張趙光 楊建軍 董琳

摘要：韋尼克腦病是一種神經(jīng)系統(tǒng)的急性或亞急性綜合征，由于各種原因?qū)е铝虬匪刂苯踊蜷g接缺乏引起。韋尼克腦病有三個(gè)典型的臨床特征，分別是動(dòng)眼障礙、共濟(jì)失調(diào)和精神障礙。急性髓系白血病異基因造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)該病較為少見(jiàn)。我們報(bào)告一名急性髓系白血病患者，在造血干細(xì)胞移植后49天出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，通過(guò)臨床表現(xiàn)結(jié)合患者顱腦磁共振，被診斷為韋尼克腦病。通過(guò)肌肉注射維生素B1后，病人得到緩解。

關(guān)鍵詞：硫胺素;造血干細(xì)胞移植;韋尼克腦病

【中圖分類(lèi)號(hào)】R457.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）15--01

一、病例報(bào)告

一名14歲女孩因“右下肢疼痛7天，咳嗽5天”就診，入院后完善相關(guān)檢查，骨髓細(xì)胞圖片學(xué)檢查考慮急性髓系白血病，流式細(xì)胞免疫熒光結(jié)果示CD34+、CD117+，MPO+少量、CD33+少量、CD19+少量，符合急性髓系白血?。ǚ荕3）免疫表型;FISH檢測(cè)示AML1/ETO基因發(fā)生融合;染色體示46，XX，t（8;21）（q22;q22）;白血病融合基因分型定量示AML1-ETO陽(yáng)性。被診斷為急性髓系白血病，既往體鍵。接受異基因造血干細(xì)胞移植，患者與父親HLA位點(diǎn)5/10相合，血型O+供B+，排除移植禁忌癥，行親緣異基因骨髓+外周造血干細(xì)胞移植。采用IDA+BU/CY預(yù)處理方案，移植過(guò)程進(jìn)展順利。移植后，給予促造血、輸注血制品、抗感染、預(yù)防GVHD等治療。移植后第4天出現(xiàn)發(fā)熱，給予比阿培南、替考拉寧、伏立康唑加強(qiáng)抗感染治療。第6天，患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，靜脈補(bǔ)充脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。定量檢測(cè)EB病毒DNA定量。第31天，EB病毒DNA含量為1.55*10^4IU/ml，給予阿昔洛韋抗病毒治療。第42天患者出現(xiàn)血尿，給予環(huán)孢霉素和嗎替麥考酚酯預(yù)防GVHD。第43天患者出現(xiàn)進(jìn)行性頭痛、復(fù)視、食欲不振、惡心，給予抗排斥、抗感染、促進(jìn)造血功能等支持性治療。第49天，患者出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。為明確原因，行顱腦磁共振檢查。結(jié)果（圖1）示韋尼克腦病。我們立即給予靜脈輸注維生素C、葡萄糖溶液、脂肪乳等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并肌注0.1克硫胺素，每天三次，共6天?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。

圖1 顱腦磁共振結(jié)果顯示

二、討論

異基因造血干細(xì)胞移植后，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因可能有以下幾個(gè)方面：1.使用免疫抑制劑，身體處于免疫抑制狀態(tài)，增加感染機(jī)會(huì)。免疫抑制劑的主要類(lèi)型有：他克莫司、環(huán)孢素等?；颊咭浦埠蟮?3天開(kāi)始出現(xiàn)頭痛、復(fù)視等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，暫時(shí)停用環(huán)孢素，患者頭痛癥狀尚未好轉(zhuǎn)。2.EBV、CMV感染和電解質(zhì)紊亂也可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。如EB病毒感染可產(chǎn)生的一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如急性腦炎、小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓炎等。所以我們?cè)诨颊咭浦埠?，常?guī)檢測(cè)EB病毒DNA定量（表1），并根據(jù)血清學(xué)證明EB病毒感染時(shí)給予阿昔洛韋抗病毒治療，患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，血液中可檢測(cè)到EB病毒，但我們一直給予抗病毒治療，其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并沒(méi)有改善。第49天患者開(kāi)始出現(xiàn)嗜睡、意識(shí)障礙等，遂我們完善了顱腦腦磁共振檢查，結(jié)果提示韋尼克腦病，結(jié)合患者癥狀，我們最后診斷為韋尼克腦病。其有三個(gè)典型的臨床表現(xiàn)：1.精神狀態(tài)的改變和（或）記憶缺陷;2.眼球震顫、眼肌麻痹或其他眼動(dòng)障礙;3.共濟(jì)失調(diào)/步態(tài)障礙。然而，并不是所有的患者都能表現(xiàn)出這三種典型的臨床表現(xiàn)，至少20%的患者在確診時(shí)沒(méi)有表現(xiàn)出上述三種典型癥狀。因此，為了提高診斷的準(zhǔn)確性和敏感性，需要三種典型癥狀結(jié)合以下至少兩種非典型癥狀：飲食減少、眼部體征、小腦癥狀、輕度記憶障礙和意識(shí)改變。還需結(jié)合相關(guān)輔助檢查，如化驗(yàn)指標(biāo)、顱腦磁共振等。確診后，由于患者年齡較小，病情緊急，我們立即行靜脈補(bǔ)充維生素C、脂肪乳等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，并肌肉注射100mg維生素B1，每天三次，共6天?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善。

韋尼克腦病發(fā)病機(jī)制是缺乏硫胺素（或維生素B1）。其是在細(xì)菌、真菌和植物中合成的。它是哺乳動(dòng)物必需的營(yíng)養(yǎng)元素。硫胺素在大腦發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。在生理pH中以陽(yáng)離子（T+）形式存在，參與神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位，影響神經(jīng)細(xì)胞膜的電傳導(dǎo)和神經(jīng)信號(hào)的釋放，刺激小腦和脊髓的功能和活動(dòng)。主要以磷酸化的形式起作用，主要形式為T(mén)PP（硫胺素二磷酸酯）和TTP（硫胺素三磷酸）。無(wú)活性的硫胺素（TMP）是T+在細(xì)胞外磷酸化產(chǎn)生，這是活性硫胺素的底物。TPP是人體中最豐富的硫胺素形式。TPP參與了許多物質(zhì)的代謝和循環(huán)，再次被磷酸化形成TTP，其功能主要取決于其在細(xì)胞中的位置。總之，在胃次全切除術(shù)、長(zhǎng)期禁食、慢性酗酒等某些因素的影響下，硫胺素的攝入不足，導(dǎo)致無(wú)法形成活性硫胺素，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)一系列癥狀。

對(duì)于該病的診斷，上述我們也提到了三個(gè)典型的臨床表現(xiàn)，根據(jù)這三種臨床表現(xiàn)，有國(guó)外研究表示，上述診斷具有94%的敏感性和99%的特異性。但是實(shí)際上并不能通過(guò)上述診斷來(lái)確診該病。還需要結(jié)合以下方法。如檢測(cè)血液中硫胺素含量，是疑似WE患者硫胺素缺乏的非常有用的確證試驗(yàn)。當(dāng)血液結(jié)果未出時(shí)，如果患者表現(xiàn)出相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，考慮為WE，應(yīng)給予相關(guān)治療。當(dāng)懷疑該病時(shí)，通過(guò)抽血檢查，有可能最大限度獲得對(duì)診斷有用的結(jié)果。當(dāng)患者沒(méi)有臨床癥狀時(shí)，核磁共振掃描有助于評(píng)估是否有神經(jīng)異常。與臨床癥狀一樣，在這些掃描中出現(xiàn)損傷的大腦區(qū)域因人而異。只有58%的患者在核磁共振掃描中發(fā)現(xiàn)典型的病變。在這些患者中，可以在丘腦和下丘腦的室旁區(qū)域以及中腦導(dǎo)水管周?chē)鷧^(qū)域發(fā)現(xiàn)T2信號(hào)增加（表示水腫），而小腦和乳頭體的大小可能減小。理想情況下，磁共振成像應(yīng)在給予硫胺素前進(jìn)行，因?yàn)橹委熼_(kāi)始后大腦異常會(huì)迅速逆轉(zhuǎn)。但是，患者出現(xiàn)較重的病情，需要緊急治療，這會(huì)使得顱腦磁共振結(jié)果有所偏差。另外，國(guó)外有對(duì)WE患者時(shí)候尸檢研究，他們發(fā)現(xiàn)在大腦的宏觀檢查中，最常見(jiàn)的病變?yōu)橥左w的萎縮和變色，在大約80%受WE影響的患者中可見(jiàn)。小腦萎縮和腦室擴(kuò)張也很常見(jiàn)，通常在腦室系統(tǒng)附近發(fā)現(xiàn)病變。顯微鏡下，常見(jiàn)的特征包括血管數(shù)量增加和乳頭體膠質(zhì)增生。受影響患者腦組織的其他組織學(xué)特征包括微出血、膠質(zhì)增生、軸突和髓鞘損傷，以及小腦浦肯野細(xì)胞的顯著喪失。我們的診斷還是依據(jù)生化檢查、顱腦磁共振檢查以及結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)。對(duì)于尸檢報(bào)告，我們只是進(jìn)一步對(duì)診斷WE的補(bǔ)充。

患者確診后，給予硫胺素治療計(jì)量應(yīng)為多少。根據(jù)國(guó)外報(bào)道的一些病例，在非酒精性的韋尼克腦病患者中，靜脈注射100mg或200mg硫胺素可以產(chǎn)生良好的效果，而酒精性的韋尼克腦病患者需要500mg硫胺素以及平衡飲食。一些國(guó)外指南建議硫胺素的劑量為200毫克，每天靜脈注射3次。我們給予患者肌注100mg硫胺素，每天3次，共6天。并充分給予營(yíng)養(yǎng)支持治療，患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀完全緩解。我們建議患者行顱腦磁共振復(fù)查，但患者家屬拒絕檢查，并要求出院。出院后，我們定期隨訪，患者未在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

我們是否可以在移植后的過(guò)程中給予適量補(bǔ)充硫胺素，來(lái)預(yù)防韋尼克腦病。但硫胺素缺乏引起的臨床癥狀并不是特別明顯，僅建議在胃次全切除術(shù)和減肥手術(shù)后給予口服維生素或腸外營(yíng)養(yǎng)來(lái)預(yù)防。

三、結(jié)論

綜上，對(duì)于移植后，一些不能經(jīng)口進(jìn)食的患者，更應(yīng)該進(jìn)行足夠并且全面的營(yíng)養(yǎng)支持治療。當(dāng)患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀時(shí)，通過(guò)臨床癥狀結(jié)合相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)、顱腦磁共振等相關(guān)檢查，及時(shí)診斷出WE，并給予積極治療，來(lái)提高患者預(yù)后水平。

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作者簡(jiǎn)介：張趙光（1995.02-），男，漢族，山東省聊城市人，山東第一醫(yī)科大學(xué)碩士研究生在讀，主要研究方向：內(nèi)科學(xué)。

通訊作者：董琳（1978.10-），漢族，碩士研究生學(xué)歷，山東第一醫(yī)科大學(xué)副教授，主要研究方向：血液腫瘤診治。