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mTOR通路對(duì)癲癇的影響及中醫(yī)藥干預(yù)作用研究進(jìn)展

2021-01-09 10:50:39馬玉娟何乾超高玉廣
陜西中醫(yī) 2021年8期
關(guān)鍵詞:抗癲癇膠質(zhì)癲癇

馬玉娟,何乾超,高玉廣,蔡 倫

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的疾病之一,有研究顯示[1]癲癇患病率約為0.5%~1.0%;病死率為(1.6~4.1)/10萬(wàn)。以往研究認(rèn)為[2],癲癇是神經(jīng)元的異常放電引起的,然而癲癇發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今對(duì)于其機(jī)制仍無(wú)定論。最近的研究[3]越來(lái)越趨向于細(xì)胞信號(hào)通路,這些信號(hào)通路能夠觸發(fā)神經(jīng)元的損傷和發(fā)生癲癇的下游機(jī)制。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路是研究方向之一,在癲癇發(fā)作的進(jìn)程中,生長(zhǎng)因子、氨基酸等影響因子刺激mTOR過(guò)度活化,導(dǎo)致異常神經(jīng)元細(xì)胞的增殖分化、離子通道或神經(jīng)遞質(zhì)受體表達(dá)的變化、異常直徑形態(tài)與軸突生長(zhǎng)、異常自噬、異常神經(jīng)元極化與連接以及神經(jīng)元超興奮性等,最終引起癲癇的發(fā)生。

1 mTOR信號(hào)通路的概述及作用

mTOR是重要的真核細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑,是生長(zhǎng),增殖和生存的主調(diào)節(jié)劑。研究發(fā)現(xiàn)[4]雷帕霉素具有免疫抑制和抗腫瘤特性,并且具有兩種復(fù)合物,即mTORC1和mTORC2。在復(fù)雜的mTORC1機(jī)制中,其中調(diào)控mTORC1可分為激活和抑制兩類(lèi)。精氨酸、亮氨酸、生長(zhǎng)因子、絲氨酸/蘇氨酸激酶(Protein kinase B,PKB,又稱(chēng)AKT)、能量等能夠激活mTORC1;DNA損傷、壓力因子、腺苷磷酸(Adenosine monophosphate,AMP)等可以導(dǎo)致mTORC1失活;經(jīng)過(guò)復(fù)雜的中間環(huán)節(jié),mTORC1被激活后,促進(jìn)核糖體的激活、多肽翻譯和合成以及嘧啶、核苷酸合成,進(jìn)而增加蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)降解途徑、減少自噬[3]。mTORC2的激活物質(zhì)是生長(zhǎng)因子,mTORC2能夠激活A(yù)KT,AKT作為磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)信號(hào)通路下游的一個(gè)重要靶點(diǎn)蛋白,在調(diào)控細(xì)胞的增殖和代謝起著重要的作用;mTORC2還可以調(diào)節(jié)蛋白激酶C(PKC),PKC在細(xì)胞骨架重組中起著非常重要的作用。mTORC2可以結(jié)合許多不同的PKC亞型;mTORC2的另一個(gè)靶蛋白是血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶(Serum-and glucocorticoid-inducible kinases,SGK),其對(duì)于離子轉(zhuǎn)運(yùn)非常重要。總之,mTORC2的作用很多如抑制細(xì)胞凋亡(提高了細(xì)胞的存活率)、調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重組、調(diào)節(jié)離子傳輸?shù)萚5]。mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑通過(guò)調(diào)控上述復(fù)雜蛋白質(zhì),發(fā)揮細(xì)胞增殖和分化、調(diào)節(jié)突觸的可塑性、蛋白質(zhì)合成和代謝以及改善細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)而起到抗癲癇的作用。

2 mTOR信號(hào)通路與抗癲癇的關(guān)系

mTOR信號(hào)通路介導(dǎo)途徑復(fù)雜,包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞以及突觸可塑性等,這些途徑均有可能影響神經(jīng)元興奮性,減少神經(jīng)元的損傷,降低癲癇的發(fā)生頻率。

2.1 mTOR通過(guò)減少細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗癲癇作用 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的自我毀滅和自我死亡,是細(xì)胞固有的自殺過(guò)程。癲癇發(fā)作后常伴有神經(jīng)細(xì)胞凋亡,以海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡為主。已有研究證明[6]mTOR途徑與細(xì)胞凋亡有關(guān)。母體表達(dá)基因3通過(guò)激活自發(fā)性復(fù)發(fā)性癲癇中的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路,增強(qiáng)了細(xì)胞活力,減少了海馬神經(jīng)元的凋亡率。在髓樣細(xì)胞2上表達(dá)的觸發(fā)受體的上調(diào)可減輕海馬神經(jīng)元損傷,并通過(guò)激活mTOR的上游信號(hào)PI3K/Akt抑制癲癇中神經(jīng)元凋亡,減低了癲癇的復(fù)發(fā)[7]。mTOR是調(diào)節(jié)癲癇相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞死亡和癲癇發(fā)生的重要細(xì)胞功能和機(jī)制的中心環(huán)節(jié)[8]。

2.2 mTOR通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞自噬發(fā)揮抗癲癇作用 自噬是細(xì)胞自身在自噬相關(guān)基因的調(diào)控下,利用溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器、細(xì)胞質(zhì)以及大分子物質(zhì)的過(guò)程。癲癇發(fā)生后細(xì)胞自噬能力下降,然而自噬或溶酶體機(jī)制障礙也有可能促發(fā)癲癇,mTOR通過(guò)抑制UNC-51樣激酶(UNC-51-like kinase 1,ULK1),mTOR通過(guò)磷酸化ULK1(ULK1在巨大的自噬中啟動(dòng)自噬體的產(chǎn)生和成熟非常重要)來(lái)實(shí)現(xiàn)功能,mTOR實(shí)際上抑制這個(gè)過(guò)程的發(fā)生,mTORC1也通過(guò)磷酸化來(lái)抑制轉(zhuǎn)錄因子EB(TEFB),TEFB是溶酶體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子,也是許多自噬蛋白主要的調(diào)節(jié)因子。在結(jié)節(jié)性硬化患者皮質(zhì)塊莖標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)空泡化的巨細(xì)胞,其中多個(gè)細(xì)胞器功能障礙,線粒體明顯增加,通過(guò)抑制mTOR可以誘導(dǎo)線粒體自噬,進(jìn)而誘發(fā)癲癇的產(chǎn)生[9]。觀察癲癇持續(xù)狀態(tài)后海馬中自噬相關(guān)因子表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化,結(jié)果表示,增加p-PRAS40表達(dá)可以激活mTOR途徑,從而降低細(xì)胞自噬水平[10]。mTOR磷酸化ULK1,可使自噬能力下降,在結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1(TSC1)缺失與磷酸酶和肌腱蛋白同源物(PTEN)缺失小鼠模型中,小鼠皮層和海馬體的ULK1磷酸化增加,自噬減少。mTOR抑制劑雷帕霉素可降低ULK1磷酸化,從而激活自噬[11]。

2.3 mTOR通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性發(fā)揮抗癲癇作用 突觸可塑性是突觸之間信息傳遞的可變性,其中包含突觸結(jié)構(gòu)的可塑性以及突觸功能的可塑性,mTOR復(fù)雜調(diào)控蛋白中谷氨酸受體介導(dǎo)的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)與其有相關(guān)性。mTOR能夠增加長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)相關(guān)蛋白的表達(dá),其上游信號(hào)PI3K也能結(jié)合α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受體,引導(dǎo)AMPA受體在膜上的分布[12]。在大鼠TSC1條件性缺失模型中導(dǎo)致海馬神經(jīng)元mTOR活化,導(dǎo)致樹(shù)突狀肥大和軸突束增大以及增強(qiáng)了谷氨酸能的功能,增加了突觸數(shù)量,影響了突觸電流的變化,從而會(huì)對(duì)癲癇產(chǎn)生一定的影響[13]。

2.4 mTOR介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮抗癲癇作用 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生可通過(guò)破壞正常平衡的興奮性和抑制性神經(jīng)元回路來(lái)誘導(dǎo)癲癇發(fā)作,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生亦是癲癇損傷所引起常見(jiàn)的病理表現(xiàn)。mTOR通路參與了星形膠質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)型NO合酶的表達(dá),可降低誘導(dǎo)型NO合酶mRNA的穩(wěn)定性[14]。mTOR也能夠影響星形膠質(zhì)細(xì)胞去除細(xì)胞外谷氨酸的能力,加劇癲癇發(fā)作。顳葉癲癇模型中,去除反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中的mTOR可以減少整個(gè)病程中癲癇發(fā)作的頻率[15]。細(xì)胞外興奮性谷氨酸的緩沖不足,星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷可能導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性。研究發(fā)現(xiàn)[16],雷帕霉素不僅可以預(yù)防癲癇發(fā)作的產(chǎn)生,而且還可逆轉(zhuǎn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞TSC1基因有條件失活小鼠中星形膠質(zhì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá),從而逆轉(zhuǎn)了神經(jīng)膠質(zhì)增生和星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的細(xì)胞和分子異常。毛果蕓香堿誘導(dǎo)的SE導(dǎo)致神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞的mTOR活化,雷帕霉素的后續(xù)治療可減輕小膠質(zhì)細(xì)胞增生,并對(duì)認(rèn)知能力產(chǎn)生有益影響[17]。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)通路在抗癲癇中的研究

近些年來(lái)諸多研究者開(kāi)展了不少中藥抗癲癇的研究,發(fā)揮中醫(yī)藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的抗癲癇的作用,中醫(yī)藥介導(dǎo)mTOR抗癲癇已取得一定的成效,具體如下。

3.1 中藥單體介導(dǎo)mTOR信號(hào)通路抗癲癇的研究 中藥單體是從中藥中提取的有效成分,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),多種中藥單體具有很好的抗癲癇作用。其中有白藜蘆醇、姜黃素、柴胡皂苷a、蓮心堿、黃芩苷等通過(guò)調(diào)控mTOR信號(hào)通路起到抗癲癇作用。白藜蘆醇通過(guò)降低谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性,抑制γ-氨基丁酸發(fā)揮了抗癲癇作用[18]。白藜蘆醇[19]通過(guò)促進(jìn)mTOR與含有DEP結(jié)構(gòu)域的mTOR相互作用蛋白之間的相互作用,并獨(dú)立于mTOR通路的上游PI3K/AKT抑制亮氨酸,來(lái)抑制mTORC1的活性,從而具有抗癲癇活性。張師自擬定癇丸加味中郁金有效成分姜黃素具有抗氧化以及保護(hù)神經(jīng)元的作用[20]。同樣在大鼠外傷性癲癇模型中,癲癇的發(fā)生機(jī)制與p-mTOR異常表達(dá)相關(guān),使用姜黃素的干預(yù)組p-mTORC1表達(dá)、癲癇發(fā)作次數(shù)、腦電圖波幅以及癲癇波均少于未使用姜黃素的模型組,從而可以說(shuō)明姜黃素可能通過(guò)抑制mTORC1的激活達(dá)到抗癲癇的作用[21]。有研究發(fā)現(xiàn),姜黃素可能通過(guò)上調(diào)mTOR蛋白或是通過(guò)上調(diào)mTOR上游信號(hào)分子PI3K/AKT,對(duì)海人酸致癇大鼠神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用,從而減少大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡[22]。在戊四氮誘導(dǎo)的大鼠癲癇模型中,柴胡皂苷不僅降低了癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間,而且還下調(diào)了p-mTOR、p-70S6K等表達(dá),從而抑制mTOR傳導(dǎo)途徑[23]。在毛果蕓香堿誘導(dǎo)癲癇的大鼠側(cè)腦室注射蓮心堿,其作用與左乙拉西坦相當(dāng),其大鼠癇性放電的頻率減低,腦電圖β波頻段明顯下降,癲癇發(fā)作率得到下降[24]。對(duì)于七氟烷誘發(fā)新生大鼠皮層癲癇樣腦電圖波,使用蓮心堿干預(yù)后,可使其海馬組織中p-AKT、pS6蛋白表達(dá)下調(diào),pAMPK蛋白表達(dá)上調(diào),蓮心堿可能是通過(guò)調(diào)節(jié)mTOR的上游信號(hào)分子,進(jìn)而影響下游的mTOR通路,從而發(fā)揮腦保護(hù)作用[25]。在鋰-匹羅卡品誘導(dǎo)的大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭?,發(fā)現(xiàn)黃芩苷干預(yù)后其海馬組織中的p-AKT、p-mTOR、p-ULK1表達(dá)下調(diào),從而抑制mTOR通路,使癲癇持續(xù)發(fā)作得到正常自噬[26]。

3.2 中藥復(fù)方介導(dǎo)mTOR信號(hào)通路抗癲癇的研究 隨著中藥復(fù)方運(yùn)用于癲癇治療的報(bào)道逐漸增多,其作用機(jī)制也逐漸備受關(guān)注。陳惠軍等發(fā)現(xiàn)百合知母湯干預(yù)后,戊四氮誘導(dǎo)癲癇大鼠模型中一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)、p-AMPK蛋白表達(dá)下調(diào),mTOR、p-mTOR蛋白表達(dá)上調(diào),激活mTOR通路,改善神經(jīng)元代謝、修復(fù)海馬神經(jīng)元損傷、改善癲癇癥狀[27]。研究發(fā)現(xiàn),匹魯卡品誘導(dǎo)癲癇大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭校游恫窈韪螠M和加味柴胡疏肝湯加miR-204抑制物組的p-AKT、p-mTOR、p-P70S6K蛋白表達(dá)上調(diào),磷酸化AKT/mTOR/P70S6K(P70核糖體蛋白S6激酶)通路,抑制癇樣放電,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用,減少癇性波,達(dá)到控制癲癇的目的[28]。在海人酸大鼠模型中,癲癇清顆??山档秃qR組織及皮層中谷氨酸含量,由于谷氨酸可通過(guò)活化mTOR信號(hào)通路來(lái)磷酸化p70S6,從而減少癲癇發(fā)作次數(shù)和神經(jīng)元細(xì)胞的損傷[29-30]。

4 結(jié) 語(yǔ)

隨著癲癇治療的發(fā)展以及現(xiàn)代微觀藥理學(xué)研究的進(jìn)展,目前認(rèn)為導(dǎo)致癲癇發(fā)生的機(jī)制與細(xì)胞死亡、細(xì)胞異常增殖、細(xì)胞自噬、突觸可塑性,神經(jīng)元異常分化等有關(guān),因此,癲癇的發(fā)生也涉及多種信號(hào)機(jī)制。mTOR這一傳導(dǎo)途徑通過(guò)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、細(xì)胞的凋亡自噬、突觸的可塑性等發(fā)揮抗癲癇作用。越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外研究人員關(guān)注中醫(yī)藥抗癲癇的機(jī)制,mTOR傳導(dǎo)途徑亦逐漸成為中醫(yī)藥治療癲癇重要的靶點(diǎn)。中藥單體及中藥復(fù)方的干預(yù),通過(guò)mTOR信號(hào)通路可減少海馬神經(jīng)元損傷、減少癲癇發(fā)作頻率、改善癲癇癥狀等作用。不僅是中藥單體和中藥復(fù)方的癲癇治療可以影響其信號(hào)通路中的蛋白水平,而且有研究顯示[31]難治性癲癇患者中使用穴位埋線治療對(duì)其血清蛋白亦有不同程度的影響。中醫(yī)治療癲癇有很多不同方法如針灸、推拿、埋線等,都值得去探索其中的治療機(jī)制。另外,中醫(yī)藥治療疾病并不能夠通過(guò)單一的信號(hào)通路就完全說(shuō)明中醫(yī)藥機(jī)制。中醫(yī)藥成分復(fù)雜,同時(shí)越來(lái)越多參與mTOR途徑中的蛋白質(zhì)將會(huì)被發(fā)現(xiàn),中醫(yī)藥與mTOR通路抗癲癇的研究為治療癲癇提供新思路,使中醫(yī)有據(jù)可循,也促進(jìn)了中醫(yī)藥發(fā)展。

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