邱世康，姜慧慧，李長(zhǎng)忠

1 山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦科，濟(jì)南250012；2 青島大學(xué)青島醫(yī)學(xué)院

子宮內(nèi)膜增生（EH）常被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌（EC）的癌前狀態(tài)，其特征為內(nèi)膜組織細(xì)胞體積增大，結(jié)構(gòu)改變，子宮內(nèi)膜腺體與間質(zhì)的比例大于1∶1［1］。WHO在2014年的新分類標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)是否存在不典型細(xì)胞將EH 分為無(wú)不典型性增生和不典型增生，其中無(wú)不典型性EH 較為常見(jiàn)［1-2］。研究顯示，EH患者可能常因刮宮取材出血過(guò)多或病理固定、切片錯(cuò)誤以及分類診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而發(fā)生誤診，特別是因過(guò)度診斷而進(jìn)行了不恰當(dāng)治療。事實(shí)上無(wú)不典型性EH 患者中，浸潤(rùn)性癌的發(fā)生非常罕見(jiàn)［3-4］，絕大多數(shù)的無(wú)不典型性EH 對(duì)激素治療反應(yīng)良好，因此可選擇藥物或手術(shù)治療以避免子宮切除。故明確EH的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)從而選擇合理的治療方式是EH 診療的關(guān)鍵。本文對(duì)無(wú)不典型性EH 的最新分類診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方法進(jìn)行綜述。

1 分類診斷標(biāo)準(zhǔn)

WHO起初對(duì)EH的分類僅基于細(xì)胞是否存在不典型性，而未考慮腺體結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)不典型性EH 患者腺體結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性對(duì)其進(jìn)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)有影響。存在復(fù)雜性腺體結(jié)構(gòu)的無(wú)不典型性EH 進(jìn)展為癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［5］。因此認(rèn)為復(fù)雜性無(wú)不典型性EH 可能是較低危的癌前病變，而非良性病變。

1.1 WHO 的多重分類 WHO 于 1994 年根據(jù)腺體結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和細(xì)胞學(xué)的不典型性重新對(duì)EH 進(jìn)行了分類，定義了四類EH 即簡(jiǎn)單的無(wú)不典型性EH（SEH）、復(fù)雜的無(wú)不典型性EH（C-EH）、簡(jiǎn)單的不典型EH、復(fù)雜的不典型EH。而在2003 年的修訂中因簡(jiǎn)單的不典型EH 在病理上是否存在有爭(zhēng)議將其刪除，形成了S-EH、C-EH 和不典型增生（A-EH）的三重分類［6］。

1.2 子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變（EIN）系統(tǒng)分類 EIN 診斷標(biāo)準(zhǔn)也同時(shí)使用。EIN 系統(tǒng)基于形態(tài)學(xué)和分子層次研究，考慮了病變的惡性潛能。EIN 系統(tǒng)考慮腺體擁擠程度、病變直徑＞1 mm 和子宮內(nèi)膜細(xì)胞異形性等因素，將EH 分為三類：良性EH（多克隆）、無(wú)明顯不典型性的EIN（癌前病變，但癌癥風(fēng)險(xiǎn)較低）、有不典型性的EIN（癌前病變，但癌癥風(fēng)險(xiǎn)較高）［7］。多種分類診斷系統(tǒng)的并行使用造成了臨床診斷EH 的混亂，出現(xiàn)了對(duì)無(wú)異型性的增生進(jìn)行子宮切除或?qū)Σ坏湫驮錾o予內(nèi)分泌治療等不合理治療方式。

1.3 WHO 的雙重分類 WHO 在 2014 年提出了EH 的雙重分類，將其簡(jiǎn)化分為“無(wú)不典型性EH”和“不典型性EH”［2］。其目的不僅是規(guī)范當(dāng)前使用的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，還反映了病變?cè)诜肿舆z傳學(xué)層次的改變，即雙重分類認(rèn)為無(wú)不典型性EH 未表現(xiàn)出相關(guān)基因的改變故為良性病變。但有研究指出，EIN系統(tǒng)反映EH 進(jìn)展為癌的敏感度更高［7］。研究發(fā)現(xiàn)，B 淋巴細(xì)胞瘤2 基因和成對(duì)盒2 基因在不同EIN 分型的 EH 中表達(dá)水平有明顯差異［8］，這提示 EIN 標(biāo)準(zhǔn)下EH 與EC 的相關(guān)性似乎比WHO 標(biāo)準(zhǔn)更好?？梢酝茰y(cè)WHO 分類和EIN 系統(tǒng)之間存在差異的主要原因是“復(fù)雜的無(wú)不典型EH”的分類。部分C-EH病變與鄰近子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)差異小，其細(xì)胞無(wú)明顯的不典型性，但存在病變范圍＞1 mm、腺體擁擠等特征，即按WHO分類為良性病變，而按EIN 分類為癌前病變。這或許解釋了EIN 系統(tǒng)具有更高的靈敏度的原因。上述研究表明，部分C-EH 分屬為“低?！钡陌┣安∽儯溥M(jìn)展為EC的風(fēng)險(xiǎn)增加了近5倍［9］。因此，對(duì)選擇保守治療的患者應(yīng)進(jìn)行EIN 系統(tǒng)分類來(lái)幫助決定具體隨訪方案；而在計(jì)劃子宮切除的病例中，WHO 分類似乎更利于嚴(yán)格把握手術(shù)指征以降低子宮切除率。綜上所述，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際選擇合理分類，從而對(duì)無(wú)不典型性EH 患者進(jìn)行更有針對(duì)性的管理。

2 治療

S-EH 的癌變率為1%，C-EH 則大于3%，進(jìn)展時(shí)間約為10年。因此合理治療無(wú)不典型性EH 對(duì)預(yù)防EC 至關(guān)重要［10］。目前主要的治療手段包括對(duì)癥處理、激素治療和手術(shù)治療。大多數(shù)無(wú)不典型性EH患者經(jīng)激素藥物治療都能得到緩解，但體質(zhì)量增加、情緒波動(dòng)、痤瘡、閉經(jīng)、不良血管反應(yīng)及生育限制等不良反應(yīng)尤其突出。手術(shù)治療引起的出血、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥同樣不容忽視。因此選擇合理的治療方案非常重要。

2.1 藥物治療 多數(shù)臨床指南建議將孕激素治療作為無(wú)不典型性EH 的一線治療方案［11］。其缺點(diǎn)包括上述全身性不良反應(yīng)及陰道出血，其在使用高劑量口服制劑時(shí)更為明顯。研究還指出，孕激素可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，恢復(fù)子宮內(nèi)膜厚度可能需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間［12］，這使得有生育計(jì)劃的患者難以接受。

口服避孕藥（OCPs）療法已被廣泛應(yīng)用于EH 的治療。研究證實(shí)，OCPs 可有效降低無(wú)不典型性EH患者發(fā)生EC的風(fēng)險(xiǎn)。此外OCPs治療的各種嚴(yán)重并發(fā)癥，如血栓事件、中風(fēng)或膽囊疾病等，在健康年輕女性中罕有研究，其他雌孕激素常見(jiàn)不良反應(yīng)通常癥狀較輕且具有自限性［13］。因此，OCPs可以作為年輕女性無(wú)不典型性EH的合理治療選擇。

新型合成孕激素治療無(wú)不典型性EH 的方案較多，但由于各種不良反應(yīng)的存在，合理選擇其類型及治療方案目前存在爭(zhēng)議。地諾孕素（DIE）是新一代口服孕激素，可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。有研究稱在宮腔鏡手術(shù)前應(yīng)用DIE兩周可使子宮內(nèi)膜明顯變薄，故該研究認(rèn)為DIE 同樣可以治療異常子宮內(nèi)膜增生性疾?。?4］。此外，有研究表明DIE 還可以通過(guò)減少細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)來(lái)抑制EC細(xì)胞的增殖［15］，這對(duì)治療無(wú)不典型性EH 及減少其惡變有重要意義。關(guān)于DIE 的不良反應(yīng)方面，較其他合成孕激素具有更低的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)，合成孕激素可能會(huì)在人體固有的抗鹽皮質(zhì)激素和雄激素的作用下在治療中發(fā)生更多的不良反應(yīng)。利奈孕酮（LYN）是一種新型人工合成孕激素，目前尚未大規(guī)模應(yīng)用于EH 的臨床治療。有研究比較了應(yīng)用微?；S體酮（MP）和LYN 方案治療子宮內(nèi)膜病變的有效率和機(jī)體代謝情況。結(jié)果顯示，兩組治療有效率無(wú)明顯差異，但LYN 組的子宮內(nèi)膜消退率優(yōu)于MP 組。亞組分析發(fā)現(xiàn)，LYN 方案在45 歲以上的患者中有效率及內(nèi)膜消退率更優(yōu)［16］。因此，LYN 可能較適合應(yīng)用于絕經(jīng)前年齡在45歲以上的無(wú)不典型性EH 患者，并能更好地控制子宮內(nèi)膜厚度。不良反應(yīng)方面，兩組在治療3 個(gè)月后體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、纖維蛋白原水平均無(wú)明顯差異，其余不良反應(yīng)發(fā)生率類似，這說(shuō)明LYN 在不良反應(yīng)方面比起天然孕激素并無(wú)明顯劣勢(shì)。

口服孕激素治療的不同用藥方法可能影響藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。將無(wú)不典型性EH 患者隨機(jī)分為兩組進(jìn)行醋酸甲羥孕酮（MPA）口服治療，實(shí)驗(yàn)組周期性口服MPA 15 mg，對(duì)照組則持續(xù)性口服相同劑量。6個(gè)月后，周期性口服MPA組EH消退率同持續(xù)性口服MPA 組無(wú)明顯差異；但持續(xù)性口服MPA組惡心、痤瘡和月經(jīng)變化等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組［17］；此外，周期性用藥方案的患者接受度也明顯更高。這說(shuō)明根據(jù)患者身體情況及依從性選擇合理用藥方案有利于提高無(wú)不典型性EH 的療效，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）是一種T型塑料框架的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)，常用于避孕、治療月經(jīng)過(guò)多、痛經(jīng)以及在雌激素補(bǔ)充治療過(guò)程中預(yù)防EH。LNG-IUS 可每日直接向?qū)m腔內(nèi)釋放左炔諾孕酮20 μg，從而在保證宮腔內(nèi)有效藥物濃度同時(shí)維持極低的血藥濃度。有研究比較了MPA、炔諾酮（NET）及LNG-IUS對(duì)無(wú)不典型性EH的治愈效果和不良反應(yīng)。結(jié)果表明LNG-IUS 組有效率最高，為66.7%，MPA及NET 組有效率分別為為36.7%、40.0%。不良反應(yīng)方面，MPA 組及NET 組均出現(xiàn)了少數(shù)腹脹、惡心等全身不良反應(yīng)，而LNG-IUS 組未發(fā)生上述不良反應(yīng)［18］，這可能得益其極低的血藥濃度。臨床經(jīng)驗(yàn)也已證實(shí)LNG-IUS 是治療無(wú)不典型性EH 的最便捷、高效的方案［19］。LNG-IUS 同樣存在缺點(diǎn)，其治療效果明顯受其在宮腔內(nèi)位置的影響，如果植入后出現(xiàn)下移或脫離則可能直接導(dǎo)致治療失敗。

除孕激素外，一些內(nèi)分泌治療藥物對(duì)子宮內(nèi)膜增生性疾病同樣有效，來(lái)曲唑是新一代芳香化酶抑制劑，為人工合成的芐三唑類衍生物，來(lái)曲唑通過(guò)抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。一項(xiàng)研究比較了口服來(lái)曲唑和醋酸甲地孕酮治療圍絕經(jīng)期女性無(wú)不典型性EH的療效和不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)組接受2.5 mg 來(lái)曲唑口服治療2 個(gè)月，對(duì)照組同期應(yīng)用40 mg 醋酸甲地孕酮，結(jié)果表明兩組有效率無(wú)明顯差異，但來(lái)曲唑組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于甲地孕酮組［20］。這說(shuō)明應(yīng)用來(lái)曲唑治療無(wú)不典型性EH 有效率同合成雌激素類似，但不良反應(yīng)要明顯減少。

研究證實(shí)，二甲雙胍可用于治療腫瘤，胰島素可能對(duì)子宮內(nèi)膜有直接的促有絲分裂作用，也可通過(guò)抑制孕酮作用于子宮內(nèi)膜促進(jìn)其增生。二甲雙胍作為胰島素增敏劑可以抑制其對(duì)子宮內(nèi)膜的影響，這提示二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜增生性疾病可能有效。有研究比較了二甲雙胍與甲地孕酮治療無(wú)不典型性EH的療效，結(jié)果顯示二甲雙胍組和甲地孕酮組的有效率分別為81.8%、60.0%［21］。多囊卵巢綜合征是育齡期婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂疾病，其多伴有胰島素抵抗和高胰島素血癥，可以刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖［22］。二甲雙胍除可以降低內(nèi)源性高胰島素血癥外，還可激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶來(lái)抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，最終抑制細(xì)胞生長(zhǎng)［23］。因此，當(dāng)存在高胰島素血癥、糖尿病等代謝紊亂疾病及僅用孕激素效果不足或存在孕激素應(yīng)用禁忌的情況下，二甲雙胍可能是一種逆轉(zhuǎn)EH病變的替代方案。

2.2 手術(shù)治療 子宮切除術(shù)是治療無(wú)不典型性EH引起嚴(yán)重子宮出血的常用手術(shù)方案。但手術(shù)引發(fā)的嚴(yán)重并發(fā)癥以及較高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本使得患者更傾向于選擇一種侵入性較小的治療方案。即便是絕經(jīng)多年的患者，在充分告知其不同治療方案有效率存在差異后，大多仍希望保留子宮而選擇保守手術(shù)治療，臨床中常用的方法即子宮內(nèi)膜消融術(shù)。

子宮內(nèi)膜消融術(shù)和LNG-IUS植入是目前除子宮切除外治療無(wú)不典型性EH 引起子宮出血的最常見(jiàn)方案。有研究稱，近60%的患者在接受LNG-IUS 治療后的5 年內(nèi)因出血、疼痛或全身性孕激素不良反應(yīng)而放棄。這使得子宮內(nèi)膜消融術(shù)擁有不可替代的地位［24］，子宮內(nèi)膜消融旨在破壞、移除子宮內(nèi)膜組織。與子宮切除術(shù)相比，消融術(shù)具有手術(shù)時(shí)間短、住院時(shí)間短、恢復(fù)快等明顯優(yōu)勢(shì)，手術(shù)滿意率可達(dá)90%［25］。目前最常用的非宮腔鏡子宮內(nèi)膜消融術(shù)即雙極射頻阻抗控制子宮內(nèi)膜消融術(shù)（NovaSure）。但由于術(shù)后子宮內(nèi)膜可能出現(xiàn)殘留，該技術(shù)導(dǎo)致部分患者在術(shù)后幾年內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)子宮出血或痛經(jīng)，從而需要重復(fù)宮腔鏡檢查或子宮切除［26］。有研究表明，宮體寬度大于4.5 cm、宮腔長(zhǎng)度大于6 cm、面積大于25 cm2、手術(shù)持續(xù)時(shí)間小于93 s 是子宮內(nèi)膜消融術(shù)失敗的影響因素［27］。消融裝置的最大長(zhǎng)度和寬度分別為6.5、5 cm，過(guò)大的宮腔可能在宮底或?qū)m體兩側(cè)殘留未經(jīng)消融的內(nèi)膜，從而導(dǎo)致術(shù)后持續(xù)性子宮出血和疼痛。因此，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行超聲評(píng)估以選擇合適的治療方案。

研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在接受NovaSure 治療后出現(xiàn)了子宮腺肌?。?8］，這可能與消融后子宮內(nèi)膜的遷移和再生相關(guān)。對(duì)此，一項(xiàng)研究稱，NovaSure 聯(lián)合LNG-IUS 方案可有效解決醫(yī)源性誘發(fā)子宮腺肌病，并減少術(shù)后子宮出血的發(fā)生。該研究發(fā)現(xiàn)在消融術(shù)后 6、12、24 個(gè)月，NovaSure 聯(lián)合 LNG-IUS 組的閉經(jīng)率分別為78.05%、85.37%、87.80%，明顯高于單用NovaSure 組［29］。其原因?yàn)橄诤驦NG-IUS裝置可與子宮肌層緊密接觸，從而使左炔諾孕酮直接釋放到深部子宮肌層的異位腺體中。另有研究認(rèn)為，痛經(jīng)可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜消融術(shù)失敗，有痛經(jīng)癥狀的患者手術(shù)失敗率比無(wú)痛經(jīng)患者要高3 倍［30］，其原因可能是消融前已經(jīng)存在的異位腺體引起內(nèi)膜再生。因此，對(duì)于月經(jīng)過(guò)多或痛經(jīng)等易發(fā)子宮腺肌病的患者，尤其推薦NovaSure和LNG-IUS聯(lián)合應(yīng)用。

無(wú)不典型性EH 的臨床診斷和治療共識(shí)正在逐漸形成，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況合理分類，從而對(duì)無(wú)不典型性EH 患者進(jìn)行更有針對(duì)性的管理。在實(shí)際選擇治療方案時(shí)應(yīng)尊重個(gè)體化原則，充分考慮患者病變特征以及依從性、社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素等，合理選擇治療方案。對(duì)于EH 的內(nèi)分泌治療及消融術(shù)治療等方案的有效性及不良反應(yīng)需要研究者進(jìn)行更多樣本的臨床試驗(yàn)。