張思琦，潘李萌，鐘興，張德園，潘天榮(通訊作者*)

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢)

0 引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM) 作為內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，估計(jì)全世界約有3.47 億成年人患病，且發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)[1]，長(zhǎng)期糖脂等代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致多器官系統(tǒng)慢性病變，最顯著為其慢性微血管并發(fā)癥，包括糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)、糖尿病性腎病(Diabetic nephropathy，DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變，若能早期發(fā)現(xiàn)并及早給予干預(yù)治療，可延緩病變進(jìn)展。紅細(xì)胞分布寬度(Red blood cell distribution width，RDW)是反應(yīng)紅細(xì)胞體積變異性的指標(biāo)，通過(guò)紅細(xì)胞體積分布的標(biāo)準(zhǔn)差除以平均紅細(xì)胞體積(Mean red blood cell volume，MCV) 乘以100 計(jì)算所得，與體內(nèi)氧化應(yīng)激有關(guān)[2]，最初是用來(lái)輔助鑒別貧血原因[3]，近些年研究發(fā)現(xiàn)RDW 可以評(píng)估多種疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后，如急性心肌梗死[4]、心房顫動(dòng)[5]、中風(fēng)[6]等心腦血管疾病，對(duì)于臨床疾病的診斷和治療有指導(dǎo)意義?，F(xiàn)有的研究試圖研究RDW 與2 型糖尿病的關(guān)系，但結(jié)果并不一致，一項(xiàng)包括15343 名非糖尿病受試者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)RDW 與糖化血紅蛋白(HbA1c) 呈正相關(guān)，并且可獨(dú)立預(yù)測(cè)HbA1c[7]，另外一項(xiàng)對(duì)糖尿病患者HbA1c 與紅細(xì)胞參數(shù)之間關(guān)系的研究顯示RDW 與HbA1c之間呈顯著負(fù)相關(guān)[8]。另外RDW 值增高與糖尿病微血管及大血管發(fā)生率增加有關(guān)[9]。RDW 與2 型糖尿病的關(guān)系尚未得到很好的研究，本研究計(jì)劃評(píng)估2 型糖尿病患者的RDW，探討RDW 與糖尿病患者血糖控制及微血管并發(fā)癥的相關(guān)性，為糖尿病患者預(yù)測(cè)血糖控制不良風(fēng)險(xiǎn)及早期發(fā)現(xiàn)靶器官損害提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017 年5 月至2018 年10 月于安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2 型糖尿病患者489 例進(jìn)行回顧性分析，年齡在14-85 歲之間，糖尿病病程至少1 年，并且所有患者基線資料完善。

表1 一般資料和臨床資料與RDW

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

所有入選患者均符合1999 年WHO2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，基線資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重的心臟、肝臟、胰腺、腎臟疾病或血液系統(tǒng)疾?。虎诟腥?、腫瘤、免疫性疾??；③近期糖尿病急性并發(fā)癥(如酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒等)；④3 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)類(lèi)固醇激素。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料

收集患者姓名、性別、年齡、2 型糖尿病病程、身高、體重，體質(zhì)指數(shù)(BMI)為體重(kg)除以身高(m)的平方。坐著休息5 分鐘后測(cè)左上臂血壓，記為收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，高血壓定義為收縮壓≥140mmHg 和/或舒張壓≥90mmHg，或有高血壓病史或正在使用降壓藥。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室測(cè)量

所有患者均禁食12 小時(shí)，于次日清晨抽取空腹靜脈血，隨后吃100g 饅頭后2 小時(shí)抽取餐后靜脈血。空腹血樣測(cè)HbA1c、空腹血糖(FBG)、TC、TG、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、餐后2 小時(shí)血糖(2hPG)。高脂血癥定義為總膽固醇(TC) ≥5.7mmol/L、甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.37，或有高脂血癥史，或正在使用降脂藥。所有化驗(yàn)標(biāo)本為醫(yī)院化驗(yàn)室質(zhì)控。依據(jù)患者有無(wú)肢體或軀干的疼痛、麻木或感覺(jué)異常，聯(lián)合應(yīng)用震動(dòng)覺(jué)和壓力覺(jué)，有典型癥狀者可診斷，無(wú)癥狀者采用震動(dòng)感覺(jué)閾值(VPT)及壓力覺(jué)評(píng)估病人周?chē)窠?jīng)病變(DPN)， VPT ≥25 V 或無(wú)法感覺(jué)到10g 尼龍絲表示存在周?chē)窠?jīng)病變[10]；眼底照相或眼底熒光血管造影示眼底血管有滲出、出血等糖尿病性視網(wǎng)膜改變者診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變；尿微量白蛋白肌酐比值(尿A/C)(≥30mg/g)評(píng)估糖尿病腎病[11]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 或中位數(shù)( 四分位數(shù)間距) 表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比表示；兩組間計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料的比較采用方差分析(ANOVA)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)；糖尿病血糖控制不良危險(xiǎn)因素分析采用多因素 Logistic 回歸分析，采用未調(diào)整模型及多變量調(diào)整模型計(jì)算比值比(OR) 和95%置信區(qū)間(CI)；利用受試者工作曲線(ROC curve)及Youden 指數(shù)計(jì)算RDW 預(yù)測(cè)血糖控制狀況的臨界值；RDW 與微血管并發(fā)癥各指標(biāo)相關(guān)性分析采用 Spearman 相關(guān)性分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 按RDW 分層分析臨床和生化指標(biāo)

根據(jù)四分位數(shù)間距將RDW 分為四等分，其范圍如表1所示。比較四組間一般資料和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，四組間存在顯著的性別差異，平均年齡隨RDW 四分位數(shù)增加而增加，與低RDW 四分位數(shù)組相比，高RDW 組空腹血糖及HbA1c 水平較低，四組間存在顯著差異，2hPG 也呈下降趨勢(shì)，但四組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RDW 越高，Hb 越低，四組間高血壓、高脂血癥患病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間TG、TC、LDL-C、WBC 計(jì)數(shù)、RBC 計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RDW 四分位數(shù)間糖尿病微血管并發(fā)癥患病率隨著RDW 的增加呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但隨著RDW 的增加，糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病腎病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，四組間糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率呈上升趨勢(shì)，四組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 血糖控制狀態(tài)相關(guān)危險(xiǎn)因素

根據(jù)HbA1c 水平將受試者分為血糖控制佳(HbA1c ≤7%)、血糖控制欠佳(HbA1c＞7%)，兩組間年齡、性別、BMI、糖尿病病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，平均RDW 分別為13.50%±1.15%和13.03%±0.93%(P＜0.001)，血 糖 控 制 欠 佳 組RDW 水 平偏低。血糖控制欠佳組FBG 及2hPG 水平均較高(P值均＜0.001)。高TG、高TC 及高脂血癥等脂代謝異常也與血糖控制欠佳有關(guān)。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞與血糖控制欠佳呈正相關(guān)。

表2 血糖控制狀態(tài)相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

2.3 RDW 與血糖控制狀況的關(guān)系評(píng)估

以RDW 為因變量，如表3 所示，單變量logistic 回歸分析HbA1c，以第I 組為參考，第Ⅳ組的OR(95%CI) 為0.8(0.7-0.9)，顯示RDW 與血糖控制狀況存在顯著的相關(guān)性，模型1為調(diào)整了年齡、性別因素后OR(95%CI) 為0.8(0.7-0.9)；經(jīng)年齡、性別、病程、BMI、高血壓、高脂血癥調(diào)整(OR[95%CI]：0.8[0.7-1.0]) 后，相關(guān)性未有減弱；進(jìn)一步調(diào)整WBC 計(jì)數(shù)、RBC 計(jì)數(shù)后(OR[95%CI]：0.9[0.7-1.0])，相關(guān)性稍有減低，但仍顯著相關(guān)。

表3 logistic 回歸模型評(píng)估RDW 與血糖控制不良風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

2.4 RDW 對(duì)糖尿病患者血糖控制情況的ROC 曲線評(píng)價(jià)

如 圖1 所 示，ROC 曲 線 下 面 積(AUC) 為0.652(95%CI：0.596-0.708)，P＜0.001，有顯著的診斷效率。計(jì)算Youden 指數(shù)(Sen+Spe-1)，根據(jù)Youden 指數(shù)最大的切點(diǎn)0.221 為最佳臨界點(diǎn)，確定RDW 的最佳臨界值為12.65，該切點(diǎn)處診斷的敏感度為84.3%，特異性為37.8%。

圖1 評(píng)價(jià)RDW 對(duì)糖尿病患者血糖控制情況診斷價(jià)值的ROC 曲線

2.5 RDW 與糖尿病微血管病變相關(guān)性分析

如表4 所示，RDW 與糖尿病微血管病變，包括神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變及腎病間無(wú)明顯相關(guān)性。

表4 RDW 與糖尿病微血管病變相關(guān)性分析

3 討論

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，血糖控制水平可顯著影響患者并發(fā)癥情況，糖尿病患者自我血糖監(jiān)測(cè)的方法有很多，但臨床醫(yī)生如何評(píng)估患者血糖控制不良風(fēng)險(xiǎn)？RDW 是常規(guī)全血細(xì)胞檢測(cè)的一項(xiàng)指標(biāo)，近些年發(fā)現(xiàn)其可用于指示多種臨床疾病及預(yù)后，例如心?；颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)增加[4]、房顫及中風(fēng)的發(fā)生率增多及房顫的不良預(yù)后指標(biāo)[5,6]。Suryavanshi 等人[8]的研究結(jié)果證明RDW 與HbA1c 呈顯著負(fù)相關(guān)，我們的研究也發(fā)現(xiàn)高RDW 的2 型糖尿病患者血糖控制較好，血糖控制不良風(fēng)險(xiǎn)小，在對(duì)多種混雜因素進(jìn)行調(diào)整后這種關(guān)系依然存在。Yaqi 等人的研究也證明了相同的結(jié)果[12]，這與Abdul 等人[13]最近的研究結(jié)果相反，一個(gè)重要的區(qū)別是后者的研究是基于單中心的研究，并未納入血脂、血壓等可能相關(guān)指標(biāo)；并且其樣本量?jī)H119 人。

RDW 是反映紅細(xì)胞變異性的指標(biāo)，最初是用來(lái)輔助診斷貧血的，RDW 的增加反映體內(nèi)紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的失調(diào)，最容易想到的導(dǎo)致這種可能性發(fā)生的原因是紅細(xì)胞生成增加或者各種原因?qū)е碌呢氀?，紅細(xì)胞生成增加很顯然不太可能；另外血紅蛋白降低也似乎不太可能，因?yàn)楸狙芯恐邪囱强刂茽顟B(tài)分組的受試者中Hb 水平相似(P=0.060)。RDW 的增加與炎癥也有關(guān)系，RDW 已被證實(shí)與高敏C 反應(yīng)蛋白(hsCRP)和血沉(ESR)顯著相關(guān)[14]，而許多流行病學(xué)研究表明，炎癥標(biāo)志物與糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)，WBC 計(jì)數(shù)便是其中之一[15]，本研究遂以WBC 計(jì)數(shù)作為炎癥標(biāo)志物。研究表明，WBC 計(jì)數(shù)在血糖水平控制欠佳組較高(P=0.012)，但在RDW 四分位數(shù)間無(wú)明顯差異(P=0.259)，且多變量調(diào)整時(shí)，WBC 計(jì)數(shù)調(diào)整后并未明顯改變結(jié)果，因此炎癥不能解釋RDW 與血糖控制不佳風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)，高血糖狀態(tài)會(huì)損害紅細(xì)胞的變性能力及縮短紅細(xì)胞的壽命，導(dǎo)致紅細(xì)胞量的可變性并增加RDW[16,17]。而紅細(xì)胞破壞增多又會(huì)影響紅細(xì)胞暴露于高血糖的時(shí)間，使HbA1c 濃度降低[18]，Virtue 等人[19]的研究也表明與高血糖相關(guān)的紅細(xì)胞存活率下降會(huì)使HbA1c 百分比低估高血糖的真實(shí)程度。另外，我們的研究也發(fā)現(xiàn)RDW 四分位數(shù)高的組FBG、2hPG 值低，于是我們推測(cè)慢性高血糖狀態(tài)可能會(huì)改變紅細(xì)胞機(jī)械特性，縮短細(xì)胞壽命的同時(shí)產(chǎn)生形態(tài)大小較穩(wěn)定的細(xì)胞。這似乎可以解釋RDW 水平較高的受試者血糖控制不良風(fēng)險(xiǎn)小，Engstr?m 等人[20]的研究也證明了相同的趨勢(shì)，他們發(fā)現(xiàn)高RDW 與糖尿病的發(fā)生率減低有關(guān)。通過(guò)ROC 曲線及Youden 指數(shù)計(jì)算RDW 的最佳臨界值為12.65，即可以認(rèn)為，RDW 大于12.65 者血糖控制不佳風(fēng)險(xiǎn)低，反之則偏高。

據(jù)報(bào)道，RDW 與多數(shù)心血管疾病有關(guān)，如上述心梗、房顫，以及心力衰竭[21,22]等，而炎癥及氧化應(yīng)激是高血壓、心血管疾病及糖尿病等慢性疾病的共同特征[23]，于是我們推測(cè)RDW 與糖尿病血管并發(fā)癥也有一定關(guān)系，Arif 等人[24]的研究印證了這一猜想，證明了RDW 水平與糖尿病大血管及微血管病變均有明顯相關(guān)性，另一項(xiàng)包含809 位2 型糖尿病的回顧性研究表明RDW 與糖尿病腎病的發(fā)生及預(yù)后有相關(guān)性，然而我們的試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)RDW 與糖尿病微血管病變有相關(guān)性，Magri 等人[25]也并未發(fā)現(xiàn)RDW 與糖尿病神經(jīng)病變有相關(guān)性，Malandrino 等人[9]的研究也未發(fā)現(xiàn)RDW 與視網(wǎng)膜病變相關(guān)。研究結(jié)果之間存在差異可能與種族差異、樣本量、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等因素相關(guān)。這或許就很難得出RDW 與糖尿病微血管并發(fā)癥的明確關(guān)系，有待于更大樣本量的進(jìn)一步研究。

綜上所述，RDW 作為一種廉價(jià)且在基層醫(yī)院便可完成的簡(jiǎn)易血液學(xué)指標(biāo)，可預(yù)測(cè)患者血糖控制不良風(fēng)險(xiǎn)，但本研究并未發(fā)現(xiàn)其與糖尿病微血管并發(fā)癥的相關(guān)性，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究闡明。