張文歆 吳子媚 石煥英 王天笑 陳海飛 施孝金 李群益

摘 要 孤核受體Nur77是核受體超家族成員之一，廣泛參與細胞的生長、代謝、分化和衰老等生理過程。作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，Nur77具有促進細胞增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡的雙重生物學(xué)功能，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，已成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要新靶點之一。本文概要介紹Nur77在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的生物學(xué)功能，以及靶向Nur77的抗腫瘤藥物的研究進展。

關(guān)鍵詞 孤核受體Nur77 腫瘤 抗腫瘤藥物

中圖分類號：R730.23； R979.19 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）23-0003-05

基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目（81973399）；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項目（81901399、82001399）；上海市“醫(yī)苑新星”青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)資助計劃——臨床藥師項目；上海市重點臨床?？祈椖俊R床藥學(xué)項目（shslczdzk06502）；上海市科學(xué)技術(shù)委員會“科技創(chuàng)新行動計劃”揚帆計劃項目（20YF1404100）

Research progress of orphan nuclear receptor Nur77 in cancer therapy

ZHANG Wenxin， WU Zimei， SHI Huanying， WANG Tianxiao， CHEN Haifei， SHI Xiaojin， LI Qunyi

（Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The orphan nuclear receptor Nur77 is a member of the nuclear receptor superfamily and is widely involved in physiological processes such as cell growth， metabolism， differentiation， and aging. As a multifunctional transcription factor， Nur77 exhibits dual biological functions in promoting cell proliferation and inducing apoptosis and plays an important role in tumor growth. Therefore， Nur77 has become an important target for the design of anticancer drugs. This article mainly focuses on the biological function of Nur77 in tumorigenesis and development， as well as the research progress of anticancer drugs targeting Nur77.

KEY WORDS orphan nuclear receptor Nur77； tumor； anticancer drugs

核受體是一類轉(zhuǎn)錄因子超家族，包含48個結(jié)構(gòu)相似的成員，它們廣泛表達于人體各組織，參與人體的生長發(fā)育、新陳代謝和細胞分化等生理過程[1]。依據(jù)配體的不同，核受體被分為3類，分別是甾體激素受體、非甾體激素受體和孤核受體。NR4A家族屬于孤核受體，其中包括Nur77（NR4A1）、Nurr1（NR4A2）和NOR-1（NR4A3）等[2]。這些受體的結(jié)構(gòu)中含有相似的DNA結(jié)合域和C端配體結(jié)合域，但N端激活功能-1結(jié)構(gòu)域不同，在細胞中的生物學(xué)功能也有所不同[3]。Nur77是一種在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用的核受體，已成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要新靶點之一。

1.1 在腫瘤中的表達

Nur77在某些類型腫瘤中呈高表達狀態(tài)。例如，通過免疫組織化學(xué)染色法檢測到約80%的人胰腺腫瘤組織高表達Nur77，而在約80%的人正常胰腺組織中檢測不到Nur77[4]。在致癌物誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸癌模型中，Nur77在結(jié)腸癌組織中的表達水平也高于癌旁正常組織，提示Nur77可能與結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[5]。Delgado等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，Nur77在卵巢中的表達水平僅低于在骨骼肌和氣管組織中的表達水平。在正常卵巢組織中，Nur77主要存在于細胞核中；而在卵巢癌細胞系和卵巢癌患者卵巢組織中，Nur77則存在于細胞質(zhì)和細胞核中。此外，該研究還顯示，Nur77在高級別漿液性卵巢癌患者樣本中的表達水平更高，這些患者的疾病無進展生存率很低，提示Nur77介導(dǎo)了卵巢癌的發(fā)生。

1.2 在腫瘤中的生物學(xué)功能

在不同的情況下，Nur77在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中表現(xiàn)出的生物學(xué)功能也不同，有時是誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，有時卻是促進腫瘤細胞增殖。

1994年Liu等[7]報告，Nur77能被T細胞受體激活，進而誘導(dǎo)細胞凋亡。在Nur77高表達的轉(zhuǎn)基因小鼠中，也發(fā)現(xiàn)有大量的胸腺細胞凋亡[7]。隨后的研究顯示，在前列腺癌、肺癌、乳腺癌和胃癌等腫瘤細胞中，真菌聚酮B、順鉑、乙酰紫草素及其類似物等均可通過迅速上調(diào)Nur77的表達而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[3]。盡管Nur77在腫瘤細胞凋亡中起著重要作用，但其最初是因為可促進腫瘤細胞增殖而被發(fā)現(xiàn)的。敲除胰腺癌細胞中的Nur77不僅能抑制腫瘤細胞生長，且還會導(dǎo)致survivn和B細胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）基因下調(diào)，進而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[4]。也有研究表明，Nur77在人臍靜脈內(nèi)皮細胞和胃腸道腫瘤的血管形成過程中起著重要作用[8-9]。Nur77還能抑制肺癌細胞中類視色素誘導(dǎo)的抗腫瘤活性，這可能與其阻止了類視黃醇X受體（retinoid X receptors， RXRs）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[10]。對幾種實體瘤的微陣列研究發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)腫瘤相比，轉(zhuǎn)移性人肺、乳腺、前列腺、結(jié)直腸、子宮和卵巢腫瘤中的Nur77 mRNA水平降低[11]。因此，Nur77 mRNA或Nur77的促癌活性和表達水平可能是可變的，這取決于腫瘤的類型、細胞環(huán)境和發(fā)展階段，需進一步研究來明確這些問題。

2.1 直接轉(zhuǎn)錄激活

Nur77可以3種方式與DNA結(jié)合，進而調(diào)節(jié)靶基因的表達：①以單體方式與應(yīng)答元件NBRE（AAAGGTCA）結(jié)合[12]；②以同二聚體或與家族其他成員形成的異二聚體方式與應(yīng)答元件NurRE（TGATATTTX6AAATGCCA）結(jié)合[13]；③與RXRs形成異源二聚體，然后再與應(yīng)答元件DR5結(jié)合，進而產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄激活作用[14]。Nur77募集輔助活化因子主要依賴于其N端的激活功能-1結(jié)構(gòu)域，后者能與輔助活化因子發(fā)生直接相互作用，如甾體激素受體輔助活化因子和轉(zhuǎn)錄共激活因子p300等[15]。部分輔助活化因子表現(xiàn)出有NBRE或NurRE傾向性，如在促腎上腺皮質(zhì)激素的刺激下，轉(zhuǎn)錄中介因子-1β僅會作用于Nur77二聚體，對Nur77單體則無作用[16]。Nur77直接作用的靶基因啟動子中大多都含有應(yīng)答元件NBRE或NurRE。

2.2 通過與其他因子相互作用來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄

Nur77也能通過影響細胞核轉(zhuǎn)錄過程中的其他因素來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，具體方式包括直接的蛋白-蛋白相互作用和與轉(zhuǎn)錄輔助因子的相互作用。

2.2.1 p53

Nur77能與轉(zhuǎn)錄因子p53結(jié)合，阻斷p300誘導(dǎo)的p53乙?；?，進而抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性，直接下調(diào)p53誘導(dǎo)的癌基因MDM2表達，最終抑制肝癌細胞生長[17]。Nur77與p53的相互作用還可影響哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路中sestrin-2和5’-單磷酸腺苷激活的蛋白激酶α的表達[18]。上述研究結(jié)果表明，在不同環(huán)境下，Nur77可正調(diào)節(jié)或負調(diào)節(jié)p53的轉(zhuǎn)錄活性。

2.2.2 核轉(zhuǎn)錄因子-кB（nuclear factor-кB， NF-кB）

NF-кB信號通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。在一些炎癥性疾病中發(fā)現(xiàn)，Nur77與NF-кB間有相互作用。在不同的細胞中，Nur77與NF-кB相互作用的方式也不同：一種方式是直接的相互作用，Nur77直接與白介素-2基因的啟動子結(jié)合而抑制NF-кB的轉(zhuǎn)錄活性；另一種方式是在炎性細胞因子的刺激下激活抑制因子-кB，由此將NF-кB限制在細胞質(zhì)內(nèi)而抑制其轉(zhuǎn)錄活性[19]。與之相反，在一些促凋亡物質(zhì)的刺激下，Nur77會增強NF-кB的轉(zhuǎn)錄活性[20]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在Leydig細胞中，NF-кB的p50亞基能協(xié)同CCAAT增強子結(jié)合蛋白β而促進Nur77的轉(zhuǎn)錄[21]。

2.2.3 其他孤核受體

Nur77也可能與其他孤核受體發(fā)生相互作用。例如，Nur77與雌激素相關(guān)受體有相互抑制的功能，但具體機制尚未明確[22]；非典型孤核受體小異源二聚體伴侶受體和DAX-1可通過封閉Nur77的共激活因子而降低Nur77的轉(zhuǎn)錄活性[23]。

越來越多的證據(jù)表明，Nur77亦可經(jīng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控外的方式來影響其他蛋白的生物學(xué)功能，這種性質(zhì)被稱為非基因組活性。

3.1 低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α， HIF-1α）

HIF-1α在調(diào)節(jié)機體氧的穩(wěn)定性中起著非常重要的作用，可調(diào)控多種基因的表達，進而影響腫瘤細胞的代謝、生長、增殖、遷移和血管形成等。在腎癌細胞系中，Nur77被發(fā)現(xiàn)是HIF-1α的作用靶點。Nur77可通過抑制von Hippel-Lindau蛋白介導(dǎo)的HIF-1α的泛素化及降解來促進腫瘤細胞的增殖和生存[24]。Yoo等[25]的研究則發(fā)現(xiàn)，Nur77能抑制MDM2的表達，進而穩(wěn)定HIF-1α的表達。然而，Kim等[26]的研究表明，Nur77的配體結(jié)合域可與von Hippel-Lindau蛋白結(jié)合，進而抑制von HippelLindau蛋白與HIF-1α的結(jié)合。

3.2 蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶1（protein arginine Nmethyltransferase 1， PRMT1）

PRMT1是一種主要的蛋白精氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶，可特異性地甲基化組蛋白H4的3位精氨酸。PRMT1也可甲基化非組蛋白，如孤核受體HNF4等。Nur77能與PRMT1直接結(jié)合，由此增強自身的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。同時，積累的Nur77亦可掩蓋PRMT1的催化活性區(qū)域而降低其甲基化活性，從而形成一個負反饋調(diào)節(jié)環(huán)路[27]。

3.3 蛋白激酶Cθ

蛋白激酶Cθ是一種鈣離子非依賴性蛋白激酶，主要表達于T淋巴細胞和骨骼肌細胞等。蛋白激酶Cθ能促進T細胞生存，使T細胞避免發(fā)生由Fas蛋白所誘導(dǎo)的細胞凋亡。Nur77與蛋白激酶Cθ存在相互作用。免疫共沉淀實驗顯示，Nur77的配體結(jié)合域能與蛋白激酶Cθ的催化活性區(qū)域結(jié)合，從而直接抑制蛋白激酶Cθ的催化活性[28]。考慮到蛋白激酶Cθ參與細胞線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡，故推測Nur77調(diào)節(jié)細胞凋亡可能有兩種途徑，即細胞核轉(zhuǎn)錄因子途徑和線粒體途徑。

3.4 RXRs

Nur77與RXRs的相互作用能顯著影響類視黃醇相關(guān)的信號通路。RXRs的配體可誘導(dǎo)RXRs-Nur77異源二聚體出核，從而使Nur77發(fā)生核易位，核易位可能導(dǎo)致Nur77與Bcl-2蛋白結(jié)合，最終誘導(dǎo)細胞凋亡[29]。

3.5 Wnt信號通路

典型的Wnt信號通路也被稱為Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路。Wnt信號通路由異位于細胞核內(nèi)的β-連環(huán)蛋白激活，進而推動細胞周期發(fā)展或產(chǎn)生異常蛋白而使細胞癌變。有研究發(fā)現(xiàn)，在APCmin/+小鼠中，Nur77能通過下調(diào)Wnt信號通路而抑制小鼠腸道腫瘤的發(fā)生[30]。Nur77在結(jié)腸癌細胞中呈過度磷酸化狀態(tài)，過度磷酸化的Nur77能通過限制Wnt功能而增強糖原合成酶激酶-3β的活性。不過，也有研究顯示，Nur77可在缺氧條件下被大量誘導(dǎo)產(chǎn)生，成為結(jié)腸癌中激活蛋白激酶B和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的關(guān)鍵因素[31]。

Nur77在腫瘤細胞代謝、增殖、凋亡和腫瘤血管形成等方面均發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，預(yù)示靶向Nur77的藥物在腫瘤治療領(lǐng)域有著廣闊的發(fā)展前景。

4.1 化學(xué)藥物

順鉑是臨床應(yīng)用廣泛的抗腫瘤藥物，其作用機制是引起DNA損傷，進而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。Yao等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，正是依賴Nur77，順鉑才有誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞凋亡的作用。順鉑首先激活細胞周期檢查點激酶2。在該激酶的作用下，Nur77的T88位點被磷酸化，自身穩(wěn)定性增強。然后，磷酸化的Nur77募集核受體輔助抑制因子，并與下游基因BRE和RNF-7啟動子中的應(yīng)答元件結(jié)合，下調(diào)這些抗凋亡基因的表達，最終誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞凋亡。

Nur77的激活能夠誘導(dǎo)胸腺淋巴瘤對離子霉素產(chǎn)生耐藥。Kochel等[33]使用免疫抑制劑FK506來減弱Nur77與DNA的結(jié)合能力，并使用絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶抑制劑HA1004來阻斷Nur77的入核，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用FK506和HA1004可顯著恢復(fù)離子霉素誘導(dǎo)胸腺淋巴瘤細胞凋亡的能力。因此，Nur77具有成為一個新的抗腫瘤藥物作用靶點的潛力。

4.2 Nur77類似物

NuBCP-9是一種Nur77的多肽模擬物，其選取了Nur77中的短多肽序列來模擬Nur77的生物學(xué)功能，能與Bcl-2蛋白結(jié)合，使Bcl-2蛋白變構(gòu)為促凋亡蛋白，進而啟動凋亡級聯(lián)反應(yīng)[34]。由于Bcl-2蛋白在乳腺癌細胞中高表達，故該發(fā)現(xiàn)可能對乳腺癌治療有特殊意義。Nur77類似物還可用于高通量篩選Bcl-2蛋白的小分子抑制劑。此外，紫杉醇也已被發(fā)現(xiàn)具有擬肽性質(zhì)，能模擬Nur77與Bcl-2蛋白結(jié)合而誘導(dǎo)凋亡[35]，其抗腫瘤作用也可能與此有關(guān)。

4.3 天然產(chǎn)物及其衍生物

真菌聚酮B是一種天然聚酮類化合物，提取自紅樹植物桐花樹皮內(nèi)生真菌，被認為是一種天然存在的Nur77激動劑。真菌聚酮B及其類似物能與Nur77配體結(jié)合域中的疏水基團結(jié)合，由此增強Nur77的轉(zhuǎn)錄活性，并通過啟動線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡和下調(diào)抗凋亡蛋白BRE的轉(zhuǎn)錄活性，最終產(chǎn)生促凋亡作用[36]。

亞甲基取代的二吲哚甲烷（methylene-substituted diindolylmethane， C-DIM）及其衍生物是一類從吲哚-3-甲醇合成的化合物，而吲哚-3-甲醇是一種在十字花科植物中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分。與真菌聚酮B不同，C-DIM及其衍生物的抗腫瘤活性能通過Nur77依賴性和非依賴性兩種途徑實現(xiàn)，它們既可通過直接抑制Nur77的轉(zhuǎn)錄活性而誘導(dǎo)細胞凋亡，也可通過Nur77非依賴性途徑來促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終誘導(dǎo)細胞凋亡[37]。

紫草素是中藥紫草的有效成分，紫草素衍生物具有激活Nur77/ Bcl-2蛋白凋亡途徑的作用[38]。丁烯基苯酞是中藥當(dāng)歸提取物，丁烯基苯酞及其衍生物能顯著上調(diào)Nur77的表達，誘導(dǎo)Nur77依賴性的細胞凋亡，從而抑制多種腫瘤的生長，包括腦腫瘤、肝癌和口腔鱗癌[39]。

Nur77在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，已成為抗腫瘤藥物開發(fā)的重要新靶點之一。作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，Nur77主要定位于細胞核，通過與不同的轉(zhuǎn)錄輔助因子結(jié)合調(diào)節(jié)下游靶基因的表達。除此之外，Nur77還可通過其非基因組活性，以蛋白-蛋白相互作用的方式誘導(dǎo)細胞凋亡和下調(diào)β-連環(huán)蛋白的表達，最終產(chǎn)生腫瘤生長抑制作用。孤核受體通常須被激活才能發(fā)揮生物學(xué)功能。盡管目前尚未發(fā)現(xiàn)Nur77的配體，但研究顯示有很多化合物和蛋白能影響Nur77的生物學(xué)功能。不過，由于Nur77的生物學(xué)功能呈雙重性，一方面可促進細胞增殖，另一方面又可誘導(dǎo)細胞凋亡，以其為靶點進行抗腫瘤治療有一定的復(fù)雜性，需進一步深入研究。

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