肖鍶瑤，張紓難

隨著微生物分析技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，如高通量微生物16SrRNA基因測(cè)序技術(shù)極大地豐富了微生物的檢測(cè)手段，微生物研究進(jìn)入一個(gè)新的階段。腸道是重要的免疫器官，是免疫細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵部位［5］。腸道菌群及其代謝物通過(guò)調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官的免疫功能影響疾病的發(fā)生發(fā)展是目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一，如“菌群-腸-腦軸”［6］、“菌群-腸-肝軸”［7］的提出說(shuō)明腸道菌群和腦、肝臟等器官及相關(guān)疾病存在密切聯(lián)系。近年來(lái)，“腸-肺軸”越來(lái)越受到人們的關(guān)注，研究表明，呼吸系統(tǒng)疾病和抗生素的使用常導(dǎo)致腸道菌群多樣性和菌群結(jié)構(gòu)的改變，而多種腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎等同樣會(huì)引起呼吸系統(tǒng)癥狀和呼吸道菌群改變，腸道微生物制劑的應(yīng)用有助于減輕肺部癥狀和預(yù)防肺部疾?。?-11］。本文檢索了中英文數(shù)據(jù)庫(kù)2015-01-01至2020-06-10有關(guān)“腸道菌群”“腸道微生物群”“腸道微生態(tài)”“肺-腸軸”的文獻(xiàn)，將最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制研究和治療提供新的思路。

本文要點(diǎn)：

（1）總結(jié)了腸道菌群和呼吸道菌群的組成、結(jié)構(gòu)、來(lái)源，以及其在疾病發(fā)生過(guò)程中可能的作用機(jī)制；（2）分別從中西醫(yī)角度探討了腸道菌群與多種呼吸系統(tǒng)疾病之間的交互影響，深入闡述了人體“腸-肺軸”在生理、病理上的聯(lián)系；（3）對(duì)多系統(tǒng)之間的交互作用和中醫(yī)藥的作用機(jī)制提出了展望。

1 腸道菌群和呼吸道菌群概述

腸道菌群的數(shù)量和種類極其豐富，其生物群特征通過(guò)簡(jiǎn)易取材的糞便分析即可得到，是目前對(duì)于微生態(tài)系統(tǒng)研究最深入的領(lǐng)域。腸道菌群的相對(duì)豐度在門水平上相對(duì)保守，最常見(jiàn)的4個(gè)細(xì)菌門為厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門；在種屬水平上，腸道菌群則存在顯著的個(gè)體差異，其中擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、糞桿菌屬、梭菌屬、梭狀芽孢桿菌屬和乳酸菌屬則是最常見(jiàn)的細(xì)菌菌屬［3］。腸道菌群的組成和微生物群結(jié)構(gòu)受到宿主基因、分娩方式、年齡、飲食、環(huán)境空氣暴露、抗生素、肥胖和過(guò)敏等一系列因素影響［4，12-15］，健康人腸道菌群維持動(dòng)態(tài)平衡，微生態(tài)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，為生命體的能量供給、免疫系統(tǒng)發(fā)育等生理過(guò)程提供支持。

目前認(rèn)為腸道菌群參與疾病發(fā)生的機(jī)制包括影響腸道屏障功能、腸道黏膜免疫以及腸道微生物代謝物短鏈脂肪酸的調(diào)節(jié)作用。位于結(jié)腸隱窩入口處的杯狀細(xì)胞激活Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）和核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotide binding oligomerization domain-like receptors，NLR）的配體觸發(fā)相鄰杯狀細(xì)胞（goblet cell，GC）中黏蛋白MUC2的分泌和釋放，產(chǎn)生細(xì)胞間縫隙連接信號(hào)，形成具有兩層黏液層的物理屏障，將腸腔內(nèi)微生物群與宿主上皮隔開(kāi)，保護(hù)結(jié)腸隱窩不受穿透內(nèi)黏液層的細(xì)菌侵襲［16］，腸道菌群紊亂導(dǎo)致腸道內(nèi)杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的黏蛋白MUC2、緊密連接蛋白ZO-1減少，腸道黏膜通透性升高，物理屏障破裂，腸道共生菌及代謝產(chǎn)物透過(guò)黏膜屏障發(fā)生移位，誘發(fā)炎性反應(yīng)和黏膜損傷［17］。受到病原微生物侵襲時(shí)，可以觀察到腸黏膜的一系列免疫反應(yīng)，如自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK細(xì)胞）對(duì)病原體的識(shí)別殺傷，樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）或巨噬細(xì)胞吞噬病原體并轉(zhuǎn)移到腸系膜淋巴結(jié)（mesenteric lymph node，MLN），而MLN促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖分化，T淋巴細(xì)胞通過(guò)釋放白介素（interleukin，IL）-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）-β等下調(diào)免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，腸上皮細(xì)胞（intestinal epithelial cell，iEC）、杯狀細(xì)胞、漿細(xì)胞釋放分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，SIgA）等，共同抑制腸黏膜炎性反應(yīng)［9］。此外，腸道微生物的代謝物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）是由腸道的有益菌分解、消化纖維時(shí)釋放的物質(zhì)，其中乙酸、丙酸、丁酸對(duì)人體免疫調(diào)節(jié)作用更為顯著，且SCFA可通過(guò)直接抑制組蛋白去乙?；刚{(diào)節(jié)基因表達(dá)和G蛋白耦連受體傳遞信號(hào)兩條途徑而調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)，不僅參與腸黏膜局部免疫，也參與介導(dǎo)腸外T淋巴細(xì)胞的分化，維持輔助性T淋巴細(xì)胞（helper T cell，Th）1/Th2、Th17/Treg平衡。SCFA受到腸道菌群比例和數(shù)量的影響，當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)免疫平衡也會(huì)受到不同程度的破壞［18］。

對(duì)于呼吸道菌群的研究尚處于起步階段，由于支氣管纖毛的清潔作用和肺部自身免疫功能，過(guò)去人們長(zhǎng)期認(rèn)為健康的肺臟是無(wú)菌的環(huán)境，隨著近年來(lái)高通量測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，研究者們發(fā)現(xiàn)呼吸道同樣定植著微生物群［19］。呼吸道作為開(kāi)放性器官而與外界直接相通，與口咽、消化道等器官相鄰，空氣、飲食、胃食管反流等因素均會(huì)使微生物到達(dá)呼吸道。健康成年人下呼吸道最常見(jiàn)的細(xì)菌門為包括鏈球菌屬和韋榮球菌屬在內(nèi)的厚壁菌門、包括普雷沃菌屬在內(nèi)的擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，呼吸道菌群數(shù)量明顯少于腸道菌群，且種類組成與口咽微生物十分相似，因此認(rèn)為健康成年人呼吸道菌群主要來(lái)源于口咽部。呼吸道菌群并非長(zhǎng)期穩(wěn)定存在，而是隨著呼吸運(yùn)動(dòng)、氣體不斷與外界進(jìn)行交換，在黏液、纖毛以及呼吸道免疫反應(yīng)的作用下，呼吸道菌群只在呼吸道中短暫停留［20］。呼吸道微生物組成被證實(shí)與宿主的基線天然免疫激活有關(guān)，并可以促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的極化和促進(jìn)Th17細(xì)胞及IL-17的產(chǎn)生［5］。肺部疾病的發(fā)生與呼吸道菌群的改變存在關(guān)聯(lián)，已發(fā)現(xiàn)嬰兒出生后1個(gè)月肺部特定的定植菌對(duì)其長(zhǎng)大后發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)作用，且是發(fā)生喘息的危險(xiǎn)因素，而在不同表型的哮喘患者中可以觀察到呼吸道菌群組成結(jié)構(gòu)的差異［21］，但由于呼吸道微生物群是高度可變的，因此這種改變是疾病發(fā)生的原因還是結(jié)果尚不能明確，與腸道菌群之間如何相互影響也是目前亟待解決的問(wèn)題之一。

2 腸-肺軸

腸-肺軸是指腸道和肺部通過(guò)共生微生物而對(duì)免疫功能產(chǎn)生遠(yuǎn)距離交互影響，是一種雙向軸，即呼吸道菌群、腸道菌群和呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病之間相互串?dāng)_［22］。組織胚胎學(xué)為腸-肺軸提供了理論依據(jù)，研究證實(shí)肺和腸在胚胎上有共同的起源，原腸的前腸分化為喉以下的肺與氣管，原腸內(nèi)胚層分化為呼吸道上皮與腺體，原腸的中腸和后腸則分化為大腸等組織；結(jié)構(gòu)上，腸道和呼吸道均由柱狀上皮細(xì)胞組成，均有具有分泌功能的杯狀細(xì)胞。腸道和呼吸道的微生物群互相關(guān)聯(lián)又相互影響，在慢性支氣管炎大鼠中，腸道和呼吸道微生態(tài)系統(tǒng)呈現(xiàn)同步動(dòng)態(tài)紊亂［23］，急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者的肺部菌群富含腸桿菌科細(xì)菌［24］。腸道和呼吸道共生菌對(duì)遠(yuǎn)端器官交互調(diào)節(jié)，腸道的分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacteria，SFB）通過(guò)促進(jìn)肺Th17免疫調(diào)節(jié)作用而增加IL-22的產(chǎn)生，有利于增強(qiáng)肺對(duì)金黃色葡萄球菌和真菌的抵抗力［25-26］；肺炎克雷伯菌感染的小鼠經(jīng)植物乳桿菌治療后，肺固有免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量與細(xì)胞因子角質(zhì)細(xì)胞趨化因子（keratinocyte chemoattractant，KC）、IL-6 水平降低［27］；在自身免疫性關(guān)節(jié)炎模型中，SFB會(huì)誘導(dǎo)腸道T濾泡輔助（T follicular helper，TfH）細(xì)胞增強(qiáng)抗體的產(chǎn)生，從而遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)系統(tǒng)性疾?。?8］。

綜上所述，腸-肺軸現(xiàn)象不僅存在，更在免疫調(diào)節(jié)作用中彰顯出巨大潛力，當(dāng)腸道物理屏障被打破后，病原體隨淋巴循環(huán)或血液循環(huán)遷移到肺部，引起肺部免疫反應(yīng)，但對(duì)于呼吸道菌群如何影響腸道菌群和腸道疾病的發(fā)生尚不清楚。

通過(guò)對(duì)建筑、結(jié)構(gòu)、MEP等各專業(yè)模型的管線綜合深化設(shè)計(jì)后，對(duì)設(shè)計(jì)中存在的“錯(cuò)、漏、碰、缺”等問(wèn)題進(jìn)行了處理。但要完成符合現(xiàn)場(chǎng)安裝需求的預(yù)制加工圖紙，對(duì)模型的細(xì)化修正工作不能只停留在模型及圖紙層面上，必須要結(jié)合施工現(xiàn)場(chǎng)、施工工藝以及經(jīng)濟(jì)等相關(guān)因素綜合考慮，對(duì)于純理想主義的深化設(shè)計(jì)圖紙，未考慮現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際偏差等，工廠化預(yù)制很容易造成很大的損失。如果預(yù)制完成后，在安裝時(shí)才發(fā)現(xiàn)預(yù)制的半成品與實(shí)際情況不符，那工程化預(yù)制就毫無(wú)意義可言。管線綜合優(yōu)化、合理化及現(xiàn)場(chǎng)核對(duì)工作對(duì)于工廠化預(yù)制非常重要。

3 腸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病

3.1 呼吸道感染性疾病 微生物侵襲是呼吸道感染最常見(jiàn)的病因，呼吸道承擔(dān)著與外界進(jìn)行氣體交換的生理功能，時(shí)刻暴露在外界環(huán)境的刺激中，細(xì)菌、真菌、病毒等微生物突破呼吸道免疫防線即會(huì)引起宿主呼吸道感染。呼吸道感染與腸道菌群之間有著密切的聯(lián)系，表現(xiàn)為雙向的交互影響，呼吸道感染會(huì)引起腸道菌群改變和腸道功能變化，而腸道菌群失調(diào)會(huì)通過(guò)改變肺部微生物群而加重呼吸道疾病，甚至成為呼吸系統(tǒng)疾病的不良預(yù)后因素［24］。呼吸道合胞病毒、H1N1流感病毒感染均可導(dǎo)致小鼠腸道微生物群多樣性顯著改變，表現(xiàn)為擬桿菌門數(shù)量增加、厚壁菌門中毛螺菌屬和乳桿菌屬的相對(duì)豐度顯著下降，引起肺炎膿毒癥的革蘭陰性桿菌假腮腺伯克霍爾德菌感染過(guò)程中出現(xiàn)變形菌門明顯增加，放線菌門減少；此外，病毒性肺部感染還導(dǎo)致與腸道炎癥相關(guān)的指標(biāo)糞便Lipocalin-2水平和黏蛋白MUC5AC水平顯著升高［29-30］。H9N2呼吸道感染小鼠出現(xiàn)體內(nèi)葡萄球菌屬、鏈球菌屬和棒狀桿菌屬顯著增加，而作為有益菌的乳桿菌屬則顯著降低，腸道上皮細(xì)胞中的ZO-1、Occludin等緊密連接蛋白明顯下調(diào)，腸壁通透性增強(qiáng)，黏膜屏障被破壞［31］。臨床研究存在類似結(jié)果，反復(fù)呼吸道感染的兒童與健康兒童相比，表現(xiàn)為大腸埃希菌、腸球菌數(shù)量升高，乳酸菌屬、普雷沃菌屬、雙歧桿菌屬細(xì)菌數(shù)量降低，而真菌數(shù)量間無(wú)明顯差異［32］。以抗生素誘導(dǎo)的菌群失調(diào)小鼠出現(xiàn)擬桿菌門菌量減少和厚壁菌門菌量增多，炎性因子IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α表達(dá)水平以及腸屏障相關(guān)基因ZO-1和Occludin的表達(dá)均明顯降低，小鼠感染肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，Mp）后肺組織Mp載量和炎癥病理評(píng)分增加，脾淋巴細(xì)胞中分泌干擾素γ（interferon-gamma，IFN-γ）的CD4+T細(xì)胞減少，表明菌群失調(diào)會(huì)引起免疫失調(diào)，加重肺部感染［33-34］。

腸道菌群對(duì)呼吸道具有保護(hù)作用，其中SFB是定植在回腸末端的腸道共生菌，在調(diào)節(jié)宿主免疫、保護(hù)肺組織過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，SFB可促進(jìn)肺炎鏈球菌感染后中性粒細(xì)胞分解，為免疫缺陷小鼠提供肺保護(hù)［35］，缺少腸道微生物群的宿主則缺失這種保護(hù)，如腸道菌群缺失的雞在感染H9N2流感病毒后，呼吸道和胃腸道Ⅰ型干擾素反應(yīng)均顯著下調(diào)［36］；當(dāng)接受同樣的細(xì)菌或真菌刺激時(shí)，腸道菌群缺失的小鼠與常規(guī)小鼠相比更易出現(xiàn)感染，具有免疫調(diào)節(jié)作用的IFN-γ、IL-1β和IL-17水平和NFκBp65磷酸化程度降低，巨噬細(xì)胞吞噬能力降低，病菌傳播、炎癥、器官損傷和死亡率明顯增加；進(jìn)行糞便微生物區(qū)系移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）重建腸道微生物群的結(jié)構(gòu)后，肺部細(xì)菌真菌計(jì)數(shù)、TNF-α和IL-10水平恢復(fù)正常，而FMT發(fā)揮作用與TGF β1/Smads/ERK信號(hào)通路相關(guān)［37-39］。對(duì)于物理性損傷，如放療引起的放射性肺炎中同樣觀察到腸道菌群對(duì)肺組織的保護(hù)性調(diào)節(jié)作用［40］。益生菌干預(yù)對(duì)呼吸道感染性疾病具有預(yù)防作用，預(yù)防性氣道內(nèi)注射乳酸菌可使支氣管肺泡灌洗液中IL-6和TNF-α的分泌量顯著減少，有助于預(yù)防銅綠假單胞菌肺炎［41］。腸道微生物奧氏梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的代謝物脫氨基酪氨酸（desaminotyrosine，DAT）可以通過(guò)增強(qiáng)Ⅰ型IFN信號(hào)預(yù)防流感［42］。一項(xiàng)超過(guò)10 000人的關(guān)于預(yù)防呼吸道感染的系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，聯(lián)合使用合生素補(bǔ)充劑使呼吸道感染的比例降低了16%［43］。

3.2 氣道過(guò)敏性疾?。╝irway allergic disease，ADD） 支氣管哮喘、過(guò)敏性咳嗽等均屬于ADD，近年來(lái)隨著環(huán)境污染加重ADD發(fā)病率逐漸升高。致敏使小鼠腸道中擬桿菌門的紫單胞菌科和普雷沃菌科以及厚壁菌門的毛螺菌科減少，且這種改變與年齡增長(zhǎng)和BMI增加表現(xiàn)出一致性［44-45］。研究顯示，哮喘的嚴(yán)重程度與厚壁菌門疣微菌科的艾克曼菌有關(guān)，補(bǔ)充艾克曼菌后氣道炎性反應(yīng)減輕［46］。在哮喘患者中，鏈球菌和大腸埃希菌-志賀菌的聚集與哮喘固定性氣道阻塞相關(guān)［47］。腸道菌群有影響宿主先天免疫系統(tǒng)發(fā)育和肺內(nèi)免疫反應(yīng)的作用，如腸道細(xì)菌分泌的組胺可以抑制致敏小鼠肺內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性因子的分泌［48］，而腸道假絲酵母菌的過(guò)度生長(zhǎng)則會(huì)加劇小鼠的ADD［49-50］。腸道菌群中的鼠李糖乳桿菌、雙歧桿菌對(duì)過(guò)敏性氣道炎癥具有保護(hù)作用，可以預(yù)防哮喘小鼠氣道功能惡化和促進(jìn)腸道微生物組成恢復(fù)，其免疫機(jī)制包括抑制Th2相關(guān)反應(yīng)、增加Th1細(xì)胞因子的表達(dá)和腸道黏膜Treg的蓄積［51-53］。研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維的攝入和土壤暴露支持免疫耐受，如膳食纖維增加擬桿菌門和放線菌門的比例，降低厚壁菌門和變形菌門的比例，使乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌數(shù)量明顯升高；土壤暴露使腸道擬桿菌門比例高于厚壁菌門，且這種改變促進(jìn)了Th1/Th2、Th17/Treg免疫平衡［54-55］，有望為未來(lái)ADD的預(yù)防和治療提供新的策略。

3.3 慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD） COPD是以氣流受限為特征的中老年常見(jiàn)慢性呼吸系統(tǒng)疾病，COPD患者發(fā)生炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）和腸道癥狀的概率增高，而IBD也是COPD和哮喘的危險(xiǎn)因素之一［10］。吸煙和空氣粗、細(xì)顆粒物是COPD的重要病因，香煙煙霧和空氣污染中的有害氣體和有害顆?？蓪?dǎo)致腸道細(xì)菌多樣性降低，菌群結(jié)構(gòu)變化，表現(xiàn)為梭狀芽孢桿菌數(shù)量升高、毛螺菌科細(xì)菌數(shù)量下降，擬桿菌門與厚壁菌門比例在不同環(huán)境暴露中發(fā)生不同改變；同時(shí)在上呼吸道可以檢測(cè)到空氣粗、顆粒物的沉積，其通過(guò)黏液、纖毛的運(yùn)動(dòng)從氣道輸送到胃腸道引發(fā)腸黏膜炎癥，引起腸道黏蛋白MUC2和緊密連接蛋白表達(dá)減少、炎性標(biāo)志物表達(dá)顯著增加等一系列改變，這也是IBD發(fā)生的機(jī)制之一［56-58］。與戒煙前相比，戒煙后宿主擬桿菌門和變形菌門增加，厚壁菌門和放線菌門減少［59］。服用干酪乳桿菌有助于增強(qiáng)吸煙者NK細(xì)胞活性，抵抗吸煙引起的不適癥狀［60］。COPD患者常伴隨功能性胃腸疾病，一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，腸道系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度與COPD嚴(yán)重程度具有高度一致性，體現(xiàn)了腸-肺軸的緊密聯(lián)系［61］。COPD患者腸道和肺部菌群發(fā)生變化，而這種變化打破了宿主原有的動(dòng)態(tài)免疫平衡，使呼吸道更易受到病原微生物的侵襲，通過(guò)對(duì)COPD急性加重期和穩(wěn)定期患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群結(jié)構(gòu)組成與宿主炎性因子及肺功能存在相關(guān)性，霍氏真桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、Anaerostipes菌可減輕COPD患者炎癥，而普雷沃菌-9、腸球菌、Lachnoclostridium菌等則與COPD急性加重和臨床指標(biāo)的惡化有關(guān)［62-63］。目前對(duì)于COPD患者尚缺乏確切的腸道微生物群落研究，COPD的發(fā)生與腸道菌群改變的因果關(guān)系尚不明確，而采用益生菌聯(lián)合治療能否緩解COPD等問(wèn)題值得更進(jìn)一步的探討。

3.4 囊性纖維化（cystic fibrosis，CF） CF是一種常染色體隱性遺傳病，主要累及胃腸道和呼吸道，易造成呼吸道反復(fù)感染和營(yíng)養(yǎng)不良，病死率極高。研究表明，患有CF的嬰兒出生1年后的個(gè)體內(nèi)細(xì)菌多樣性（α多樣性）沒(méi)有達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)，擬桿菌門在出生后6周即明顯降低，1年內(nèi)持續(xù)出現(xiàn)羅斯菌屬的減少和韋榮球菌屬的增加，并與氣道惡化呈顯著相關(guān)［64］。以韋榮球菌、鏈球菌、雙歧桿菌、擬桿菌組合的一組細(xì)菌在CF患兒上呼吸道和腸道表現(xiàn)出較高的相對(duì)豐度，在銅綠假單胞菌定植和首次氣道惡化前可以觀察到擬桿菌、雙歧桿菌在腸道標(biāo)本中的顯著減少和沙門菌在呼吸道中的顯著增加；母乳喂養(yǎng)的CF患兒腸道微生物多樣性顯著增加，且首次氣道惡化時(shí)間延長(zhǎng)，說(shuō)明腸道菌群組合可預(yù)測(cè)CF的早期臨床結(jié)局，而母乳喂養(yǎng)對(duì)改善腸道菌群結(jié)構(gòu)是一種保護(hù)因素［65-66］。維生素D（vitamin D，VD）缺乏是CF患者氣道炎癥加重的危險(xiǎn)因素之一，VD缺乏的CF患者表現(xiàn)出γ-變形菌綱的增加，且存在大量潛在致病菌種，VD充足者的腸道富含擬桿菌門，補(bǔ)充VD3后腸道菌群中乳球菌屬顯著增加，韋榮球菌屬大幅減少［67］。

慢性呼吸道感染是導(dǎo)致CF患者死亡的直接原因，而胃腸道并發(fā)癥是CF患者早期就診的主要原因，糞鈣保護(hù)素（fecal calprotectin，F(xiàn)c）是反映腸道炎性狀態(tài)的指標(biāo)，CF患者因呼吸惡化經(jīng)抗生素治療后Fc水平下降，這一過(guò)程反映了抗生素可通過(guò)改善腸道菌群而減輕炎性反應(yīng)［68］。

綜上所述，CF作為以呼吸道癥狀和消化道癥狀為臨床特征的疾病，潛在體現(xiàn)了肺和腸道的相關(guān)性，這種相關(guān)性與特定的腸道菌群組成而非呼吸道菌群有關(guān)，通過(guò)早期改善腸道微生物群結(jié)構(gòu)可能是未來(lái)防止CF患者呼吸惡化的治療方式之一。

3.5 肺結(jié)核 肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引起的具有傳染性的肺部疾病，研究發(fā)現(xiàn)Mtb會(huì)引起腸道菌群的改變，腸道菌群失調(diào)也會(huì)使宿主對(duì)Mtb的易感性增加［69-70］。與健康人相比，肺結(jié)核患者具有腸道微生物群落多樣性降低的特點(diǎn)，表現(xiàn)為厚壁菌門的減少和變形菌門的增加，菌屬水平上為促炎細(xì)菌普雷沃菌屬、條件致病菌腸球菌屬的上調(diào)，以及瘤胃球菌科、雙歧桿菌科、普拉梭菌、羅氏菌、羅斯拜瑞菌等SCFA產(chǎn)生菌和相關(guān)代謝途徑的顯著減少，說(shuō)明Mtb通過(guò)減少SCFA的產(chǎn)生而對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和炎性反應(yīng)產(chǎn)生影響［69，71］。早期感染肝螺旋桿菌（helicobacter hepaticus，HH）致腸道微菌群改變的小鼠對(duì)Mtb致病敏感性顯著增加，肺組織觀察到更為嚴(yán)重的炎性細(xì)胞聚集和免疫應(yīng)答降低，導(dǎo)致宿主失去對(duì)Mtb的保護(hù)；肺損傷與活化的T淋巴細(xì)胞聚集之間存在相關(guān)性，HH感染小鼠結(jié)腸IL-10 mRNA的表達(dá)增加，抗IL-10受體抗體對(duì)Mtb的攻擊具有保護(hù)性［72-73］。關(guān)于Mtb感染的免疫機(jī)制一直是研究者們關(guān)注的問(wèn)題，研究發(fā)現(xiàn)抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)降低了肺微粒體的表達(dá)，參與Mtb感染免疫應(yīng)答的DC功能和表達(dá)受損，激活CD4+T細(xì)胞的能力降低，效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的數(shù)量減少，肺中Treg水平提高，對(duì)Mtb的易感性增加［70］。此外，一項(xiàng)關(guān)于活動(dòng)性肺結(jié)核患者T細(xì)胞免疫應(yīng)答的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，機(jī)體對(duì)Mtb做出免疫反應(yīng)與黏膜相關(guān)的恒定T細(xì)胞（mucosal associated invariant T cells，MAIT）的積聚有關(guān)，而MAIT的豐度和功能又受到腸道微生物豐度的影響［74］。傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物會(huì)明顯降低腸道菌群豐度［69］，接受乳酸菌治療對(duì)肺微粒體的刺激有增強(qiáng)作用，補(bǔ)充乳酸菌可以恢復(fù)肺DC的表達(dá)以及抗Mtb的免疫應(yīng)答［70］，故探究腸道微生物組成與Mtb免疫機(jī)制之間的聯(lián)系可能是未來(lái)結(jié)核病防治的研究方向。

3.6 肺癌 肺癌是起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，死亡率居于我國(guó)惡性腫瘤第一位，近年來(lái)其發(fā)病率和死亡率不斷增長(zhǎng)［75］。通過(guò)對(duì)肺癌患者腸道微生物的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，肺癌患者腸道菌群的個(gè)體內(nèi)微生物多樣性（α多樣性）沒(méi)有降低，而群組間微生物多樣性（β多樣性）有顯著差異；肺癌患者腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)呈密度降低和細(xì)菌多樣性喪失的特點(diǎn)，菌群結(jié)構(gòu)的變化為酸桿菌門和厚壁菌門豐度降低，變形菌門和疣微菌門豐度升高，并在科屬水平上體現(xiàn)出更大的差異，表現(xiàn)為腸桿菌科、鏈球菌屬、普雷沃菌屬、腸球菌數(shù)量增加，布勞特菌屬、糞球菌屬、雙歧桿菌屬、毛螺菌科和等益生菌屬較少［76］。另一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的臨床研究發(fā)現(xiàn)患者腸道中包括普拉梭菌、柔嫩梭菌、梭狀芽孢桿菌I群、瘤胃球菌、梭菌群ⅩⅣa和羅氏菌屬在內(nèi)的大多數(shù)丁酸產(chǎn)生菌明顯減少［77］。腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與腫瘤標(biāo)志物之間也存在關(guān)聯(lián)，分別以神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、 細(xì) 胞 角 蛋 白 19片 段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）升高為表現(xiàn)的肺癌患者菌群結(jié)構(gòu)有各自的特征，如NSE升高者主要表現(xiàn)為擬桿菌門的減少與腸桿菌科、梭桿菌科和疣微菌門的豐度增加，CEA升高者的擬桿菌和鏈球菌含量較高，CYFRA21-1升高者則是普雷沃菌科和韋榮球菌科的相對(duì)富集［78］。對(duì)肺癌患者呼吸道菌群的研究結(jié)果顯示，不同肺癌類型具有不同的呼吸道菌群，以呼吸道菌群作為生物標(biāo)志物可區(qū)分肺鱗狀細(xì)胞癌和肺腺癌［79-80］，但不同肺癌類型與腸道菌群之間是否存在類似的聯(lián)系尚缺乏相關(guān)研究支持。SCFA在肺癌發(fā)生過(guò)程中對(duì)宿主具有保護(hù)作用，SCFA中的丙酸可誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯，對(duì)肺癌具有治療作用［77，81］。

4 中醫(yī)學(xué)與腸-肺軸

中醫(yī)學(xué)早在幾千年前就已認(rèn)識(shí)到肺與腸之間的緊密聯(lián)系，《黃帝內(nèi)經(jīng)》在經(jīng)脈循行中記載手太陰肺經(jīng)與手陽(yáng)明大腸經(jīng)互為表里，《靈樞·本輸》所云“肺合大腸”即是肺與大腸相表里的來(lái)源。古代醫(yī)學(xué)雖限于時(shí)代背景和科技手段沒(méi)有認(rèn)識(shí)到腸道菌群的存在，但已從生理到病理角度認(rèn)識(shí)到呼吸道和腸道之間有著密不可分的聯(lián)系，在臨床中觀察到肺病及腸和腸病及肺的現(xiàn)象。五行學(xué)說(shuō)是中醫(yī)學(xué)的理論基礎(chǔ)，土生金是五行生化的規(guī)律，古人依據(jù)五行關(guān)系制定的培土生金治法至今仍廣泛應(yīng)用，古籍中亦記載了許多肺腸同治的著名方劑，如健脾益肺的參苓白術(shù)散、治療肺熱下移大腸所致泄瀉的葛根芩連湯、陽(yáng)明溫病中宣肺泄腑的宣白承氣湯等，在歷史的長(zhǎng)河中已充分證明了其臨床有效性。古代醫(yī)學(xué)家更在千年前便使用多種動(dòng)物糞便作為中藥治療有關(guān)疾病，可視為現(xiàn)代FMT技術(shù)的最早起源。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究者們以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究中醫(yī)藥治療疾病的靶點(diǎn)途徑，希望闡明中藥的作用機(jī)制以便更有針對(duì)性地應(yīng)用于臨床。仝小林院士團(tuán)隊(duì)采用葛根芩連湯治療2型糖尿病即是通過(guò)調(diào)整腸道菌群的機(jī)制實(shí)現(xiàn)的［82］。黃芩、魚(yú)腥草等中藥在中醫(yī)學(xué)中被認(rèn)為有清肺熱的作用，黃芩有效成分黃芩黃酮通過(guò)抑制體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度激活，可以改善甲型流感病毒誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷（acute lung injury，ALI）［83］；魚(yú)腥草提取物魚(yú)腥草多糖可以逆轉(zhuǎn)甲型流感病毒感染引起的腸道菌群變化，減少腸道黏液物質(zhì)的分泌，恢復(fù)腸道屏障系統(tǒng)，維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，抑制肺和腸道炎性反應(yīng)［84-86］。葛根芩連湯有解表清里之功效，實(shí)驗(yàn)證明葛根芩連湯通過(guò)減輕肺水腫和微血管通透性，對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的ALI模型小鼠的肺組織具有保護(hù)作用，免疫組化顯示抑制磷脂酰肌醇三激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶（PI3K/Akt）信號(hào)通路是葛根芩連湯抑制ALI細(xì)胞凋亡的主要途徑［87］。在分別采用治肺、治腸和肺腸合治3種治法治療過(guò)敏性哮喘合并菌群失調(diào)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)肺腸合治法對(duì)模型大鼠的肺功能和腸道菌群恢復(fù)效果優(yōu)于單純治腸或治肺法［88］，這從治療角度說(shuō)明了呼吸道和腸道之間的交互作用。目前對(duì)于腸道菌群和呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系雖受到越來(lái)越多的關(guān)注，但中醫(yī)藥在其中處于何種地位、通過(guò)何種機(jī)制發(fā)揮何種作用仍有大片空白，需要更多的實(shí)驗(yàn)和臨床研究支持。

5 小結(jié)與展望

腸道菌群及其代謝物在人體免疫系統(tǒng)發(fā)育和成熟過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，參與多種呼吸系統(tǒng)疾病的免疫反應(yīng)過(guò)程，腸道菌群和呼吸系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系正在被逐漸揭示，腸-肺軸的理念和人體不同系統(tǒng)之間的交互作用體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的整體觀念，中醫(yī)藥在其中大有可為。腸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病的交互影響及對(duì)腸-肺軸之間的作用靶點(diǎn)已受到研究者的關(guān)注，但仍然存在許多尚未解決的問(wèn)題，如腸道菌群改變與呼吸系統(tǒng)疾病之間的因果關(guān)系、兩者串?dāng)_作用的時(shí)效性、COPD患者腸道菌群的生物學(xué)特征、微生物制劑發(fā)揮呼吸道保護(hù)作用所需的時(shí)間和劑量、中醫(yī)藥作用的通路機(jī)制等，值得進(jìn)一步探索研究，以為呼吸系統(tǒng)疾病的防治提供新的治療途徑。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)2015-01-01至2020-06-10的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索關(guān)鍵詞為：intestinal flora、gut microbiota、intestinal microecology、gastrointestinal microbiome、respiratory system、gut-lung axis；中文檢索關(guān)鍵詞為：腸道菌群、腸道微生態(tài)、呼吸系統(tǒng)、腸-肺軸。

作者貢獻(xiàn)：肖鍶瑤負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集和整理、撰寫和修訂論文；張紓難負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制和審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；肖鍶瑤和張紓難負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)。

本文無(wú)利益沖突。