那文娟 段燕芳

100073 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院呼吸內(nèi)科二病區(qū)

惡性腫瘤患者是靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的高危人群。惡性腫瘤患者血液呈高凝狀態(tài)，且手術(shù)、化療、放療和激素治療等均增加靜脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)[1]。較非腫瘤患者，腫瘤患者的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)增加4.1 倍，化療患者增加6.5 倍。其中，惡性腫瘤患者中深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)的發(fā)生率為1%～11%，且常提示預(yù)后不良，是腫瘤患者死亡的第二位主要原因。

肺癌呈快速增長趨勢。根據(jù)國際癌癥研究署全球癌癥發(fā)布報(bào)告，中國癌癥發(fā)病人數(shù)占全球的11.19%，僅次于美國，且近20年來發(fā)病率與死亡率增長迅速。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國肺癌手術(shù)后無預(yù)防措施的患者中DVT的發(fā)生率為9.2%～15.6%[2]。然而，近年來關(guān)于肺癌合并DVT的臨床總結(jié)報(bào)道不多。同時(shí)，既往的研究入選的患者多為回顧性研究，基線資料不匹配，易產(chǎn)出選擇偏倚[3]。本研究通過總結(jié)自2007年1月至2018年1月在北京世紀(jì)壇醫(yī)院診治的肺癌并發(fā)VTE患者的臨床病理資料，與未合并VTE患者相比較，探討此類患者的臨床特點(diǎn)及預(yù)后情況，并分析影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性隊(duì)列研究。2007年1月至2018年12月北京世紀(jì)壇醫(yī)院共收治、經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診肺癌患者有2 573例，其中142例并發(fā)DVT，選擇資料完整的92例肺癌合并DVT的患者作為DVT組，通過對患者的年齡、腫瘤分期、病理類型、部位、大小和治療方式進(jìn)行匹配，按1∶1選取選擇臨床資料完整的92例未合并DVT的患者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過組織病理學(xué)確診的肺癌；(2)通過血管超聲和(或)血管造影診斷DVT。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺部良性病變；(2)導(dǎo)管相關(guān)性DVT；(3)合并血液病或出凝血功能障礙；(4)臨床資料不完整；(5)拒絕調(diào)查和隨訪。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 資料收集

以患者年齡、體質(zhì)指數(shù)、腫瘤類型、分期和治療方式為協(xié)變量，以是否合并DVT為因變量。對兩組患者進(jìn)行匹配[4]。記錄兩組患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、既往病史、出凝血功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，以及腫瘤類型、腫瘤分期和治療方式等。

1.3 觀察指標(biāo)

主要采用電話隨訪和門診隨訪，出院后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，3～5年每6個(gè)月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。主要記錄患者再發(fā)DVT情況和生存情況，包括總生存率和腫瘤無進(jìn)展生存率等，總生存時(shí)間為病理確診到隨訪終點(diǎn)或死亡時(shí)間，隨訪時(shí)間截至2019年12月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基本資料

184例肺癌患者中，平均年齡(43.2±21.5)歲。DVT組患者血栓主要位于下肢深靜脈，表現(xiàn)為受累肢體疼痛和腫脹，部分伴有紅斑、皮溫升高和壓痛；32例為肺栓塞。DVT組和對照組患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、病史和危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室檢查、腫瘤類型、分期和治療方式等均無明顯差異(均為P>0.05)。見表1。

表1 DVT組和對照組患者的基線臨床資料比較

2.2 預(yù)后

隨訪期間，34例失訪，DVT組有11例(11.9%)，對照組有13例(14.1%)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，DVT組死亡51例，中位生存時(shí)間為56個(gè)月(12～126個(gè)月)；對照組死亡75例，中位生存時(shí)間為95個(gè)月(12～121個(gè)月)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.93，P=0.000 9)。DVT組和對照組的3年總生存率分別為67.8%和82.2%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.74，P=0.033)；5年總生存率分別為53.3%和76.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.94，P=0.041)；兩組的3年腫瘤無進(jìn)展生存率分別為60.9%和76.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.15，P=0.039)；5年腫瘤無進(jìn)展生存率分別為46.7%和62.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.39，P=0.035)。

2.3 危險(xiǎn)因素

多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(HR=2.425，95%CI：1.286～4.573，P=0.006)、腫瘤分期(HR=2.463，95%CI：1.116～5.436，P=0.026)和肺栓塞(HR=3.024，95%CI：1.427～6.408，P=0.004)是影響中位生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素。

3 討論

流行病學(xué)資料顯示[5]，腫瘤患者合并VTE的風(fēng)險(xiǎn)為非腫瘤患者的4～6倍，腫瘤患者2年的VTE累積發(fā)病率為0.8%～8.0%。本研究中心既往11年共收治2 573例肺癌患者，其中142例并發(fā)DVT(8.4%)，同既往研究結(jié)果類似[6]。因此，需重視肺癌患者的高血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。

腫瘤合并DVT患者的腫瘤惡性程度高，預(yù)后差。研究發(fā)現(xiàn)，合并DVT的腫瘤患者的病理組織分化程度多為中-低分化(93.6%)，晚期腫瘤患者較多(75.7%)[7]。此外，腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后會(huì)加重患者的血液高凝狀態(tài)，進(jìn)一步增高血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。部分研究結(jié)果顯示，實(shí)體腫瘤已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者的VTE發(fā)生率顯著增高，是正常人的58倍，是無轉(zhuǎn)移腫瘤患者的4倍。研究發(fā)現(xiàn)，VTE組患者隨訪1年的短期生存率低于非VTE組。長期生存率方面，DVT組的中位生存時(shí)間明顯也短于對照組(66個(gè)月比102個(gè)月)，且DVT組的3年、5年的總生存率和無進(jìn)展生存率均明顯低于對照組。DVT是肺癌患者常見的并發(fā)癥，多發(fā)生于治療治療前后1～2個(gè)月，中位生存時(shí)間明顯減少。我們既往研究證實(shí)，肺癌合并肺栓塞的中位生存時(shí)間明顯短于未合并肺栓塞患者(6.4個(gè)月比11.7個(gè)月)[9]。因此，需重視肺癌合并DVT患者的發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。

肺栓塞是影響肺癌患者生存的危險(xiǎn)因素，需采取針對性措施降低肺栓塞的發(fā)生和進(jìn)展。對有下肢靜脈曲張的患者更應(yīng)謹(jǐn)防血栓的形成，鼓勵(lì)患者術(shù)后盡早下床活動(dòng)；對不能盡早下床活動(dòng)的患者可適當(dāng)抬高下肢，促進(jìn)血液回流；對高危人群指導(dǎo)正確佩戴松緊適宜的梯度彈力襪；對于已有血栓形成的患者囑其患肢制動(dòng)，避免擠壓、按摩患肢。此外，也可以根據(jù)體質(zhì)量應(yīng)用低分子肝素。華法林是常用的口服抗凝藥，維持INR在2.0～3.0。此外，還可應(yīng)用新型口服抗凝藥，例如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等[11]。同時(shí)，部分患者可應(yīng)用溶栓治療。目前的專家建議中，對肺栓塞合并惡性腫瘤的患者，建議急性期應(yīng)用低分子肝素抗凝(3～6個(gè)月)，再根據(jù)患者的情況，包括血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期生存時(shí)間和患者意愿等，繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素，或者轉(zhuǎn)為華法林、新型口服抗凝藥等[11]。

本研究為單中心研究，樣本量小、研究時(shí)間長、未進(jìn)行危險(xiǎn)分層、且手術(shù)、放療和化療等治療方案等的不同等均會(huì)對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此需更多研究驗(yàn)證?？傊?，肺癌并發(fā)DVT的患者預(yù)后差，病死率高，因此需對DVT高危人群做好針對性的預(yù)防以改善患者預(yù)后。

利益沖突：無