王環(huán)宇，張銀文，馬永峰，謝榮景

1 承德醫(yī)學(xué)院，河北承德067000；2 承德醫(yī)學(xué)院附屬滄州市人民醫(yī)院

近50 年來，全世界肺癌的發(fā)病率明顯增高，是我國乃至世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤類型［1］。肺癌一經(jīng)診斷，應(yīng)根據(jù)腫瘤進展程度和患者的全身情況決定是否具備手術(shù)指征，并選擇手術(shù)方式，完全性外科手術(shù)切除是早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的首選治療方案［2］。隨著微創(chuàng)外科的引進，手術(shù)入路逐步由開胸方式轉(zhuǎn)為胸腔鏡方式，術(shù)后并發(fā)癥雖然有所降低，但仍不可避免。其中，靜脈血栓栓塞（VTE）是胸腔鏡肺癌切除術(shù)后常見且危及生命的并發(fā)癥［3］，主要包括肺栓塞（PE）和深靜脈血栓形成（DVT）［4］。VTE 是多種臨床和環(huán)境危險因素共同作用的結(jié)果，如高齡、肥胖、手術(shù)、惡性腫瘤、靜脈曲張、既往VTE病史等［5］。研究［6-7］顯示，即便采取血栓預(yù)防措施，VTE 的發(fā)病率仍然很高，從9.3%到16.4%不等。目前，我國胸外科界對胸腔鏡肺癌切除術(shù)后VTE 的認(rèn)知度和關(guān)注度不足，再加上術(shù)后VTE多無明顯癥狀，致命或近乎致命的PE是多數(shù)患者術(shù)后VTE 的首發(fā)臨床表現(xiàn)［5］。本研究回顧性分析了1 例胸腔鏡肺癌切除術(shù)后發(fā)生急性PE 患者的臨床資料，總結(jié)胸腔鏡肺癌切除術(shù)后發(fā)生VTE 的有效診斷及防治措施，現(xiàn)報告如下。

1 資料分析

患者，男，64 歲，2018 年 10 月 11 日因“體檢發(fā)現(xiàn)左肺下葉腫物1天”就診于我院，入院后左肺下葉腫物穿刺病理顯示肺腺癌?；颊邿o明顯癥狀，無合并癥，既往無VTE 病史，術(shù)前無運動限制或下肢不適，術(shù)前未進行血栓預(yù)防，術(shù)前改良Caprini RAM 評分為10 分。術(shù)前活化部分凝血活酶時間為45.5 s，稍高于正常值。患者于2018 年10 月19 日全麻后置入頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，行胸腔鏡左肺下葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)順利，手術(shù)時間約120 min，術(shù)中出血約50 mL。術(shù)后病理顯示為黏液性腺癌，大小2.2 cm×2 cm×1.5 cm，癌緊鄰肺膜，未見脈管癌栓及神經(jīng)侵犯，氣管斷端陰性，淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移，明確診斷為左肺下葉周圍型腺癌（T1cN0M0 IA3）。術(shù)后當(dāng)天下肢靜脈超聲回報右小腿部分肌間靜脈血栓形成，左小腿肌間靜脈增寬，給予低分子肝素（LMWH）及分級彈力襪行抗凝治療。術(shù)后第3 天拔除頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，活動后出現(xiàn)呼吸困難，神志清楚，查體不配合。指脈氧血氧飽和度83%（面罩吸氧6 L/min），血壓111/72 mmHg，D-二聚體 1 986.3 ng/mL，血氣分析PH 值7.403，氧飽和度66.3%，氧分壓34.9 mmHg，二氧化碳分壓36.8 mmHg，乳酸1.8 mmol/L，下肢靜脈超聲回報雙小腿部分肌間靜脈血栓形成。依據(jù)以上表現(xiàn)，臨床考慮急性PE，緊急給予LMWH 皮下注射。待患者病情平穩(wěn)后，行CT肺動脈造影（CTPA），結(jié)果顯示右肺動脈主干栓塞?；颊呒毙訮E 診斷明確，給予華法林、LMWH 行抗凝治療，術(shù)后第12天改為利伐沙班行抗凝治療，術(shù)后第17 天復(fù)查CTPA、下肢靜脈超聲未見異常，術(shù)后第21 天順利出院，出院后繼續(xù)規(guī)律服用利伐沙班3個月。目前已隨訪2年，現(xiàn)一般情況可，未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，VTE 未復(fù)發(fā)。

2 討論

對比開胸手術(shù)，胸腔鏡肺癌切除手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、疼痛輕［8］，但術(shù)后并發(fā)癥仍不可避免。其中，VTE是胸腔鏡肺癌切除術(shù)后常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是影響患者預(yù)后的重要因素［3］。目前，針對胸腔鏡肺癌切除術(shù)后VTE 的確切發(fā)生率，全球沒有完整的流行病學(xué)資料，我國也沒有大宗病例分析，已發(fā)表的文獻(xiàn)中VTE 的發(fā)生率也存在較大差異，從9.3%到 16.4%不等［6-7］。SONG 等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡肺癌切除術(shù)后VTE 的發(fā)生率為9.3%，大多數(shù)患者沒有明顯癥狀，Caprini 風(fēng)險評分中高危組患者VTE的發(fā)生率顯著高于低危組。在中國新近發(fā)表的單中心研究［7］中，術(shù)前術(shù)后均無VTE 預(yù)防的胸腔鏡肺癌手術(shù)患者，術(shù)后VTE的發(fā)生率為9.43%。

VTE 的發(fā)生機制十分復(fù)雜，是多種臨床和環(huán)境危險因素共同作用的結(jié)果。其中，惡性腫瘤本身就是VTE 的危險因素，可破壞血管系統(tǒng)纖維蛋白沉積與降解之間的平衡，亦能分泌促凝物質(zhì)，如組織因子、促血小板聚集物質(zhì)，使機體處于高凝狀態(tài)，具有高血栓形成的傾向［5］。研究［9］表明，惡性腫瘤患者VTE 的發(fā)生率比非惡性腫瘤患者高4～7 倍。對于胸腔鏡肺癌手術(shù)患者，除外其本身的內(nèi)在特征（如惡性腫瘤、高齡、肥胖、靜脈曲張和既往VTE 病史）［5］，手術(shù)可導(dǎo)致靜脈壁的直接損傷和繼發(fā)性組織損傷，釋放炎癥細(xì)胞因子，顯著增加血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險［4］，此外，全身麻醉時使用的肌肉松弛劑會引起肌張力喪失，失去原有的肌泵作用和血管舒張反射，導(dǎo)致外周靜脈擴張、血流緩慢，血栓形成風(fēng)險增加［10］。研究［11］報道，惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生VTE 的風(fēng)險是非惡性腫瘤患者的2 倍，發(fā)生致命PE 的風(fēng)險增加3～4倍，術(shù)后7天內(nèi)VTE 發(fā)生率最高［3］。此外，VTE 的發(fā)生與肺癌患者的個體因素密切相關(guān)，如生物標(biāo)志物、病理分期、病理類型、基因突變類型及手術(shù)切除范圍等。研究發(fā)現(xiàn)，腺癌［12］、高血小板數(shù)［13-14］、高白細(xì)胞數(shù)［13-14］、高中性粒細(xì)胞數(shù)［13］、低血紅蛋白數(shù)［14］顯著增加 VTE 的風(fēng)險；Ⅲ期肺癌 VTE 風(fēng)險明顯高于Ⅰ、Ⅱ期肺癌［15］；全肺切除或肺葉切除術(shù)后VTE 的風(fēng)險顯著高于肺段或楔形切除患者［16］；表皮生長因子受體（EGFR）突變［12］、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）突變［17］與NSCLC 患者VTE風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，間變性大細(xì)胞激酶（ALK）突變、C-ros原癌基因1-受體酪氨酸激酶（ROS1）突變呈正相關(guān)。

就本研究中的患者而言，還存在發(fā)生VTE 的其他危險因素：①該患者術(shù)前改良Caprini RAM 評分為10 分，屬高危（≥9 分），胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識［5］建議此類患者的預(yù)防性抗凝治療應(yīng)在手術(shù)前12 h開始。但該患者在術(shù)后10 h 才開始應(yīng)用LMWH，增加了VTE 的發(fā)生風(fēng)險。②該患者麻醉后置入頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管，導(dǎo)管作為機體的異物，促使纖維蛋白和凝血因子附著在血管壁上，VTE 風(fēng)險增加。③基因突變與VTE 相關(guān)，但是該患者術(shù)后未做基因檢測，且我院尚未將其列為VTE 風(fēng)險篩查的常規(guī)變量，這可能導(dǎo)致對本例VTE風(fēng)險的低估。

VTE一旦發(fā)生，將會增加住院費用和死亡率，并可能中斷或延遲抗癌治療，即便成功治愈，也可能導(dǎo)致血栓形成后綜合征（患肢酸脹、慢性水腫、淺表靜脈擴張或曲張、皮膚色素沉著、淤積性皮炎、潰瘍等），顯著影響患者的生活質(zhì)量［5］。但是，VTE 也是醫(yī)院相關(guān)性死亡最常見的可預(yù)防原因。研究［9］顯示，惡性腫瘤術(shù)后進行4 周的預(yù)防性抗凝治療可減少50%以上的VTE 事件。這一現(xiàn)象進一步強調(diào)了在胸腔鏡肺癌手術(shù)患者中制定VTE 預(yù)防措施的重要性。但每位患者的手術(shù)相關(guān)參數(shù)，如麻醉時間、手術(shù)方式、手術(shù)切除范圍、手術(shù)時間、術(shù)中出血量，都有所不同，VTE 預(yù)防的強度可能需要改變［5］。因此，胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識［5］建議胸腔鏡肺癌手術(shù)患者使用改良Caprini風(fēng)險評估表，在患者入院和術(shù)后即刻進行單獨評估，根據(jù)結(jié)果將其劃分為3個等級：低危（0分～4分）、中危（5分～8分）和高危（≥9分），分別給予恰當(dāng)?shù)难A(yù)防措施，優(yōu)化血栓預(yù)防的風(fēng)險、受益比率；此外，還要納入患者特異的危險因素，如病理類型、基因突變類型，以識別可能從預(yù)防性抗凝治療中受益的患者。

對于中高危且大出血低?；颊撸夭繍盒阅[瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識［5］建議使用機械預(yù)防聯(lián)合藥物預(yù)防措施，若患者大出血風(fēng)險較高，首先采用機械預(yù)防，待大出血風(fēng)險降低，立即加用藥物預(yù)防。機械預(yù)防包括彈力襪、適當(dāng)活動和間歇氣壓壓縮裝置，另外，負(fù)重制動也能使肌肉收縮，降低VTE 風(fēng)險。目前臨床上常用的血栓預(yù)防藥物是LMWH，在降低VTE 風(fēng)險的同時，不會顯著增加抗凝風(fēng)險［4-5，9］。臨床前證據(jù)還表明，LMWH 有潛在的抗腫瘤作用。然而，最新的隨機試驗［18］未能顯示出LMWH 在肺癌中的生存優(yōu)勢。此外，LMWH 需每日皮下注射，較為不便，以致其用藥依從性較差。最新的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）臨床實踐指南［19］發(fā)現(xiàn)，Xa 因子抑制劑只需口服固定劑量、不需監(jiān)測凝血指標(biāo)，依從性高，是惡性腫瘤患者預(yù)防VTE 安全有效的替代方法。預(yù)防時機也是影響VTE 發(fā)生率的一個重要因素。臨床實踐中，胸外科的血栓預(yù)防常常從術(shù)后開始，持續(xù)7～10 天。但對于VTE 高危的肺癌患者，抗凝預(yù)防應(yīng)在手術(shù)前12 h開始［5］，術(shù)后給予至少4周的抗凝以預(yù)防VTE［9］。

需要注意的是，血栓預(yù)防會使VTE 的風(fēng)險有所降低，但并不能將形成風(fēng)險降至零，也可能導(dǎo)致預(yù)防措施所致的并發(fā)癥。研究［20］發(fā)現(xiàn)，華法林和LMWH增加了傷口并發(fā)癥和淺表或深部組織的感染。因此，是否需要機械預(yù)防和藥物預(yù)防及預(yù)防措施的選擇和用量應(yīng)嚴(yán)格遵從醫(yī)囑，并根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果隨時調(diào)整預(yù)防方案。

綜上所述，胸腔鏡肺癌切除術(shù)后可發(fā)生VTE，超聲、CT 檢查可明確診斷，診斷后需及時進行抗凝治療。胸腔鏡肺癌手術(shù)患者在入院和術(shù)后即刻需進行改良Caprini 風(fēng)險評估，術(shù)前給予恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗凝治療，降低VTE 發(fā)生風(fēng)險，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對VTE的認(rèn)知度和關(guān)注度。