以及聲學特性的差異，致使組織的厚度及介質(zhì)內(nèi)的傳播聲速存在差異，這使得HIFU焦域的位置和形狀發(fā)生改變，從而影響靶區(qū)的能量分布和損傷灶的形成。同時生物組織影響HIFU焦域的強度變化，其非線性效應會發(fā)生改變，對治療也會產(chǎn)生一定的影響。

在生物損傷區(qū)域研究方面，國外Watkin等[6]進行了HIFU在生物組織中形成損傷的實驗，研究表明，隨著聲強的提高，焦域位置前移且形狀由長橢球形逐漸變?yōu)椤膀蝌叫巍?。國?nèi)重慶醫(yī)科大學實驗研究了體外HIFU不同頻率對損傷區(qū)域的影響，得到的結果與文獻[6]中的實驗結果一致[7]。數(shù)值仿真和有限元仿真是預測HIFU治療中聲場分布的有效方法，眾多學者對HIFU治療過程進行了仿真研究和臨床試驗研究。在文獻[8]中，中國科學院的周玉祿和程建政通過數(shù)值仿真，研究了層狀生物媒質(zhì)中的聚焦聲場，利用水、蓖麻油等介質(zhì)代替生物組織進行實驗驗證。在文獻[9]中，浙江大學的解卓麗和鄭音飛為分析醫(yī)學超聲在非均勻組織中的分布特性，建立了超聲發(fā)射聲場的計算模型。在文獻[10]中，常詩卉和菅喜岐采用Westervelt方程的近似式，并結合Pennes生物熱傳導方程進行數(shù)值仿真，以豬肝腫瘤為例，預測高強度聚焦超聲治療的溫度分布和確定治療劑量。在文獻[11]中，楊含和李發(fā)琪利用連續(xù)高強度聚焦超聲與脈沖高強度聚焦超聲輻照離體牛肝組織，進而觀察靶區(qū)形態(tài)，測算壞死體積。

可見，前人或通過實驗觀察現(xiàn)象得出結論，或進行純粹的仿真，進而分析得出結論。本文希望仿真和實驗相輔相成，互相驗證，并且自己測量組織聲參數(shù)，貼合實際測量環(huán)境。同時前人多采用KZK方程作為出發(fā)點，本文將利用Westervelt方程來建立聲學傳播模型。

1 基本理論

為探究生物組織對 HIFU聲場的影響，HIFU探頭采用 61陣元的球殼點聚焦陣列換能器，探頭的示意圖如圖1所示。球殼陣由一個曲率半徑df=150 mm、橫向直徑L=160 mm的剛性球冠體和61個直徑d=16 mm的平面圓形陣元組成。

圖1 HIFU探頭示意圖Fig.1 Schematic diagram of HIFU probe

提高換能器的工作功率，產(chǎn)生高強度聚焦超聲，當其輻射聲波達到有限振幅波范圍時，在傳播過程中會產(chǎn)生非線性諧波，因此線性波動方程不再適用于聲波傳播建模。目前多數(shù)非線性聲學研究工作采用 KZK方程作為出發(fā)點，該方程以拋物近似為前提，求取的結果是有限孔徑聲源在無限大平面自由空間內(nèi)傳播時軸向和遠場的普遍特征[12]。而本文將利用Westervelt方程來建立聲學傳播模型，該方程由線性波動方程轉(zhuǎn)化而來，是累積非線性效應在局部非線性效應中占主導時全二階波動方程的近似，具體表示如下[13]：

式中：p為總聲壓；ρ0和c0分別為介質(zhì)的密度和傳播聲速；β=1+B/(2A)為非線性系數(shù)，其中B/(2A)為非線性參數(shù)；δ為聲擴散率；t為傳播時間；?為拉普拉斯算符。

2 仿真模型及仿真結果

2.1 HIFU治療的仿真模型

圖2為直徑200 mm，長230 mm的圓柱形仿真模型。其中換能器為曲率半徑R=150 mm的聚焦換能器，激勵信號為頻率f=1.0 MHz的正弦波。邊界采用完美匹配層(Perfectly Matched Layer, PML)作為吸收條件。為了精確解析整個聲學域的壓力梯度變化，使用二次單元進行離散化處理，在進行頻域仿真時，對其采用大小為λ/6的細化網(wǎng)格，而時域仿真由于網(wǎng)格大小受解析諧波數(shù)量的影響，因此將網(wǎng)格大小定義為dx=c0/(6N0f0)(c0為基波聲速，N0為諧波數(shù)量，f0為基波頻率)。

圖2 高強度聚焦超聲治療的仿真模型(單位：mm)Fig.2 Simulation model of HIFU treatment (unit: mm)

2.2 仿真參數(shù)

為達到理想的仿真效果，需要獲取真實的組織聲學參數(shù)，因此利用水浸式脈沖透射法進行豬肉組織的聲學參數(shù)測量，實驗示意圖如圖3所示。在裝滿水的小水槽中，發(fā)射換能器和接收換能器相距Lw，面對面放置。當發(fā)射換能器發(fā)射聲壓為p0的平面聲波時，接收換能器接收到的聲壓為pi。

圖3 聲學參數(shù)測量實驗示意圖Fig.3 Experimental layout of acoustic parameter measurement

在充滿除氣水的水槽中，未放入生物組織時，設接收聲壓為p1，則p1的表達式為

式中：αw為水的衰減系數(shù)；Lw為換能器表面之間的距離。

在除氣水中加入生物組織，設接收到的聲壓為p2，則p2的表達式為

式中：αt為生物組織的聲衰減系數(shù)，Lt為生物組織的厚度，Twt和Ttw分別為從水到生物組織和從生物組織到水的聲傳播透射系數(shù)，其表達式為[14]

式中：zt和zw為生物組織和水的聲阻抗。在本實驗中，豬肉樣本切割得較為規(guī)整，形狀為長方體，密度通過聯(lián)系體積和質(zhì)量，多次取平均得到。生物組織的聲衰減系數(shù)的表達式為

另外，為獲取樣本的聲速，假設在插入樣品的情況下，從發(fā)射換能器發(fā)射的聲波到接收換能器接收所需的時間為twt，則聲速和聲波傳播距離之間的關系表達式為

式中：ct為生物組織的聲速；cw為水的聲速。因此，生物組的聲速ct為

本實驗中，測量多塊豬肉組織成分，通過讀取聲路徑傳播時間和接收聲壓信號，將測量所得數(shù)據(jù)換算為聲速和聲衰減系數(shù)，分別進行線性擬合，得到各組織的平均聲速和聲衰減系數(shù)。其中發(fā)射換能器和接收換能器的工作頻率為2 MHz，忽略衍射效應，同時考慮到聲介質(zhì)的聲阻抗有差異，聲界面的反射效應不可忽略。因此由式(6)計算出頻率為2 MHz下的聲波在各組織中的聲衰減系數(shù)(dB·cm-1)。然而生物組織的聲衰減系數(shù)與頻率并非完全線性關系，生物組織的超聲衰減系數(shù)與頻率的關系為

式中：γ為生物組織在 1 MHz下的聲衰減系數(shù)；f為測量時超聲頻率；n為頻率依賴指數(shù)。通過文獻整理得到皮膚的頻率依賴指數(shù)為 2，脂肪和肌肉的頻率依賴指數(shù)為 1.2[15]。上述測量結果是在頻率為2 MHz下測量，需要進行換算，得到頻率為1 MHz下的聲衰減系數(shù)，換算后的具體結果如表1所示。

表1 仿真用的生物組織參數(shù)(實測)Table 1 Biological tissue parameters (measured) for simulation

2.3 有限元仿真結果

圖4 焦域分布變化Fig.4 Change of focal region distribution

為了能直觀地觀察聲學焦域整體的變化，并且考慮到三維組織體積過大，劃分細化網(wǎng)格，會占用大量的計算內(nèi)存，因此減少模擬計算量，此處將圖2作為二維模型進行仿真計算。焦域聲場的仿真結果如圖4所示，顯示了焦域的形狀和位置的變化。圖4(a)為HIFU自由場的聲場分布，聲場焦域為橢圓形。圖4(b)為HIFU透過厚度為72 mm的豬肉組織后的聲場分布，該仿真結果不考慮組織結構上的不均一性，即各組織層的分界面為平整面，焦域的形狀基本不變。圖 4(c)同樣為 HIFU透過厚度為72 mm的豬肉組織后的聲場分布，該結果在圖4(b)的基礎上考慮組織結構的不均一性，其組織的各層分界面為實際測量豬肉組織的分界面，焦域聲場發(fā)生略微的畸變，而且聲學焦域除了向換能器一側靠近，在焦平面方向也發(fā)生偏移。組織結構的不均一性以及聲學特性的差異，導致HIFU透過組織后的聲學焦域相比自由場發(fā)生畸變，焦域位置也發(fā)生改變。同時組織具有較高的聲衰減能力，焦域的聲壓也發(fā)生了改變，具體仿真結果如表2所示，其中，聲壓值比為加入生物組織后的聲壓與未加入組織時自由場聲壓的比值，焦域?qū)挾仁前凑章晧鹤畲笾?6 dB處的寬度進行計算。

表2 焦域仿真結果Table 2 Results of focal field simulation

由圖4和表2可知，由于生物組織聲阻抗的差異，導致HIFU焦域在聲軸上發(fā)生偏移；組織的結構不均一性導致HIFU焦域在焦平面內(nèi)也會發(fā)生偏移；同時根據(jù)仿真結果可知，焦域的寬度基本不變，無散焦現(xiàn)象，即超聲束經(jīng)過生物組織不會發(fā)生聲束擴散；此處由于采用的實際離體豬肉組織分層界面較為平整，因此結構上的非均一性并沒有引起巨大的誤差，從仿真結果分析，兩者的聲壓值比只相差2.8%。

由于高強度聚焦超聲的輻射聲波達到有限振幅波范圍，因此會產(chǎn)生非線性諧波。在進行非線性仿真時，通過上述二維焦域仿真結果發(fā)現(xiàn)，平整組織層(理想)和非平整組織層(實際)聲壓衰減后的聲壓值比非常接近。因此此處仿真模型按照圖 2所示，采用二維軸對稱進行仿真，組織層為平整界面，仿真結果如圖5所示。

圖5 高強度聚焦超聲的諧波分布Fig.5 Distribution of HIFU harmonics

生物組織作為一種似流體組織，其結構具有不均一性，因而超聲波在生物組織中傳播時引起的聲衰減機理是復雜的。在這種似流體介質(zhì)中，超聲衰減由超聲吸收和超聲散射兩部分組成。通過觀察圖5中的仿真結果發(fā)現(xiàn)，由于生物組織具有較強的超聲衰減能力，HIFU進入生物組織后，非線性效應會發(fā)生較大程度的改變，高次諧波相對基波所占比例下降幅度更大。在HIFU治療過程中，HIFU的非線性效應是極其重要的組成部分。因此，此處對HIFU的非線性效應進行了仿真研究。

3 實驗與結果

3.1 實驗系統(tǒng)搭建

為了通過實驗進一步驗證仿真結果的可靠性，搭建如圖6所示的實驗測試系統(tǒng)。首先激勵球殼點聚焦陣列換能器工作，在水箱中形成聚焦聲場。通過夾具夾持光纖水聽器，利用三維運動機械結構對HIFU聲場焦域進行測量，輸出信號呈現(xiàn)在示波器上，最終將數(shù)據(jù)讀取并存儲在電腦中。實驗器材：球殼點聚焦陣列換能器、AR功率放大器、信號源、示波器、光纖水聽器、光纖解調(diào)器、PLC機箱、上位機。設備型號：示波器(RIGOL MSO5104)、信號源(RIGOL DG4062)、光纖解調(diào)器(FOH-880)、功率放大器(rf/microwave instrumentation model 800A3B)。

3.2 HIFU聲學焦域測量

圖6 實驗系統(tǒng)Fig.6 Experimental system

選取新鮮離體豬肉組織，均浸泡在0.9%的生理鹽水中。標本的準備：洗凈、切塊、浸泡。豬肉組織共切成120 mm×120 mm的4塊長方體，其厚度分別為72.0、70.5、58.0、76.0 mm，并分別標記為1～4號，復溫到20℃，放置于除氣水(水中氣體含量為0.14 mg·L-1)中，等待實驗使用。各塊豬肉組織成分厚度如表3所示。

表3 各塊離體豬肉組織成分Table 3 Components of isolated pork tissues

在放入生物組織前，先通過3D定位系統(tǒng)將光纖水聽器移動到HIFU自由場聲學焦域的焦點處，測量焦平面聲場分布。然后將準備好的生物組織插入到球殼點聚焦陣列換能器的聲通道中。在對焦域聲場進行測量時，首先使生物組織能覆蓋HIFU探頭輻射的聲束，所切割的豬肉組織為長方體，長為120 mm，寬為120 mm，放置于距離換能器50 mm處，通過幾何分析，能夠滿足覆蓋全聲束的測量條件。其次通過3D定位系統(tǒng)微調(diào)運動機械結構，移動光纖水聽器尋找焦點所在位置。最后，測量焦平面y軸和z軸上的聲壓分布。為精準測量其聲壓分布，測量范圍為 10 mm×10 mm，采集間距為0.2 mm，測量結果如圖7所示。

圖7 焦平面聲場分布Fig.7 Distribution of acoustical field in focal plane

表4 焦域測量結果Table 4 Results of focal field measurement

圖7分別為自由場和加入生物組織后焦平面的聲場分布對比。從圖7中可以看出：聲通道存在生物組織時，會引起 HIFU焦域在焦平面內(nèi)發(fā)生偏移；超聲波束通過生物組織，焦域?qū)挾然静蛔?，沒有發(fā)生擴散，沒有出現(xiàn)散焦現(xiàn)象。具體實驗結果如表4所示。從表4中可以發(fā)現(xiàn)，由于介質(zhì)聲阻抗的差異，除了導致HIFU的焦點在聲軸方向發(fā)生偏移，還產(chǎn)生了焦平面內(nèi)的偏移。從測量結果中發(fā)現(xiàn)，平均焦域?qū)挾戎挥?.6 mm，焦平面方向的偏移量接近1 mm，因此焦平面內(nèi)的偏移對HIFU的治療影響非常大。同時由于生物組織的黏滯導致大量能量沉積在組織中，焦點處的聲壓幅值顯著下降，在測量的結果中，聲壓值比均下降至50%以下。

由于生物組織會影響 HIFU在焦域的強度變化，HIFU非線性效應也會改變，隨之HIFU治療效果也會產(chǎn)生變化。本文選取自由場焦域和放入1號豬肉組織后焦域的非線性效應作為研究對象。函數(shù)發(fā)生器發(fā)射頻率為1 MHz，幅值為600 mV的正弦脈沖波，AR功率放大器的增益為65%，輻射聲功率為25.77 W。測量結果如表5所示。

表5 諧波測量結果Table 5 Results of harmonic measurement

從表5可以發(fā)現(xiàn)，聲通道中的生物組織，極大程度減弱了焦域的聲強，進而影響非線性效應。當未加入生物組織時，非線性明顯，諧波次數(shù)達到5 MHz。當在聲通道加入生物組織，由于生物組織的黏滯，導致焦域的聲強衰減，非線性效應不顯著，諧波發(fā)生衰減，且諧波次數(shù)越高，聲衰減值越大。在本研究中，當加入生物組織后，五次及以上的諧波已經(jīng)不存在，且高次諧波相對基波所占比例下降幅度更大。

4 結 論

本文通過測量新鮮離體豬肉組織的聲學參數(shù)進行有限元仿真，研究了HIFU治療過程中聲束通過生物組織后的聲學焦域變化。同時搭建測量系統(tǒng)，利用離體組織進行實驗來驗證仿真結論。

仿真和實驗研究表明：(1) 當聲通道存在生物組織時，HIFU焦域會發(fā)生偏移，焦平面內(nèi)的偏移量相較于焦域?qū)挾?，對HIFU治療精確性影響較大；(2) 當 HIFU經(jīng)過生物組織，沒有散焦現(xiàn)象，即聲學焦域的寬度基本不變，這避免了因焦域?qū)挾茸兇?，在治療過程中損害正常組織的情況；(3) 焦域內(nèi)高次諧波所占比例下降，且諧波次數(shù)越高，衰減越明顯，而非線性效應的變化會影響到治療效果，需要進行適當?shù)哪芰垦a償。

HIFU作為一種新興的腫瘤微創(chuàng)外科治療技術，具有獨特的優(yōu)勢，但是HIFU技術在推廣的過程中，還有許多的問題等待解決如損傷灶的形成等。本文研究過程中，將生物組織進行了簡化，具體臨床情況相對更加復雜，因此后期需繼續(xù)完善仿真模型，使其更加貼切實際，為HIFU試驗提供有利意見，對于HIFU通過各種復雜生物組織形成聲學焦域有待進一步研究。