李春杏，劉麗艷，高麗君，趙敬賢，劉 樺*

0 引言

偏頭痛多為一側(cè)或兩側(cè)顳部反復(fù)發(fā)作的搏動(dòng)性劇烈頭痛，是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，活動(dòng)可誘發(fā)，常伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，如惡心、嘔吐、畏光和恐聲等癥狀。約有1/3的偏頭痛患者在發(fā)病前可出現(xiàn)畏光、流淚、惡心、嘔吐等神經(jīng)系統(tǒng)先兆癥狀。2015年Lancet雜志發(fā)表的世界衛(wèi)生組織2013年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查的研究結(jié)果顯示，偏頭痛是人類第3位常見疾病，第6位致殘性疾病。調(diào)查顯示，我國(guó)偏頭痛的患病率為9.3%，女性與男性之比約為3∶1[1-3]。

偏頭痛的治療包括急性期的治療和預(yù)防治療，急性期治療的目的是快速、持續(xù)鎮(zhèn)痛，減少頭痛再發(fā)生，恢復(fù)患者的正常生活狀態(tài)。常見的急性期治療藥物有對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥、麥角胺類和5-羥色胺1B/1D受體激動(dòng)劑(如曲坦類藥物)[1]。曲坦類藥物因?qū)︻^痛期的治療效果好，目前作為急性偏頭痛的主要治療藥物，但該類藥物存在明顯的局限性，如治療24 h內(nèi)頭痛復(fù)發(fā)率高(15%～40%)[4]，疼痛緩解不徹底、不穩(wěn)定，類特異性不良反應(yīng)和心血管禁忌證等，治療不當(dāng)還會(huì)導(dǎo)致發(fā)作頻繁和藥物過度性頭痛[3]。

近年來(lái)新出現(xiàn)的降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)受體拮抗劑類藥物，將會(huì)克服曲坦類藥物的一些禁忌與不良反應(yīng)。研究顯示，偏頭痛患者顱內(nèi)血管中CGRP的水平顯著增加，阻斷CGRP受體可產(chǎn)生與曲坦類藥物相似的治療偏頭痛的功效，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低[5]。2019年12月23日，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)CGRP受體拮抗劑ubrogepant(商品名：Ubrelvy)上市，用于治療成人(有或無(wú)先兆)急性偏頭痛。其活性成分分子式為C29H26F3N5O3，相對(duì)分子質(zhì)量為549.6。本文就其藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、臨床評(píng)價(jià)、安全性、藥物相互作用及用法用量等進(jìn)行綜述，旨在為臨床用藥提供參考。

1 藥理作用

CGRP是由37個(gè)氨基酸組成的生物活性多肽，是迄今已知的最強(qiáng)大的血管舒張肽，是三叉神經(jīng)微血管激活的標(biāo)志物，大腦血管周圍和三叉神經(jīng)纖維的組織化學(xué)研究顯示，幾乎有一半的細(xì)胞中含有CGRP[5]。CGRP受體復(fù)合體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，由降鈣素受體(Calcitonin receptor-1ike receptor，CLR)、受體活動(dòng)修飾蛋白1(Receptor activity-modifying protein 1，RAMP1)和受體組分蛋白(Receptor component protein，RCP)3個(gè)亞基組成。該受體廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，尤其是三叉神經(jīng)節(jié)、硬腦膜及三叉神經(jīng)脊束核[6]。

大量研究顯示，三叉神經(jīng)-血管系統(tǒng)的激活是偏頭痛中搏動(dòng)性頭痛與其伴隨癥狀的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在神經(jīng)源性炎癥中，CGRP從三叉神經(jīng)痛覺感受纖維末梢釋放，介導(dǎo)血管舒張、血流量增加，并增加P物質(zhì)的釋放，促進(jìn)血漿外滲，誘導(dǎo)水腫；同時(shí)招募肥大細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等炎性細(xì)胞，使其釋放炎性介質(zhì)，產(chǎn)生神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作[7-8]。

Ubrogepant通過拮抗CGRP受體，將擴(kuò)張的腦膜動(dòng)脈恢復(fù)至正常,從而減輕偏頭痛癥狀發(fā)作[9]。一項(xiàng)體外研究評(píng)估ubrogepant、atogepant和佐米曲坦對(duì)CGRP誘導(dǎo)擴(kuò)張的人離體冠狀動(dòng)脈、大腦和中腦膜動(dòng)脈的收縮作用。結(jié)果顯示，兩種藥均能抑制人顱內(nèi)動(dòng)脈，ubrogepant、atogepant在0.01～100 nm范圍內(nèi)均對(duì)冠狀動(dòng)脈沒有收縮作用，而佐米曲坦對(duì)冠狀動(dòng)脈呈劑量依賴性收縮作用,這也是曲坦類藥物誘發(fā)心血管不良反應(yīng)的原因[7]。

2 藥動(dòng)學(xué)

本品在推薦的劑量范圍內(nèi)，藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量依賴性。健康受試者口服本品后立即吸收，達(dá)峰時(shí)間Tmax約為1.5 h。表觀分布容積Vd為350 L，體外血漿蛋白結(jié)合率為87%。本品主要通過CYP3A4代謝，表觀清除率CL/F為87 L/h，主要經(jīng)膽汁和糞便排泄，很少經(jīng)腎排泄，單次口服給藥后分別有42%和6%的原型藥物經(jīng)糞便和尿排泄，消除半衰期t1/2為5～7 h[9]。

年齡、性別、種族和體重對(duì)ubrogrepant的藥代動(dòng)力學(xué)(Cmax和AUC)沒有顯著影響，高脂飲食使Tmax延遲到2 h，Cmax降低22%，AUC不變。輕度(Child-Pugh A)、中度(Child-Pugh B)和重度(Child-Pugh C)肝功能不全分別使本品暴露增加7%、50%和115%。輕中度腎功能不全(30 ml/min≤CLcr≤89 ml/min)對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，重度腎功能不全或終末期腎病(CLcr≤30 ml/min)暫無(wú)相關(guān)研究數(shù)據(jù)。保守估計(jì)，重度腎功能不全(15 ml/min≤CLcr≤29 ml/min)會(huì)使本品暴露增加≤2倍，因此，可基于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整劑量，終末期腎病(CLcr<15 ml/min)暫無(wú)推薦劑量[9]。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(MK-1602-002)評(píng)估健康受試者單劑量口服ubrogepant噴霧干燥壓縮片(100～400 mg/d)和多劑量(40～400 mg/d,連服10 d)的藥代動(dòng)力學(xué)。單劑量給藥后Tmax為2～3 h，t1/2為3～4 h，多劑量給藥t1/2為7～11 h，2 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。40 mg、100 mg、200 mg和400 mg多劑量給藥10 d的AUC0-24hr累積率分別為0.97(0.82～1.15)、1.02(0.86～1.20)、0.88(0.74～1.04)和1.07(0.90～1.26)，無(wú)明顯藥物蓄積。與空腹服藥相比，本品100 mg與高脂飲食同服，AUC0-∞、C2h和Cmax分別減少16%、59%和33%，Tmax推遲1 h[10]。

3 臨床評(píng)價(jià)

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱb期研究(NCT01613248)評(píng)價(jià)不同劑量ubrogepant治療急性偏頭痛的有效性和耐受性。834例患者分別口服安慰劑(n=139)及本品(1 mg,n=138;10 mg,n=139;25 mg,n=139;50 mg,n=139;100 mg,n=140)，主要的療效終點(diǎn)為服藥后2 h無(wú)痛率和疼痛緩解率，各組2 h無(wú)痛率分別為：8.9%(10/112)、5.6%(6/107)、14.8%(16/108)、21.4%(22/103)、21.0%(22/105)和25.5%(26/102)；各組2 h疼痛緩解率分別為44.6%(50/112)、37.4%(40/107)、52.8%(57/108)、53.4%(55/103)、57.1%(60/105)和58.8%(60/102)。次要療效終點(diǎn)包括服藥后24 h持續(xù)無(wú)痛率、服藥后48 h持續(xù)無(wú)痛率、24 h持續(xù)疼痛緩解率。各組24 h持續(xù)無(wú)痛率分別為6.2%(7/113)、4.7%(5/107)、9.3%(10/108)、14.6%(15/103)、15.1%(16/106)和21.6%(22/102)；各組48 h持續(xù)無(wú)痛率分別為6.2%(7/113)、4.7%(5/107)、9.3%(10/108)、14.6%(15/103)、14.2%(15/106)和20.6%(21/102)；24 h持續(xù)疼痛緩解率分別為28.3%(32/113)、17.8%(19/107)、36.1%(39/108)、39.8%(41/103)、45.7%(48/105)和46.1%(47/102)。本品25 mg、50 mg和100 mg劑量的2 h無(wú)痛率顯著優(yōu)于安慰劑組，但2 h頭痛緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。100 mg劑量在所有次要療效終點(diǎn)方面與安慰劑相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，推薦ubrogepant 50 mg或100 mg用于治療急性偏頭痛[11]。

另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(NCT02828020)評(píng)價(jià)ubrogepant 50 mg和100 mg對(duì)偏頭痛急性期的有效性和耐受性。1 672例偏頭痛患者按1∶1∶1分別接受安慰劑(n=559)、本品50 mg(n=556)和100 mg(n=557)治療。主要療效終點(diǎn)為給藥后2 h無(wú)痛率，2 h最煩并發(fā)癥消失率，各組2 h無(wú)痛率分別為11.8%(54/456)、19.2%(81/422)和21.2%(95/448)；2 h最煩并發(fā)癥消失率分別為27.8%(126/454)、38.6%(162/420)和37.7%(169/448)，與安慰劑組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。次要療效終點(diǎn)為服藥后2 h頭痛緩解率，服藥后24 h持續(xù)頭痛緩解率，服藥后24 h持續(xù)無(wú)痛率及服藥后2 h相關(guān)癥狀消失率。各組2 h頭痛緩解率分別為49.1%(224/456)、60.7%(256/422)和61.4%(275/448)；24 h持續(xù)頭痛緩解率分別為20.8%(93/447)、36.3%(150/413)和38.0%(165/434)；24 h持續(xù)無(wú)痛率分別為8.6%(39/452)、12.7%(53/418)和15.4%(68/441)；2 h畏光消失率分別為31.4%(143/456)、40.7%(172/423)和45.8%(205/448)；2 h恐聲消失率分別為47.1%(215/456)、57.9%(245/423)和54.5%(244/448)，與安慰劑組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。

第3項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期研究(NCT02867709)評(píng)價(jià)ubrogepant 25 mg和50 mg對(duì)中度或重度偏頭痛急性發(fā)作的有效性和耐受性。1 686例偏頭痛患者按1∶1∶1分別接受安慰劑(n=563)、本品25 mg(n=561)和50 mg(n=562)。主要療效終點(diǎn)為給藥后2 h無(wú)痛率和2 h最煩癥狀(包括畏光、恐聲、惡心和嘔吐)消失率，各組2 h無(wú)痛率分別為14.3%(65/456)、20.7%(90/435)和21.8%(101/464)；2 h最煩癥狀(包括畏光、恐聲、惡心和嘔吐)消失率分別為27.4%(125/456)、34.1%(148/434)和38.9%(180/463)。次要療效終點(diǎn)為服藥后2 h頭痛緩解率，服藥后24 h持續(xù)頭痛緩解率，服藥后24 h持續(xù)無(wú)痛率及服藥后2 h相關(guān)癥狀消失率。各組2 h頭痛緩解率分別為48.2%(220/456)、60.5%(263/435)和62.7%(291/464)；24 h持續(xù)頭痛緩解率分別為21.0%(93/443)、32.5%(138/424)和36.7%(165/449)；24 h持續(xù)無(wú)痛率分別為8.2%(37/451)、12.7%(55/432)和14.4%(66/457)；2 h畏光消失率分別為35.5%(162/456)、39.3%(171/435)和43.8%(203/464)；2 h畏聲消失率分別為46.3%(211/456)、53.6%(233/435)和54.1%(251/464)。Ubrogepant 25 mg和50 mg的2 h無(wú)痛率顯著高于安慰劑組，50 mg組在最煩癥狀的改善方面明顯優(yōu)于安慰劑，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

一項(xiàng)納入上述3個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照研究(NCT01613248、NCT02828020和NCT02867709)的Meta分析顯示，與安慰劑相比，ubrogepant可顯著提高2 h無(wú)痛率[12.6%vs. 12.8%，RR=1.65(1.38～1.98)]及2 h最煩癥狀消失率[37.3%vs. 27.6%，RR=1.35(1.20～1.53)]；ubrogepant顯著提高2 h畏光消失率[RR=1.30(1.18～1.44)]、2 h畏聲消失率[RR=1.20(1.11～1.29)]和2 h惡心消失率[RR=1.07(1.02～1.13)]。在安全性方面，與安慰劑比較，給藥后48 h和30 d，ubrogepant并沒有顯著增加不良反應(yīng)事件[48 h，RR=1.07 (0.85～1.35)；30 d，RR=1.03(0.79～1.34)]。按劑量行亞組分析顯示，25 mg、50 mg和100 mg均能顯著提高2 h無(wú)痛率，但只有50 mg和100 mg能顯著提高2 h最煩癥狀消失率[14]。

4 安全性

上述Ⅲ期研究(NCT02828020)同時(shí)評(píng)估ubrogepant 50 mg和100 mg對(duì)偏頭痛急性期的安全性和耐受性。安慰劑組和本品50 mg、100 mg治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為8.5%(41/485)、5.8%(27/466)和12.0%(58/485)。最常見不良事件(0.4%～4.1%)為惡心、嗜睡和口干[12]。

另一項(xiàng)Ⅲ期研究(NCT02867709)同時(shí)評(píng)價(jià)ubrogepant 25 mg和50 mg對(duì)1 465例中度或重度偏頭痛急性發(fā)作患者的耐受性。安慰劑組和ubrogepant 25 mg、50 mg 用藥48 h內(nèi)最常見的不良事件為惡心(2.0%、2.5%、2.0%)和眩暈(1.6%、2.1%、1.4%)[13]。

一項(xiàng)多中心、雙盲、平行對(duì)照Ⅰ期研究評(píng)估健康受試者間歇性大劑量口服ubrogepant的安全性和耐受性。518例健康受試者隨機(jī)口服安慰劑(n=260)和ubrogepant 100 mg/d(n=256)共8周，ubrogepant組給藥方式為100 mg/d連用2 d，停藥2 d。安慰劑和ubrogepant的不良事件分別為頭痛(9.6%vs.11.3%)、咽痛(3.8%vs.5.9%)、鼻咽炎(6.5%vs.5.5%)、咳嗽(3.1%vs.3.9%)、惡心(4.2%vs.3.9%)、頭暈(1.5%vs.3.5%)、腹瀉(3.1%vs.3.1%)、疲勞(2.3%vs.2.3%)、鼻塞(2.3%vs.1.6%)及嘔吐(2.7%vs.1.6%)等。安慰劑組和研究組分別出現(xiàn)5例和2例肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高(≥3ULN)，但均無(wú)膽紅素升高，無(wú)臨床癥狀，且持續(xù)給藥后轉(zhuǎn)氨酶均恢復(fù)正常。研究結(jié)果顯示，健康受試者間歇、大劑量口服本品安全性和耐受性較好，無(wú)肝毒性相關(guān)報(bào)道[15]。

另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照I期研究評(píng)估了健康男性(18～50歲)受試者單劑量(100～400 mg/d)、多劑量口服ubrogepant(40～400 mg/d，共10 d;150 mg/d,共28 d)的安全性。結(jié)果顯示，ubrogepant組沒有嚴(yán)重不良事件，沒有因不良反應(yīng)停藥者，在生化、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)上均不具有臨床意義的升高。報(bào)道的輕到中度不良事件為惡心、頭痛、腹瀉、鼻咽炎、瘙癢和頭暈，未出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN的患者[10]。

一項(xiàng)Ⅲ期多中心、隨機(jī)、開放、52周延長(zhǎng)試驗(yàn)評(píng)估了ubrogepant治療急性偏頭痛的長(zhǎng)期安全性。參加Ⅲ期研究(NCT02828020和 NCT02867709)的患者，研究結(jié)束后再次隨機(jī)參加52周安全性評(píng)估研究，按照1∶1∶1分3組，分別在偏頭痛急性發(fā)作時(shí)間歇使用常規(guī)治療(布洛芬、阿司匹林-對(duì)乙酰氨基酚-咖啡因復(fù)方制劑、舒馬曲坦和對(duì)乙酰氨基酚)、ubrogepant 50 mg和100 mg，主要研究終點(diǎn)是安全性和耐受性。1 230例患者[ubrogepant 50 mg(n=404),ubrogepant 100 mg(n=409)和常規(guī)治療(n=417)]完成了安全性評(píng)估。ubrogepant 50 mg和100 mg不良反應(yīng)事件發(fā)生率分別為66%(268/404)和73%(297/409)，最常見的不良反應(yīng)事件為上呼吸道感染，發(fā)生率分別為11.6%(47/404)和10.8%(44/409)；ubrogepant 50 mg和100 mg治療相關(guān)不良反應(yīng)事件分別為10.4%(42/404)和10.5%(43/409)，最常見治療相關(guān)不良事件為惡心、眩暈和嗜睡；ubrogepant 50 mg和100 mg嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為2.2%(9/404)和2.9%(12/409)，但與藥物治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件僅1例，患者有室上性心動(dòng)過速行射頻消融術(shù)后病史，用藥后發(fā)生了竇性心動(dòng)過速，但之后再次用藥，未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。常規(guī)治療組不良反應(yīng)事件發(fā)生率為65%(271/417)，最常見的不良事件為上呼吸道感染11.5%(48/417)，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件為4.1%(17/417)，未評(píng)估不良事件與藥物治療的相關(guān)性。常規(guī)治療、ubrogepant 50 mg和100 mg，ALT或AST≥3ULN發(fā)生率分別為1.0%(4/398)、1.3%(5/399)和2.7%(11/406)，其中ubrogepant 50 mg組有2例不良反應(yīng)可能與藥物相關(guān)，ubrogepant 100 mg組有1例不良反應(yīng)很可能與藥物相關(guān)[16]。

雙盲交叉Ⅳ期研究顯示，ubrogepant治療量100 mg和超治療劑量400 mg對(duì)健康受試者的心臟復(fù)極沒有影響，安全性和耐受性較好[17]。

5 藥物相互作用

體外研究顯示，ubrogepant是CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP2C19、MAO-A和UGT1A1的弱抑制劑，不是CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑；ubrogepant是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和OAT1的底物，是OATP1B1、OATP1B3和OCT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的弱抑制劑，不是P-gp、BCRP、BSEP、MRP3、MRP4、OAT1、OAT3或NTCP轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。與P-gp或BCRP抑制劑(奎尼丁、卡維地洛、依曲巴格、姜黃素)聯(lián)用需調(diào)整本品劑量，其他轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響[9]。

研究顯示，本品與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑酮康唑、中效抑制劑維拉帕米聯(lián)合用藥時(shí)可使本品AUCinf分別增加9.7倍和3.5倍，Cmax分別增加5.3倍和2.8倍，估計(jì)合用CYP3A4弱效抑制劑可使本品暴露增加不超過2倍。與CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平合用，可使本品AUCinf降低80%，與CYP3A4弱或中效誘導(dǎo)劑合用，估計(jì)可使本品暴露降低50%。因此本品應(yīng)避免與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)和強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(如苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平)聯(lián)合使用，合用CYP3A4弱、中效抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)，應(yīng)調(diào)整劑量。合用口服避孕藥(含諾孕酯和炔雌醇)、對(duì)乙酰氨基酚、萘普生、舒馬曲坦或埃索美拉唑時(shí)，未觀察到明顯的藥物相互作用[9]。

6 用法用量

本品推薦劑量為50 mg或100 mg，空腹或與食物同服。如需要再次服用，至少間隔2 h，24 h內(nèi)的最大劑量為200 mg[9]。

本品與CYP3A4弱效抑制劑合用時(shí)推薦起始劑量為50 mg，若有需要，24 h內(nèi)可再給第二劑量50 mg；與CYP3A4中效抑制劑合用時(shí)，本品起始劑量為50 mg，24 h內(nèi)避免給第二劑量。合用CYP3A4弱、中效誘導(dǎo)劑時(shí)推薦起始劑量為100 mg，若有需要，24 h內(nèi)可再給第二劑量100 mg。合用BCRP或P-gp抑制劑時(shí)推薦起始劑量為50 mg，若有需要，24 h內(nèi)可再給第二劑量50 mg。嚴(yán)重肝損害(Child-Pugh C)推薦起始劑量為50 mg，若有需要，24 h內(nèi)可再給第二劑量50 mg。嚴(yán)重腎損害(15 ml/min≤CLcr≤29 ml/min)推薦起始劑量為50 mg，若有需要，24 h內(nèi)可再給第二劑量50 mg；終末期腎病(CLcr<15 ml/min)患者避免使用本品[9]。

7 小結(jié)

偏頭痛病程較長(zhǎng)、纏綿難愈，給患者的生活、工作、學(xué)習(xí)帶來(lái)嚴(yán)重影響，顯著降低患者的生活質(zhì)量[1-3]。偏頭痛除疾病本身帶來(lái)的損害外，還可與多種諸如焦慮、抑郁的疾病共患，還可導(dǎo)致腦白質(zhì)病變、認(rèn)知功能下降、后循環(huán)無(wú)癥狀性腦梗死等[1-2]。

ubrogepant作為口服降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑，用于成人偏頭痛(有或無(wú)先兆)急性期治療，能在給藥后2 h迅速消除疼痛及其伴發(fā)癥狀，且顯著提高24 h持續(xù)無(wú)痛率和24 h持續(xù)疼痛緩解率。25 mg、50 mg和100 mg均能顯著提高2 h無(wú)痛率，但只有50 mg和100 mg能顯著提高2 h最煩癥狀消失率。目前安全性考察的最長(zhǎng)時(shí)間為52周，結(jié)果顯示，無(wú)明顯不良反應(yīng)，耐受性較好，常見不良反應(yīng)包括口干、惡心、疲勞、眩暈和嗜睡，不良反應(yīng)程度為輕中度。其上市后的療效和長(zhǎng)期安全性有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)。