李興雨，馬一涵，史旋，李欣然，劉玥，閆松，張艷敏，吳壽嶺，張超*

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是臨床常見重大疾病之一，嚴(yán)重危害患者身體健康和生命安全。據(jù)統(tǒng)計，UGIB發(fā)病率為47～172/10萬人年［1-3］，但近15年內(nèi)報道UGIB發(fā)病率的4項前瞻性隊列研究均是基于西方國家人群［4-7］，并未見基于中國人群的前瞻性隊列研究。2018年美國的一項研究結(jié)果顯示，UGIB在入院常見診斷總排名中位居第六，在急診常見診斷排名中位居第五，且UGIB的總經(jīng)濟負(fù)擔(dān)在不斷增加［8］；另有研究表明，住院患者中UGIB患者的平均治療費用約為普通患者的3倍，會給患者家庭及社會造成沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)［9-10］。

既往研究已證實高齡、肝硬化、服用抗凝藥物等為UGIB的危險因素，近年有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病也是UGIB的危險因素〔OR=1.41，95%CI（1.19，1.70）〕［11］，但目前多數(shù)研究集中于糖尿病對特定人群UGIB發(fā)病風(fēng)險的影響［12-14］，尚無關(guān)于空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）對新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險影響的研究報道。本研究利用開灤研究（臨床試驗注冊號：Chi-CTRTRNC-11001489）資料進行前瞻性隊列研究，探討了FBG對新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險的影響，以期為制定不同F(xiàn)BG人群UGIB防治策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 開灤研究起自2006年，每2年隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括問卷調(diào)查（涉及社會人口學(xué)信息、生活方式、疾病既往史和家族史等）、基本體檢項目、血液指標(biāo)（包括血常規(guī)、血生化指標(biāo)等）。本研究對象來源于開灤研究隊列，為參加2006年度第一次健康體檢的開灤集團在職及離退休職工。參加2006年度開灤集團健康體檢且能獨立完成調(diào)查問卷、接受檢查者共101 510例，排除2006年度健康體檢報告中FBG數(shù)據(jù)缺失者1 239例及有UGIB病史者268例，本研究最終納入100 003例并形成觀察隊列。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參加2006年度開灤集團健康體檢；（2）無認(rèn)知障礙，能完成問卷調(diào)查；（3）無嚴(yán)重殘疾，能自動行走并接受檢查；（4）同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）2006年度健康體檢報告中FBG數(shù)據(jù)缺失；（2）2006年度第一次體檢時即有UGIB病史。本研究遵照《赫爾辛基宣言》，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：200608）。

1.3 檢測方法 FBG的檢測采用己糖激酶法，體檢者檢測前至少空腹8 h，并統(tǒng)一于7：00～9：00完成肘前靜脈采血，然后由專業(yè)檢驗師分離并提取血清，并在4 h內(nèi)采用日立7600自動生化分析儀完成檢測；其他血生化指標(biāo)的檢測、流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測量學(xué)指標(biāo)的測量等詳見本課題組前期研究［15-16］。血常規(guī)指標(biāo)檢測需抽取體檢者體檢當(dāng)日晨起空腹肘靜脈血，其中血小板計數(shù)采用SYSMEX-XN 3000型血細(xì)胞分析儀進行檢測，血紅蛋白采用SLS-Hb測定法進行檢測。

1.4 分組方法 依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017年）》［17］中糖代謝狀態(tài)分類標(biāo)準(zhǔn)及FBG將100 003例體檢者分為正常血糖組79 966例（無糖尿病病史、無服用降糖藥物史、無注射胰島素史且FBG<6.1 mmol/L）、糖尿病前期組7 645例（無糖尿病病史、無服用降糖藥物史、無注射胰島素史且6.1 mmol/L≤FBG<7.0 mmol/L）、糖尿病組12 392例（有糖尿病病史或服用降糖藥物史或注射胰島素史或FBG≥7.0 mmol/L）。

1.5 新發(fā)UGIB的診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009年）》［18］和《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（2018年，杭州）》［19］，將既往無UGIB病史的體檢者在隨訪期間發(fā)生的UGIB定義為新發(fā)UGIB。

1.6 相關(guān)定義或標(biāo)準(zhǔn) 近1年平均每天至少吸1支煙且持續(xù)時間>1年定義為吸煙；近1年平均飲白酒（酒精含量>50%）≥100 ml/d且持續(xù)時間>1年定義為飲酒；體育鍛煉指進行體育鍛煉≥3次/周且持續(xù)時間≥30 min/次；體質(zhì)指數(shù)=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）；全身性疾病包括實體腫瘤及血液系統(tǒng)疾?。òㄑ“鍦p少癥、過敏性紫癜、再生障礙性貧血、慢性粒細(xì)胞白血病、淋巴瘤）。

1.7 隨訪時間與終點事件的確定 以2006年度第一次參加開灤集團健康體檢為隨訪起點，以新發(fā)UGIB為終點事件（發(fā)生2次及以上UGIB者以首次發(fā)生UGIB為終點事件），未發(fā)生UGIB但死亡者以死亡時間為隨訪截止日期，未發(fā)生UGIB及死亡者末次隨訪截止日期定為2018-12-31。隨訪期間，每年由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員查閱體檢者在開灤集團所屬各醫(yī)院及市醫(yī)保定點醫(yī)院的疾病診斷并記錄終點事件，所有診斷由專業(yè)醫(yī)師根據(jù)患者住院病歷進行確認(rèn)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 由開灤集團所屬各醫(yī)院經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員錄入體檢數(shù)據(jù)，之后由開灤總醫(yī)院匯總并上傳至Oracle數(shù)據(jù)庫，采用SAS 9.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法計算三組體檢者新發(fā)UGIB累積發(fā)病率，并進行Log-rank檢驗；計算三組體檢者UGIB人年發(fā)病率（發(fā)病密度）；采用COX比例風(fēng)險回歸模型分析探究FBG對新發(fā)UGIB的影響，并進行敏感性分析以排除肝硬化、服用阿司匹林及全身性疾病對研究結(jié)果造成的影響，即分別去除伴有肝硬化、服用阿司匹林及伴有全身性疾病的體檢者后重復(fù)進行COX比例風(fēng)險回歸模型分析。采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究背景：

上消化道出血（UGIB）是臨床常見重大疾病之一，嚴(yán)重威脅患者生命安全，作為UGIB危險因素之一的糖尿病已逐漸受到重視，但目前尚無關(guān)于空腹血糖（FBG）對新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險影響的研究報道。

本研究創(chuàng)新性：

本研究分析了體檢者新發(fā)UGIB發(fā)病密度及糖尿病、糖尿病前期（FBG升高但未達到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)）體檢者新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險，為不同F(xiàn)BG對UGIB發(fā)病風(fēng)險的影響研究提供了必要的完善和補充。

本研究價值：

開灤研究隊列相對固定、樣本量大、隨訪性好、可信度高，本研究基于開灤研究資料進行前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)FBG≥6.1 mmol/L即可增加新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險，一定程度上揭示了FBG與新發(fā)UGIB的關(guān)聯(lián)，提示臨床對于UGIB的防治除了要積極管理糖尿病患者FBG外，還要重視糖尿病前期患者FBG的控制，以更好地降低新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險。

本研究局限性：

（1）本研究僅以基線FBG為依據(jù)進行分組，未充分考慮基線FBG正常但在平均隨訪10余年期間發(fā)展為糖尿病前期或糖尿病的體檢者，可能有所低估糖尿病前期和糖尿病的作用；（2）開灤研究主要研究方向為心血管疾病，雖涉及UGIB相關(guān)資料，但仍有部分資料不夠完整，如服用阿司匹林、全身性疾病、消化性潰瘍等；（3）本研究對象限于參加2006年度第一次健康體檢的開灤集團在職及離退休職工，且男性比例較高、有一定地域限制，人群代表性可能會受到一定的影響，因此研究結(jié)果仍需在其他人群進一步驗證。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 100 003例體檢者隨訪2 d～15年，平均隨訪時間為（10.6±1.7）年，失訪率為9.96%（9 960/100 003）。三組體檢者年齡、收縮壓、體質(zhì)指數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、FBG、總膽固醇、血肌酐、尿酸、男性比例、吸煙率、飲酒率、體育鍛煉比例、服用阿司匹林者所占比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；三組體檢者肝硬化、全身性疾病發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，見表 1～2）。

2.2 新發(fā)UGIB情況 100 003例體檢者共新發(fā)UGIB 942例，發(fā)病密度為8.91/萬人年。正常血糖組、糖尿病前期組、糖尿病組隨訪時間分別為851 103.76、80 392.91、125 968.98人年，新發(fā)UGIB例數(shù)分別為711、84、147例（見表3），發(fā)病密度分別為8.35/萬人年、10.45/萬人年、11.67/萬人年。正常血糖組、糖尿病前期組、糖尿病組UGIB累積發(fā)病率分別為1.13%、1.41%、1.60%；Kaplan-Meier曲線顯示新發(fā)UGIB累積發(fā)病率隨FBG升高而升高，Log-rank檢驗結(jié)果顯示三組體檢者新發(fā)UGIB累積發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.84，P<0.01，見圖1）。

圖1 三組新發(fā)UGIB累積發(fā)病率的Kaplan-Meier曲線Figure 1 Kaplan-Meier curve for cumulative incidence of new-onset UGIB among the three groups

表1 三組體檢者基線資料比較（ ±s）Table 1 Comparison of baseline data among the three groups

表1 三組體檢者基線資料比較（ ±s）Table 1 Comparison of baseline data among the three groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa

尿酸（μmol/L）正常血糖組 79 966 50.7±12.7 129±21 24.8±3.5 200.07±45.03 146.8±22.6 5.0±0.6 4.90±1.13 91.78±28.70 290.16±82.84糖尿病前期組 7 645 52.8±11.0 136±21 25.9±3.5 198.64±45.02 148.2±28.1 6.4±0.2 5.14±1.18 91.76±35.11 297.34±84.92糖尿病組 12 392 58.4±11.5 138±22 25.9±3.5 190.13±45.45 147.7±25.1 8.3±3.3 5.13±1.25 93.42±37.93 288.05±92.77 F值 2077.68 1099.78 717.02 240.77 16.67 39227.1 318.57 15.79 31.03 P值 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01組別 例數(shù)年齡（歲） 收縮壓（mm Hg）體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）血小板計數(shù)（×109/L）血紅蛋白（g/L）FBG（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）血肌酐（mmol/L）

表2 三組體檢者基線資料比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of baseline data among the three groups

表3 三組體檢者不同隨訪時間新發(fā)UGIB發(fā)生情況（n/N）Table 3 Incidence of new-onset UGIB among the three groups as follow-up

2.3 FBG對新發(fā)UGIB影響的COX比例風(fēng)險回歸模型分析及敏感性分析 以正常血糖組為參照，以分組（賦值：正常血糖組=1，糖尿病前期組=2，糖尿病組=3）為自變量，以新發(fā)UGIB（賦值：否=0，是=1）為因變量進行COX比例風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果顯示，糖尿病前期組、糖尿病組體檢者新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險分別是正常血糖組的1.30倍〔HR=1.30，95%CI（1.03，1.63），P=0.03〕、1.43 倍〔HR=1.43，95%CI（1.20，1.71），P<0.01〕（模型一）；校正年齡、性別后，糖尿病組體檢者新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險是正常血糖組的1.22倍〔HR=1.22，95%CI（1.02，1.46），P=0.03〕（模型二）；進一步校正收縮壓、體質(zhì)指數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、總膽固醇、血肌酐、尿酸、吸煙、飲酒、體育鍛煉、肝硬化、服用阿司匹林及全身性疾病后，糖尿病前期組、糖尿病組體檢者新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險分別是正常血糖組的1.30倍〔HR=1.30，95%CI（1.02，1.66），P=0.03〕、1.35 倍〔HR=1.35，95%CI（1.09，1.67），P<0.01〕（模型三），詳見表4。依次排除伴有肝硬化（n=321）、服用阿司匹林（n=3 373）、伴有全身性疾?。╪=386）的體檢者后進行敏感性分析，結(jié)果與之前基本一致（見表5），說明COX比例風(fēng)險回歸模型分析結(jié)果穩(wěn)定、可靠。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，開灤研究隊列中參加2006年度第一次健康體檢的開灤集團在職及離退休職工新發(fā)UGIB發(fā)病密度為8.91/萬人年（942/100 003），與冰島（8.7/萬人年）［4］、希臘（9.5/萬人年）［5］及意大利（8.9/萬人年）［6］的前瞻性隊列研究結(jié)果非常相近。筆者通過查閱國內(nèi)外文獻發(fā)現(xiàn)，目前尚無關(guān)于糖尿病前期及糖尿病人群UGIB發(fā)病密度的研究報道，本研究結(jié)果顯示，糖尿病前期組、糖尿病組體檢者新發(fā)UGIB發(fā)病密度分別為10.45/萬人年（84/ 7 645）、11.67/萬人年（147/12 392），均明顯高于正常血糖組的8.35/萬人年（711/79 966）。

表4 FBG對新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險影響的COX比例風(fēng)險回歸模型分析Table 4 COX proportional hazard regression model analysis for the influence of FBG on risk of new-onset UGIB

表5 FBG對新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險影響的敏感性分析Table 5 Sensitivity analysis for the influence of FBG on risk of new-onset UGIB

CHI等［14］通過于2017年回顧性分析4 728例服用非甾體抗炎藥的老年（>60歲）患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，糖尿病可使UGIB發(fā)病風(fēng)險增加1.41倍。本研究結(jié)果顯示，新發(fā)UGIB發(fā)病密度及累積發(fā)病率隨FBG升高而越高，提示FBG是新發(fā)UGIB發(fā)病的影響因素；進一步進行COX比例風(fēng)險回歸模型分析并校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期組、糖尿病組體檢者新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險分別是正常血糖組的1.30、1.35倍，且分別排除伴有肝硬化、服用阿司匹林、伴有全身性疾病的體檢者后進行的敏感性分析結(jié)果并未改變，說明糖尿病前期和糖尿病均是新發(fā)UGIB發(fā)病的獨立危險因素?；跉W洲人群的研究結(jié)果顯示，糖尿病會使UGIB發(fā)病風(fēng)險增加1.15～1.76倍［12-13］，本研究結(jié)果與之一致。筆者通過查閱國內(nèi)外文獻亦未發(fā)現(xiàn)關(guān)于糖尿病前期與新發(fā)UGIB關(guān)系的研究報道，本研究首次證實糖尿病前期體檢者新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險較正常血糖體檢者明顯升高，提示對于UGIB的防治，應(yīng)同樣重視糖尿病前期患者。

除糖尿病前期和糖尿病外，本研究發(fā)現(xiàn)的新發(fā)UGIB發(fā)病危險因素還包括年齡、性別、收縮壓、血小板計數(shù)、肝硬化、全身性疾病，而增齡、男性、收縮壓升高、肝硬化是目前公認(rèn)的UGIB發(fā)病危險因素，其中以肝硬化作用最為顯著，有研究證實肝硬化可通過門靜脈高壓所致脾功能亢進、增加出血風(fēng)險等使UGIB發(fā)病風(fēng)險升高8.55倍［20］。另有研究表明，極易導(dǎo)致皮膚黏膜及各大臟器出血的全身性疾病可使UGIB發(fā)病風(fēng)險升高2.51倍，而血小板在血管損傷時具有凝血、止血作用，血小板計數(shù)升高對UGIB的發(fā)病具有一定保護作用［21-22］。

UGIB的發(fā)病機制復(fù)雜且多樣，而FBG升高引發(fā)UGIB的可能機制包括以下3個方面：（1）糖尿病前期患者已存在不同程度微血管及大血管病變［23］，糖尿病患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及多元醇代謝增強、蛋白激酶C激活等亦可導(dǎo)致微血管病變，進而引起胃黏膜損傷、出血［24-25］；（2）糖尿病患者體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子釋放增加，血管生成受抑制，導(dǎo)致組織愈合延遲［26］；（3）糖尿病前期及糖尿病患者均存在神經(jīng)病變，可導(dǎo)致痛覺遲鈍及診治延誤，胃黏膜損傷、出血等易進展為UGIB［27-28］。本研究證實新發(fā)UGIB發(fā)病密度隨FBG升高而升高，提示臨床應(yīng)注意加強早期對FBG的控制效果。

需要指出的，本研究不僅證實糖尿病是新發(fā)UGIB的獨立危險因素，還證實糖尿病前期亦是新發(fā)UGIB的獨立危險因素，也可以說FBG≥6.1 mmol/L即可增加新發(fā)UGIB發(fā)病風(fēng)險，這為不同F(xiàn)BG對UGIB發(fā)病風(fēng)險的影響研究提供了必要的完善和補充，對于合理控制FBG具有重要指導(dǎo)意義。因此，建議臨床不僅要積極管理糖尿病患者FBG，也要對糖尿病前期患者給予足夠重視，并通過對FBG≥6.1 mmol/L者進行早期宣教、膳食和運動干預(yù)、定期監(jiān)測血糖等而盡早將其FBG控制在6.1 mmol/L以下，以降低UGIB發(fā)病風(fēng)險。

作者貢獻：李興雨、吳壽嶺、張超負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思，研究的設(shè)計、實施與可行性分析，論文的修訂及文章的質(zhì)量控制及審校；李興雨、馬一涵、史旋、李欣然、劉玥、閆松、張艷敏負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、整理及統(tǒng)計學(xué)處理；李興雨、張超負(fù)責(zé)結(jié)果的分析與解釋，進行撰寫論文等。

本文無利益沖突。