李靜，錢靜，李莉 ，謝麗佳，武俊平

1天津市海河醫(yī)院天津市呼吸疾病研究所，天津300350；2天津市第二人民醫(yī)院

自2019年底新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情發(fā)生以來，在我國迅速蔓延，嚴重威脅人民群眾的生命安全和身體健康［1-2］。目前，隨著我國COVID-19發(fā)病率的降低，恢復期患者的特點更應引起關注。本研究依據(jù)國家衛(wèi)生健康委辦公廳公布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版至第七版）》及《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第四版至第六版）》中的相關標準，對天津市海河醫(yī)院2020年1月21日—4月8日收治的136例本土COVID-19確診患者出院后復查痰、咽拭子、便RT-PCR檢測陽性（SARS-CoV-2核酸試劑盒為上海伯杰醫(yī)療技術有限公司生產，由天津市疾病預防控制中心檢測）再次住院的12例患者進行分析，初步總結天津市本土COVID-19核酸檢測復陽患者的臨床特點，為其防控提供幫助。

1 臨床資料

1.1 一般情況 復陽患者12例中，男9例，女3例；年齡6～73歲，平均33.5歲；少年兒童3例，青壯年7例，老年人2例；復陽后患者再住院時間3～37 d，中位住院時間10.7 d；病程（第一次發(fā)病至復陽治愈出院時間）13～46 d，平均28.6 d；基礎疾?。焊哐獕?、冠心病、自身免疫性肝病1例，心律失常、肝功能輕度異常1例，脂肪肝、肝功能輕度異常1例，乙肝、肝功能輕度異常1例。

1.2 臨床表現(xiàn)及分型 無臨床癥狀8例，輕度腹瀉1例，輕度咳嗽3例。首次住院分型：輕型1例、普通型8例、重型3例；再次入院分型：輕型4例、普通型8例。

1.3 實驗室檢查結果 SARS-CoV-2核酸RT-PCR檢測：便復陽8例，咽拭子復陽2例，痰復陽1例，咽拭子和便同時復陽1例；血常規(guī)：白細胞、淋巴細胞計數(shù)輕度降低各1例，淋巴細胞計數(shù)輕度升高4例；肝功能輕度異常3例；C反應蛋白、降鈣素原、白細胞介素6、腎功能、心肌酶、氧合指數(shù)均在正常值范圍。

1.4 胸部影像學檢查 胸部CT與首次出院時相比較，未見明顯異常4例，病灶吸收好轉6例，病灶無明顯變化2例。

1.5 標本SARS-CoV-2陰轉情況及IgM、IgG抗體檢測結果 2例咽拭子陽性及1例咽拭子和便同時陽性者，入院后第3天咽拭子RT-PCR均陰轉；1例痰陽性者，入院后第4天痰RT-PCR陰轉。9例便陽性者（含咽拭子及便同時陽性者），10 d內便RT-PCR陰轉 5例、＞10～20 d 2例、＞20～30 d和＞30 d各 1例。復陽患者復陽后入院陰轉時間平均10.67 d，首次入院陰轉時間平均18.25 d。2例便陽性陰轉時間＞20 d者首次住院時、再入院后第14天、再入院后第30天血清COVID-19 IgG、IgM抗體檢測均呈陽性，其中陰轉＞20～30 d者IgG抗體再入院后第14、30天是首次出院前的2.0倍、2.8倍，陰轉＞30 d者分別為1.0倍、1.7倍。

1.6 治療情況 復陽患者首次住院均給予克力芝和（或）阿比多爾抗病毒治療至少14 d，再入院后未繼續(xù)予西藥抗病毒治療，均請中醫(yī)科專家會診后辨證予中藥湯劑口服治療。3例輕度咳嗽者予乙酰半胱氨酸止咳化痰治療3～5 d，癥狀緩解停藥；1例輕度腹瀉者，予益生菌調節(jié)腸道菌群治療14 d好轉?；加谢A疾病患者，輔以調脂、擴冠、控制心室率、保肝等對癥治療后得到有效控制。

2 討論

由于COVID-19傳染性極強，給社會造成了極大的負擔。本研究結果顯示，天津市本土COVID-19核酸檢測復陽率8.8%，男性多于女性，年輕人多于老年人，均為普通型、輕型患者，僅少部分患者有輕微癥狀，且實驗室檢查結果好轉，胸部影像吸收好轉。因此，我們認為復陽患者的疾病狀態(tài)為恢復期，不是出院后再感染。我國一項橫斷面研究顯示，在60例出院的COVID-19患者中，有10例出院后4～24 d檢測SARS-CoV-2陽性；由于出院患者均經(jīng)居家隔離指導，且所在地病例極少，推測其陽性結果為持續(xù)性病毒脫落，而非再次感染，從發(fā)病開始至病毒脫落時間為 56 d［3］。

在本組RT-PCR復陽患者中，便陽性患者居多；咽拭子及痰陽性者陰轉時間短，便陽性者陰轉時間差別較大（10 d以內陰轉為主，最長1例達46 d）。其復陽可能存在以下幾方面原因：①在出院及解除隔離時，檢測試劑準確率受限測出假陰性結果。曾有回顧性數(shù)據(jù)表明，高度疑似SARS-CoV-2感染患者的病毒核酸陽性檢出率為30%～50%［4］。②病毒存在殘余，呈間歇性排放。有研究發(fā)現(xiàn)，患者3次咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測陰性，但肺內仍有病毒殘留。對免疫力低下的老年人或有基礎疾病的患者，強烈建議出院時行支氣管肺泡灌洗液SARS-CoV-2核酸PCR檢測，并且延長檢疫時間［5］。③病毒在體內分布情況不同，便中病毒核酸陽性較多發(fā)，且排放時間長。本研究結果表明，便中病毒脫落的持續(xù)時間可能會延長，在呼吸道樣本病毒檢測陰轉后6周，便中仍可檢測到。針對上述原因，首先應積極采用高特異度、高靈敏度的檢測試劑，結合更多免疫標志物的檢測，以減少復陽病例的出現(xiàn)。對于殘余病毒的排放，是否具有傳染性，目前尚存在爭議。胡穎等［6］曾闡述了SARS-CoV-2引起消化道癥狀的可能機制、腸黏膜屏障作用和腸道菌群移位的結局等，但對于病毒是否會經(jīng)過糞—口傳播，認為仍需進一步研究論證。另有國外研究者研究認為，SARS-CoV-2是否具有傳染性與3種因素有關，包括患者癥狀出現(xiàn)時間、樣本中的病毒量、標本來源；如果測得同樣的病毒核酸量，痰液的傳染性最高也最持續(xù)；便中PCR病毒量雖能測到，但均未能分離出活病毒［7］。這意味著復陽患者中檢測到的病毒可能只是低水平的基因片段，這些殘存的病毒片段濃度很低，雖能檢測到，但可能很難再成為傳染源。

在既往嚴重急性呼吸綜合征（SARS）、H7N9禽流感以及寨卡病毒流行期間，均以免疫學技術作為疾病診斷的補充手段［8-10］。我們對2例陰轉時間長者行SARS-CoV-2 IgG、IgM抗體檢測結果均為陽性，且其恢復期較急性期IgG均未達到4倍及以上標準。為了清除體內病毒，降低傳染性，針對復陽患者的免疫病理表現(xiàn)，建議加強免疫相關研究。目前臨床對于COVID-19的治療，除直接針對病毒或阻斷病毒進入的疫苗開發(fā)外，解決感染后免疫病理學問題的治療也成為主要關注點。有研究報道，SARS-COV-2感染可激活先天性和適應性免疫反應，在康復期或恢復期的患者血漿中，CD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞和NK細胞的數(shù)量以及細胞毒性淋巴細胞衰竭的標志正常化［11］，這為康復者恢復期血漿治療危重型患者可減少其病死率提供了依據(jù)。

自COVID-19疫情發(fā)生以來，我國及各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生健康委員會和中醫(yī)藥管理局先后印發(fā)了COVID-19診治的國家方案及地區(qū)方案，中醫(yī)藥在介入此次疫情過程中的安全性和有效性日益凸顯。本研究顯示，復陽患者中藥治療對癥狀改善起到很好的作用。夏文廣、劉清泉等［12-13］采用中西醫(yī)結合治療COVID-19患者，結果普通型患者癥狀改善，病程縮短；重型、危重型患者肺部滲出減少，炎癥過度反應得到控制，防止了病情惡化；對恢復期患者清除余邪，扶助正氣，促進了康復進程。因此，未來應更多開展關于中醫(yī)中藥的臨床研究。

在防控方面，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第六版）》指出，病例符合出院標準者，出院后繼續(xù)進行14 d的隔離管理和健康狀況監(jiān)測；鼓勵有條件的省份加強出院病例隨訪呼吸道標本檢測，檢測陽性者需集中隔離醫(yī)學觀察。多項針對病毒免疫的研究均未證實，具有交叉反應的人不會因此而免受感染，即COVID-19康復者可以再次感染［14-15］。我們建議，要密切關注相關人群，恢復及隔離期患者在檢測病毒核酸的同時應行IgG、IgM抗體檢測，條件允許情況下做病毒培養(yǎng)。本組資料顯示，便中病毒排放時間較長，不能除外傳染性。中山大學附屬第五醫(yī)院研究團隊發(fā)現(xiàn)，其研究中一半以上的患者，在呼吸道樣本陰轉后，便樣本仍能平均持續(xù)11.2 d為陽性。這表明病毒在患者胃腸道中活躍復制，并且在呼吸道病毒清除后仍可能發(fā)生糞—口傳播；認為目前在酒店、宿舍、火車、公共汽車、飛機、游輪等密閉場所，可能會增加潛在的糞—口傳播風險，而在隔離場所、醫(yī)院、自我隔離時通過糞—口傳播可能性?。?6］。

總之，核酸檢測復陽患者傳染性存在爭議，還需進一步研究新型冠狀病毒SARS-COV-2在糞便中的存活能力和感染能力。其病毒攜帶時間，還需要較長時間的觀察，適度的防控措施是有必要的，但不必過度恐慌。目前隨著復工復產需求的迫切，全球都寄希望于血清抗體檢測能為人群中免疫水平提供線索，從而為患者的治療及解封政策做出指引。針對復陽、無癥狀感染者的血清抗體研究，可以試著確定SARS-CoV-2在社會中的傳播深度；病毒變異導致再次感染與復陽患者不同，未來應更多開展關于病毒培養(yǎng)及基因測序及中醫(yī)中藥的臨床研究。