陳白浪，張莉

1中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院，廣東深圳518000；2粵北人民醫(yī)院

目前，臨床中降脂藥物以他汀類為主，但僅對(duì)部分患者有預(yù)防心血管事件發(fā)生的作用。當(dāng)他汀類藥物的降脂療效不能達(dá)到指南要求時(shí)，建議劑量加倍或與依折麥布聯(lián)合應(yīng)用，但血脂達(dá)標(biāo)的現(xiàn)狀仍不樂觀。因此，部分患者如家族性高膽固醇血癥患者，使用這些藥物無法降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；另外，部分患者因?qū)λ☆愃幬锂a(chǎn)生耐藥和（或）不耐受而限制了其應(yīng)用。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的出現(xiàn)，為此類患者帶來了希望。PCSK9由肝臟合成并分泌，能與低密度脂蛋白受體（LDL-R）結(jié)合并介導(dǎo)其進(jìn)入肝細(xì)胞最終被溶酶體降解，導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL-R數(shù)量減少，從而降低其對(duì)LDL-C的攝取和清除，最終表現(xiàn)為血漿LDL-C水平升高。目前應(yīng)用的PCSK9抑制劑以單克隆抗體為主，其機(jī)制是與PCSK9競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LDL-R，從而阻止PCSK9與LDL-R結(jié)合；增加肝臟LDL-R表達(dá)，從而降低循環(huán)中LDL-C水平。本文對(duì)近年來PCSK9抑制劑在心血管疾病治療中應(yīng)用的研究綜述如下。

1 PSCK9抑制劑在冠心病中的應(yīng)用

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）為公認(rèn)的冠心病始動(dòng)因素，血脂尤其是LDL-C在其中扮演了主導(dǎo)角色。PCSK9通過與細(xì)胞膜表面的LDL-R靶向結(jié)合，從而影響LDL的代謝，因此PCSK9可以間接調(diào)節(jié)血脂代謝過程。研究發(fā)現(xiàn)，血漿PCSK9水平與冠心病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［1］。因此，PSCSK9抑制劑對(duì)冠心病患者影響的研究逐步展開。

研究發(fā)現(xiàn)，在口服降脂藥物療效欠佳的患者中，PCSK9抑制劑依洛尤單抗能在現(xiàn)有降脂藥基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低LDL-C水平50%～70%［2］，并降低主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生［3］。

ODYSSEY研究納入了1～12個(gè)月前曾發(fā)生急性冠脈綜合征（ACS）患者，進(jìn)行了大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究。研究發(fā)現(xiàn)，與單純標(biāo)準(zhǔn)降脂治療相比，PCSK9抑制劑Alirocumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)降脂治療可以長(zhǎng)期、有效降低LDL-C水平和MACE發(fā)生率［4］；與安慰劑組相比，Alirocumab組非致命性心肌梗死、腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生率和全因死亡率均降低，且MACE的主要終點(diǎn)事件（首次發(fā)生冠心病死亡、非致命性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛住院或缺血性卒中）發(fā)生率也明顯降低，且多支血管病變患者獲益更大［5］。

FOURIER研究對(duì)已知的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上應(yīng)用PCSK9抑制劑Evolocumab，發(fā)現(xiàn)其可安全且顯著地降低MACE［6］；研究還發(fā)現(xiàn)，相較于單純他汀類藥物治療，聯(lián)合Evolocumab后近期心肌梗死患者較遠(yuǎn)期心肌梗死患者主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低更顯著，多次心肌梗死患者較既往1次心肌梗死患者風(fēng)險(xiǎn)降低無顯著差異，多支血管病變患者較無多支血管病變患者風(fēng)險(xiǎn)降低無顯著差異［7］。

有研究首次評(píng)估了PCSK9抑制劑對(duì)AS進(jìn)展的影響，發(fā)現(xiàn)在接受中、高強(qiáng)度他汀類藥物治療患者中，聯(lián)合應(yīng)用依洛尤單抗可使LDL-C降至36.6 mg/dL，冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲顯示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展被逆轉(zhuǎn)，且未增加肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、新發(fā)糖尿病等不良事件［8］。

此外，Alirocumab對(duì)冠狀動(dòng)脈（NCT02992301）與外周動(dòng)脈（NCT02959047）粥樣斑塊改善情況的研究已進(jìn)入Ⅳ期臨床試驗(yàn)，對(duì)急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)（PCI）術(shù)后的脂質(zhì)斑塊改善情況的研究則處于Ⅲ期臨床階段，該研究將進(jìn)一步揭示PCSK9抑制劑在ACS防治中的重要作用。

2 PSCK9抑制劑在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）術(shù)后的應(yīng)用

目前，冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）已成為全球死亡的主要原因。CABG可延長(zhǎng)嚴(yán)重CAD患者壽命，是CAD的常見治療方法。CABG患者術(shù)后仍存在原冠狀動(dòng)脈或移植血管粥樣硬化可造成血管阻塞，從而發(fā)生相應(yīng)MACE和死亡。

研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥與CABG術(shù)后的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，積極降脂治療已被證明可顯著延遲CABG術(shù)后靜脈移植物AS的發(fā)展。GAO等［9］研究表明，CABG術(shù)后靜脈橋狹窄＞50%的患者，較對(duì)照組血清PCSK9水平更高，提示PCSK9水平與CABG術(shù)后靜脈狹窄相關(guān)。

不僅如此，CABG還是復(fù)發(fā)性MACE的危險(xiǎn)因素，特別是在脂蛋白水平持續(xù)升高的患者中。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)為CABG術(shù)后長(zhǎng)期使用高強(qiáng)度他汀類藥物治療，以降低大隱靜脈移植疾病、MACE和病死風(fēng)險(xiǎn)提供了Ⅰ類推薦（證據(jù)水平A）［10］。ODYSSEY研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在降低LDL-C水平和已知ASCVD患者中積極降低脂蛋白治療的重要性，尤其是在先前有CABG、高基線LDL-C、高脂蛋白a以及糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)人群中，患有多支血管疾病或有CABG病史的患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更大，而在Alirocumab治療中獲益更大［11］。

GOODMAN等［12］根據(jù)ACS患者是否行CABG治療，以及行CABG治療在發(fā)生ACS前或后對(duì)患者進(jìn)行分組，16 896例無CABG病史，1 025例在ACS后行CABG治療，1 003例在ACS前進(jìn)行CABG治療。研究發(fā)現(xiàn)，Alirocumab可降低整體治療者的MACE風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.85），且在無CABG 病史（HR=0.86）、ACS后CABG（HR=0.85）及既往CABG（HR=0.77）的患者中均獲益；然而，與無CABG（1.3%）和ACS后CABG患者（0.9%）相比，既往CABG患者的MACE絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低6.4%。在全因死亡率降低方面也有類似結(jié)果：Alirocumab治療可降低整體治療者的全因死亡率（HR=0.85），無CABG病史、ACS后CABG及既往CABG患者的HR分別為0.88、0.85和0.67。但是，與無CABG病史或ACS后CABG患者相比，既往CABG患者的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低更顯著。在其他次要終點(diǎn)（冠心病死亡、非致命性心肌梗死、缺血性卒中和心血管死亡）方面也有相似結(jié)果，即既往有CABG病史的患者絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低更大。

3 PSCK9抑制劑在瓣膜病中的應(yīng)用

鈣化主動(dòng)脈瓣疾病是老年人常見的心血管疾病，是歐洲和北美最常見的瓣膜性心臟病，影響7%的65歲以上人口。主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展期較長(zhǎng)，無癥狀潛伏期長(zhǎng)，最終發(fā)展為嚴(yán)重的左心室流出道梗阻。然而，在沒有冠心病的情況下，主動(dòng)脈瓣的輕度變化也會(huì)增加心血管死亡和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)；一旦出現(xiàn)癥狀，預(yù)后將很差，5年生存率僅為15%。主動(dòng)脈瓣狹窄標(biāo)準(zhǔn)的治療方法仍是瓣膜置換，且目前的研究結(jié)果未能證明口服降脂治療對(duì)延緩主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)展或改善臨床結(jié)局有重大益處。因此，如果僅以預(yù)防主動(dòng)脈瓣狹窄進(jìn)展為目的且無其他降脂治療的適應(yīng)證，則不建議他汀類藥物治療。但最近的數(shù)據(jù)表明，脂蛋白a可能在主動(dòng)脈瓣狹窄的發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。他汀類藥物療法對(duì)脂蛋白a不產(chǎn)生顯著影響，因此，人們對(duì)新型治療劑如PCSK9抑制劑靶向降低脂蛋白a產(chǎn)生了極大的興趣［13］。

由于PCSK9抑制劑可同時(shí)降低LDL-C和脂蛋白a，且脂蛋白a與主動(dòng)脈瓣狹窄可能存在因果關(guān)系，也可能與LDL-C和主動(dòng)脈瓣狹窄之間存在因果關(guān)系［14］。有研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9 R46L攜帶者外周血脂蛋白a、LDL-C水平較低，主動(dòng)脈瓣狹窄的風(fēng)險(xiǎn)降低［15］。這與PCSK9抑制劑同時(shí)降低脂蛋白a、LDL-C水平的發(fā)現(xiàn)一致，間接提示PCSK9抑制劑可能在主動(dòng)脈瓣狹窄患者中起作用。目前，有一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03051360）在關(guān)注PCSK9抑制劑是否能夠控制主動(dòng)脈瓣狹窄的進(jìn)展及在主動(dòng)脈瓣置換術(shù)前提高其治療的有效性。

4 PSCK9抑制劑在心臟移植（HT）中的應(yīng)用

心臟同種異體移植血管病變（CAV）是HT后的常見并發(fā)癥，其特征是整個(gè)移植過程中動(dòng)脈內(nèi)膜彌漫性、進(jìn)行性增厚和微脈管系統(tǒng)喪失。在HT后1、5、10年，CAV的發(fā)生率分別為8%、30%和50%［16］。研究發(fā)現(xiàn)，CAV與移植后總體預(yù)后和心臟猝死的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［17］。

在人類HT受者中，膽固醇水平升高與CAV風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［18］。他汀類藥物可延長(zhǎng)HT患者的壽命，并降低HT排斥率及CAV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19］。因此，無論HT后受者膽固醇水平如何，在常規(guī)治療中建議使用他汀類藥物［20］，但部分患者對(duì)他汀藥物不耐受以及與免疫抑制劑的相互作用限制了其應(yīng)用［21］。PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C，且與免疫抑制劑尚無相互作用。目前，對(duì)于PCSK9抑制劑在HT患者中的應(yīng)用局限于個(gè)案報(bào)道。

JENNINGS等［22］對(duì)2例難治性高脂血癥和5例他汀類藥物不耐受的HT患者給予PCSK9抑制劑治療，每2周皮下注射Evolocumab 140 mg，用藥中位時(shí)間為21個(gè)月，無藥物不良反應(yīng)報(bào)道；在用藥3個(gè)月時(shí)，患者 LDL-C從（142.5±48.1）mg/dL降至（78±20.1）mg/dL，未發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑對(duì)免疫抑制劑的影響。MOAYEDI等［23］觀察了6例因降脂療效不佳或不耐受他汀類藥物而皮下注射PCSK9抑制劑Evolocumab的HT患者，每2周1次，每次140 mg，為期9個(gè)月；患者LDL-C從（179.9±45.8）mg/dL降至（49.6±33.3）mg/dL，無藥物不良反應(yīng)。西班牙一項(xiàng)研究隨訪了5例血脂控制不佳的HT患者，均經(jīng)皮下注射PCSK9抑制劑Alirocumab 75 mg/14 d，平均應(yīng)用15.6個(gè)月；患者達(dá)到LDL-C＜100 mg/dL的目標(biāo)，LDL-C較治療前降低了45%～76%，未發(fā)現(xiàn)藥物引發(fā)的相關(guān)不良反應(yīng)［24］。

盡管PCSK9抑制劑的短期安全性和有效性在部分個(gè)案中已經(jīng)確立，但是在原位HT患者中使用PCSK9抑制劑是否存在長(zhǎng)期安全隱患（如增加感染的風(fēng)險(xiǎn)或重大的藥物相互作用），以及對(duì)冠狀動(dòng)脈CAV的發(fā)生或發(fā)展有何影響，仍需進(jìn)行更大范圍的長(zhǎng)期研究加以證實(shí)。目前，正在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)旨在觀察PCSK9抑制劑Evolocumab降低12個(gè)月的膽固醇是否可以減輕HT受者的CAV，預(yù)計(jì)將于2022年取得研究結(jié)果［25］。CAV是HT后發(fā)病和死亡的主要原因，該試驗(yàn)的結(jié)果將對(duì)HT受者產(chǎn)生重要影響。而且，計(jì)劃進(jìn)行的另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT3537742），將會(huì)進(jìn)一步評(píng)估PCSK9抑制劑在HT中的安全性和有效性。

5 PSCK9抑制劑在靜脈血栓中的應(yīng)用

近期有研究比較了PCSK9抑制劑與安慰劑是否能夠減少靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生，此研究將FOURIER和ODSSEY研究的數(shù)據(jù)匯總到META分析中，進(jìn)而評(píng)估PSCSK9抑制劑對(duì)靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的影響。該研究首次表明PCSK9抑制劑能夠顯著降低靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，且初步探討其機(jī)制為降低脂蛋白a發(fā)揮作用［26］。目前PCSK9對(duì)靜脈血栓患者應(yīng)用研究較少，未來還需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

PCSK9抑制劑能夠有效治療不適用他汀類藥物的患者，為調(diào)脂治療提供新的方法及途徑。目前PCSK9抑制劑在我國(guó)上市不久，因費(fèi)用較高等原因而應(yīng)用較少，故缺乏針對(duì)我國(guó)人群的長(zhǎng)期、大樣本研究，還需進(jìn)一步研究來證實(shí)其有效性及安全性。而且，PCSK9抑制劑在心血管其他領(lǐng)域的應(yīng)用也有待將來更多的研究證實(shí)。隨著研究的深入，PCSK9抑制劑能夠更廣泛地應(yīng)用于臨床，造福更多的患者。