本刊記者：陳詞

記者：今天想和您一起討論有關(guān)慢乙肝臨床治愈的相關(guān)問題。首先請您簡單評價一下這個“理想目標(biāo)”。

趙中夫教授：慢乙肝臨床治愈是目前國內(nèi)外有關(guān)慢乙肝治療的熱點問題之一。慢乙肝臨床治愈的概念，即HBsAg消失，或HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，肝功能正常和病毒載量持續(xù)檢測不到。這與歐美國家的功能性治愈的概念是等同的。從學(xué)術(shù)和理論層面講，它是一個基于強(qiáng)有力乙型肝炎抗病毒的基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療理念的臨床方案，是對HBV慢性感染者免疫重建可能性的深入探討。目前的研究成果表明，這個方案至少對于部分所謂“優(yōu)勢人群”已經(jīng)獲得令人欣慰的效果。從實際應(yīng)用價值意義上講，臨床治愈目標(biāo)關(guān)系到患者停用治療藥物，且長期隨訪不會復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)率極低的目標(biāo)。而這些正是通過長期有效抗病毒治療，實現(xiàn)病毒復(fù)制被抑制后，臨床醫(yī)生和患者進(jìn)一步迫切希望達(dá)到的治療目標(biāo)。

更為重要的是，“臨床治愈”的核心內(nèi)容包括患者的HBsAg轉(zhuǎn)陰，和/或伴有抗-HBs出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并維持一定的滴度。這就意味著臨床治愈會進(jìn)一步降低患者病情進(jìn)展為肝硬化、肝癌等終末期肝病的風(fēng)險。因為全球范圍內(nèi)50%～80%的原發(fā)性肝癌患者是由HBV感染引起的，在我國HCC患者中，由HBV感染引起的比例高達(dá)92.05%。早前的研究結(jié)果提示，經(jīng)過有效的抗病毒治療，HBV DNA降低可以減少患者HCC的發(fā)生風(fēng)險。隨后的研究者發(fā)現(xiàn)，HBV DNA低載量患者中，降低HBsAg可以進(jìn)一步降低HCC發(fā)生風(fēng)險。對238例HBsAg清除患者平均隨訪時間為160周，最長為570周，觀察其遠(yuǎn)期預(yù)后的結(jié)果顯示，全部患者肝硬化或肝癌累計發(fā)生率為0。所以，沒有最好，只有更好。臨床治愈目標(biāo)是一個最求是患者更多獲益的方案，稱其為“理想目標(biāo)”更有價值的是這個含義。

記者：慢乙肝感染者臨床治愈“優(yōu)勢人群”的覆蓋面有多大？如何篩選優(yōu)勢人群和實施追求理想目標(biāo)治療方案？

趙中夫教授：所謂的優(yōu)勢人群，主要指患者為核苷（酸）類藥（NA）經(jīng)治患者，病毒載量不可測，HBsAg水平較低（＜1500 IU/mL），HBeAg陰性的患者的慢乙肝患者。通俗地講，優(yōu)勢人群就是那些目前條件下，接受相關(guān)治療比較容易實現(xiàn)臨床治愈的人群。其覆蓋面目前尚無準(zhǔn)確的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。據(jù)估計，目前我國慢性HBV 感染者約7000萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000～3000萬例。干擾素與核苷（酸）類藥用于抗病毒治療已有十幾年，據(jù)我們的臨床觀察，核苷類藥物經(jīng)治患者在治療≥1年時，約有40%左右HBsAg＜1500 IU/mL。因此，大體估算，我國可能會有500萬以上患者為優(yōu)勢人群。

篩選優(yōu)勢人群主要依靠臨床醫(yī)生重視對慢乙肝患者的定期檢測，特別是HBV血清學(xué)標(biāo)志物的定量指標(biāo)的檢測。通過檢測，發(fā)現(xiàn)符合優(yōu)勢人群條件者后，應(yīng)與患者及時溝通，建議其接受追求臨床治愈目標(biāo)治療方案。由于大量研究發(fā)現(xiàn)，兩類主要抗病毒治療藥物NA和干擾素單藥治療均難以達(dá)到臨床治愈目標(biāo)，且二者在抑制病毒復(fù)制和免疫重建治療的優(yōu)勢互補(bǔ)機(jī)制。因此人們探討了用NA和干擾素聯(lián)合或NA序貫對優(yōu)勢人群的進(jìn)一步治療。研究結(jié)果顯示，低HBsAg水平的慢乙肝患者聯(lián)合聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）后可獲得較高的應(yīng)答率。選用聯(lián)合或序貫PEGIFNα，除了個別與干擾素聯(lián)合的核苷（酸）類藥物易引起不良反應(yīng)需要調(diào)整NA藥物外，只要沒有聚乙二醇干擾素的禁忌證，這一方案一般是安全的。但治療過程中，應(yīng)當(dāng)不僅檢測相關(guān)不良反應(yīng)和副作用，還應(yīng)根據(jù)療程第12周、24周的ALT檢測值和HBsAg的下降情況評價預(yù)后，以便修正治療方案。臨床研究薈萃分析發(fā)現(xiàn)，治療12周時ALT＞2XULN (標(biāo)準(zhǔn)上限)，第12周和24周時HBsAg有明顯下降（1 log IU/mL或2 log IU/mL）的患者可實現(xiàn)約80%的HBsAg清除率。雖然這只是針對優(yōu)勢人群的治療效果，但與NA和PEG-IFNα單藥治療相比，HBsAg清除率均顯著增加，所以，NA和干擾素聯(lián)合或NA序貫療方案無疑增加了醫(yī)患追求臨床治愈目標(biāo)信心。

記者：達(dá)到臨床治愈目標(biāo)會不會復(fù)發(fā)，或者叫停藥后“反彈”？能否有效預(yù)測和預(yù)防復(fù)發(fā)？

趙中夫教授：復(fù)發(fā)是患者治療前和獲得臨床治愈目標(biāo)后十分關(guān)心的問題。但是，首先臨床治愈本身就包含不復(fù)發(fā)和極少復(fù)發(fā)的含義，因此不必過于擔(dān)心復(fù)發(fā)。關(guān)于復(fù)發(fā)，目前學(xué)術(shù)界尚無明確定義，有學(xué)者將“HBsAg陰性定義為HBsAg＜ 0.05 IU/mL，HBV DNA陰性為HBV DNA＜20 IU/mL，若檢查結(jié)果大于任意一個或同時達(dá)到兩個值即為復(fù)發(fā)”。根據(jù)這個定義，有研究在大于平均160周的隨訪中發(fā)現(xiàn)，確實有約6.77%的復(fù)發(fā)率。由于患者個體差異大，停藥后生活經(jīng)歷復(fù)雜，關(guān)于復(fù)發(fā)的影響因素預(yù)測只能基于治療過程相關(guān)因素分析。經(jīng)進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，患者獲得HBsAg清除，且抗-HBs陽轉(zhuǎn)，PEG-IFNα鞏固治療12周后復(fù)發(fā)風(fēng)險低。而高抗-HBs水平為保護(hù)性因素，PEG-IFNα鞏固治療后抗-HBs＞100 IU/mL的人群復(fù)發(fā)風(fēng)險非常低。但是患者若存在S區(qū)變異，抗-HBs抗體水平高，但HBV DNA仍為陽性的人有復(fù)發(fā)風(fēng)險。另外，乙肝病毒復(fù)制前體RNA(HBV-pgRNA)水平也與復(fù)發(fā)有關(guān)，有報告12例復(fù)發(fā)者，有7例檢測出HBV RNA陽性，而20例未發(fā)生復(fù)發(fā)者無一例HBV RNA陽性。因此，提出臨床治愈方案了不應(yīng)限定療程，應(yīng)該根據(jù)檢測結(jié)果設(shè)定目標(biāo)，以達(dá)到有效防止復(fù)發(fā)的目的，這一個體化治療的建議，值得進(jìn)一步研究。

記者：除了優(yōu)勢人群，還有哪些慢性乙肝感染者適合追求達(dá)到臨床治愈目標(biāo)的免疫重建治療嗎？你對免疫重建治療前景有何期待？

趙中夫教授：在實施PEGIFNα聯(lián)合或序貫NA方案，力求達(dá)到臨床治愈的臨床實踐中，有部分嚴(yán)格定義條件上不符合優(yōu)勢人群，如HBeAg陽性人群、免疫抑制非活動性HBsAg攜帶人群等患者，有迫切治愈愿望的患者，在接受這一方案后，部分人群也獲得HBsAg清除的效果；且發(fā)現(xiàn)這些患者中，越年輕治療效果越好；以及母嬰傳播兒童慢乙肝患者接受PEG-IFNα治療較容易實現(xiàn)臨床治愈的目標(biāo)。最近，由中國肝炎基金會組織的“慢乙肝臨床治愈全國病例大賽”過程中，臨床一線醫(yī)生報告了更多基于免疫重建治療理念，用PEGIFNα治療非優(yōu)勢人群的探索。比如對家庭聚集性、且出現(xiàn)肝硬化失代償、肝癌病例的慢乙肝感染者實施治療，探討阻止病情進(jìn)展病例，以及對產(chǎn)后無傳統(tǒng)治療指征慢乙肝感染者進(jìn)行免疫重建治療等，達(dá)到HBsAg清除效果的典型病例。所以，追求臨床治愈理想目標(biāo)的治療方案不僅僅限定于優(yōu)勢人群，適合治療的對象和人群仍在探索和發(fā)現(xiàn)中。

臨床治愈是目前的理想目標(biāo)—免疫重建是治療理念的創(chuàng)新—核苷（酸）類藥物聚乙二醇干擾素是目前可及、可用的藥物選擇—篩選優(yōu)勢人群是達(dá)到目標(biāo)的治療策略。追求臨床治愈可以使患者有更多獲益，鑒于現(xiàn)有的藥物單藥治療很難實現(xiàn)臨床治愈，PEG-IFNα聯(lián)合核苷（酸）類藥物是目前實現(xiàn)臨床治愈的最有效手段。但臨床治愈還不等于完全治愈，鑒于HBV生活史存在細(xì)胞核內(nèi)cccDNA的特殊階段，而cccDNA的清除是目前尚未解決的問題。因此，今后除了加強(qiáng)針對HBV復(fù)制環(huán)節(jié)特效藥物研發(fā)外，其它針對宿主非特異性免疫階段的、特異性免疫階段的治療性疫苗、和涉及到干擾素的信號作用途徑的藥物等，以及PD-L1抑制劑等重新恢復(fù)機(jī)體針對HBV的特異性免疫功能的探討，都是值得關(guān)注的。就目前而言，中國的慢性乙型肝炎患者數(shù)量多，要實現(xiàn)2030年消除病毒性肝炎，減少新的發(fā)病率，降低現(xiàn)有患者的病死率的目的，力求慢乙肝臨床治愈是很重要的防治理念和優(yōu)先策略。我們唯有充分重視、積極探索和實踐，才能不負(fù)使命，造?；颊?。