余江 張潤(rùn)峰

646000 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

統(tǒng)計(jì)顯示，全世界高血壓患者已超過(guò)10億人，預(yù)計(jì)2025年將增加到15億，高血壓影響著中國(guó)約23.6%的人口，患病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。雖然目前存在一些有效的干預(yù)措施，但患者往往對(duì)生活方式控制及長(zhǎng)期服用降壓藥物的治療方案依從性差。據(jù)相關(guān)研究估計(jì)，即使采用嚴(yán)格的降壓藥物治療，15%～18%的患者最終仍然會(huì)發(fā)展為難治性高血壓[1]。難治性高血壓的定義是在改善生活方式的基礎(chǔ)上，規(guī)律服用三種或以上的足量不同作用機(jī)制的降壓藥物(其中包括利尿劑)，血壓仍高于目標(biāo)值[2]。這類(lèi)患者往往會(huì)繼發(fā)心腦腎等靶器官損害且預(yù)后極差，適度控制血壓可明顯降低心血管事件發(fā)生率，因此，如何有效控制血壓是目前治療中迫切需要解決的問(wèn)題。研究表明，難治性高血壓的病理生理過(guò)程中，腎交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著關(guān)鍵作用(尤其是靠近腎動(dòng)脈壁的腎交感傳出和傳人神經(jīng))[3]。早在20世紀(jì)初，便已有運(yùn)用交感神經(jīng)去除術(shù)治療高血壓的研究，以外科手術(shù)方式切除胸部及腰部?jī)?nèi)臟神經(jīng)來(lái)控制血壓。先后進(jìn)行交感神經(jīng)切除術(shù)、內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)。雖取得一定降壓效果，但圍手術(shù)期死亡率高，且常常伴有腸道、膀胱功能異常、體位性低血壓及性功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此被后來(lái)的一系列新型有效的抗高血壓藥物治療取代。隨著電生理及導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展，2009年，澳大利亞krum等[4]醫(yī)生在Lancet雜志上首次報(bào)道了經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融“腎動(dòng)脈內(nèi)壁交感神經(jīng)”治療難治性高血壓的研究(即Symplicity HTN-1試驗(yàn))，開(kāi)創(chuàng)了去腎交感神經(jīng)術(shù)(renal sympathetic denervation，RDN)介入治療高血壓的全新途徑。本文就這一治療方式的療效及安全性的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 RDN初見(jiàn)療效(Symplicity HTN-3研究前臨床研究證據(jù))

最初的Symplicity HTN-1研究是一項(xiàng)自身對(duì)照研究[4]，共45例患者接受RDN治療。結(jié)果顯示，術(shù)后1、3、6、9、12個(gè)月，治療組與基線(xiàn)血壓相比顯著下降，可改善部分患者腎功能、心功能、胰島素抵抗，假性動(dòng)脈瘤、腎動(dòng)脈夾層等嚴(yán)重合并癥各1例。3年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，平均收縮壓下降32.0 mmHg，舒張壓下降14.4 mmHg，需置入支架的腎動(dòng)脈狹窄1例、RDN無(wú)關(guān)死亡3例。初步驗(yàn)證RDN治療難治性高血壓的長(zhǎng)期有效性及安全性。2010年，Esler等[5]發(fā)布Symplicity HTN-2試驗(yàn)，與Symplicity HTN-1區(qū)別在于其為非盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該研究納入106名難治性高血壓患者，隨機(jī)分配到RDN治療組和單獨(dú)藥物治療組。主要終點(diǎn)為術(shù)后6月診室收縮壓、抗高血壓藥物的使用和安全事件。結(jié)果顯示，術(shù)后6月，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組診室平均血壓相對(duì)下降34/12 mmHg。3年隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，平均收縮壓33 mmHg，舒張壓降低14 mmHg，主要并發(fā)癥急性腎功能衰竭2例，高血壓事件需要住院治療15例，死亡3例。進(jìn)一步評(píng)估了RDN的長(zhǎng)期有效性和安全性。

2 研究受阻(Symplicity HTN-3研究)

上述兩項(xiàng)研究拉開(kāi)了RDN治療高血壓的序幕。2014年，Bhatt等[6]公布了Symplicity HTN-3研究結(jié)果，此為第一次設(shè)有假手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照研究，招募的患者被隨機(jī)分配接受基于第一代SymplicityTM消融器械的RDN或假手術(shù)，假手術(shù)即接受腎動(dòng)脈造影但不予射頻消融。納入535例樣本，主要研究終點(diǎn)是6個(gè)月時(shí)的血壓變化。令研究人員震驚的是，術(shù)后6個(gè)月，兩組間血壓下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RDN對(duì)難治性高血壓的降壓效果并不優(yōu)于藥物治療，無(wú)明顯相關(guān)安全性事件。由于這一陰性結(jié)果，Symplicity HTN-4試驗(yàn)未予以獲批。

3 RDN新出路的探索(Symplicity HTN-3試驗(yàn)之后的臨床證據(jù))

Symplicity HTN-3試驗(yàn)陰性結(jié)果，一時(shí)間使這一領(lǐng)域的研究熱潮明顯減退。研究人員對(duì)其陰性結(jié)果原因進(jìn)行系統(tǒng)分析，獲得了許多教訓(xùn)，如病人篩選、消融設(shè)備、降壓藥物影響、腎交感神經(jīng)不完全消融以及腎交感神經(jīng)再生[7]。隨后幾年間，先后進(jìn)行OSLO RDN[8]、DENER HTN[9]、SYMPLICITYHTN-Japan[10]、RESET[11]、DENERV HTA[12]、SYMPATHY[13]等試驗(yàn)研究(表1)，有望逆轉(zhuǎn)Simplicity HTN-3結(jié)論的概念標(biāo)志性研究Spyral HTN試驗(yàn)和RADIANCE-HTN研究也逐漸萌芽。

Spyral HTN試驗(yàn)與Symplicity系列研究不同點(diǎn)在于采用腎動(dòng)脈主干加分支的消融方式，擬定新的入選標(biāo)準(zhǔn)，采用二代多級(jí)射頻消融導(dǎo)管。入選診室收縮壓在150～180 mmHg，同時(shí)舒張壓在90 mmHg以上、24 h動(dòng)態(tài)血壓收縮壓在140～170 mmHg、超聲或腎動(dòng)脈造影顯示腎動(dòng)脈狹窄小于50%的患者?？紤]到RDN可能不適合所有高血壓患者，該研究也著重于年齡相對(duì)較小、舒張壓高、基礎(chǔ)心率較快等高交感興奮性的患者。鑒于降壓藥物治療可能會(huì)影響RDN療效，根據(jù)有無(wú)服用藥物將Spyral HTN MED分為Spyral HTN-ON MED研究(標(biāo)準(zhǔn)的降壓藥物治療至少6周)和Spyral HTN-OFF MED研究(未服用或已停用)，兩項(xiàng)研究方案設(shè)計(jì)類(lèi)似。2017年8月，Townsend等[14]公布了Spyral HTN-OFF MED研究。結(jié)果顯示，術(shù)后3月，與假手術(shù)組相比，RDN組的24h平均動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降5.0 mmHg和4.4 mmHg，診室收縮壓和舒張壓7.7 mmHg和4.9 mmHg。2018年5月，Kandzari等[15]公布了Spyral HTN-ON MED研究。結(jié)果顯示，術(shù)后6月，與假手術(shù)組相比，RDN組的24h平均動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降7.4 mmHg和4.1 mmHg，診室收縮壓和舒張壓分別下降6.8 mmHg和3.5 mmHg。兩項(xiàng)研究均未報(bào)道任何RDN相關(guān)安全事件，表明RDN可以安全有效地降低輕中度高血壓患者的血壓。該研究不足之處在于樣本量有限，隨訪(fǎng)時(shí)間短，難以進(jìn)行亞組分析以及回歸分析，也未對(duì)鹽攝入、飲食及生活習(xí)慣如吸煙等可能影響血壓控制的因素進(jìn)行評(píng)估。

2016—2018年，RADIANCE-HTN和REQUIRE研究評(píng)估了血管內(nèi)超聲介導(dǎo)的RDN降壓效果，兩項(xiàng)研究具有平行關(guān)系，設(shè)計(jì)方案相似，主要終點(diǎn)都是6個(gè)月白天動(dòng)態(tài)血壓的變化[16]。RADIANCE-HTN研究根據(jù)納入患者服用降壓藥物情況分為RADIANCE-HTN SOLO(未服用抗高血壓藥物)和RADIANCE-HTN TRIO 研究(服用至少3種抗高血壓藥物即研究在難治性高血壓中的有效性)。RADIANCE-HTN SOLO研究納入146例患者，術(shù)后2月隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，與假手術(shù)組相比，平均動(dòng)態(tài)收縮壓血壓下降6.3 mmHg，且無(wú)明顯手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，表明其可短期內(nèi)安全有效地減低輕中度高血壓患者24 h動(dòng)態(tài)血壓。6個(gè)月的隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，RDN較假手術(shù)可更顯著降低白天門(mén)診收縮壓，未報(bào)道相關(guān)不良事件。未來(lái)該研究還將繼續(xù)隨訪(fǎng)其遠(yuǎn)期有效性。RADIANCE-HTN TRIO研究與REQUIRE研究尚未報(bào)道(表1)。

表1 去腎交感神經(jīng)術(shù)治療難治性高血壓療效及安全性相關(guān)臨床研究

4 RDN最佳療效探索

腎動(dòng)脈主干聯(lián)合分支的消融方式，可改善RDN降壓功效。RDN術(shù)后收縮期降壓效應(yīng)與腎動(dòng)脈末端和分支的消融點(diǎn)數(shù)量之間有很顯著的相關(guān)性。Petrov等[17]對(duì)腎動(dòng)脈主干和分支聯(lián)合消融的Y型消融模式及肱動(dòng)脈入路方法的安全性和實(shí)用性進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1、3、6月，與標(biāo)準(zhǔn)組相比，Y型模式組24 h平均動(dòng)態(tài)收縮壓降低更顯著。他們認(rèn)為經(jīng)肱動(dòng)脈途徑入路行腎動(dòng)脈主干聯(lián)合分支消融侵入性更小且更有效。但上述消融模式往往造成了諸多消融點(diǎn)，目前，我國(guó)正在進(jìn)行意在克服此項(xiàng)問(wèn)題的SMART Study。SMART Study為一項(xiàng)前瞻性、多中心、單盲隨機(jī)對(duì)照研究，是全世界范圍內(nèi)第一個(gè)靶向性RDN的注冊(cè)研究。其原理在于腎動(dòng)脈周?chē)植贾S多類(lèi)型的神經(jīng)組分，73.5%為交感神經(jīng)，在標(biāo)測(cè)中稱(chēng)為“Hot Spot”，17.9%為副交感神經(jīng)，稱(chēng)為“Cold Spot”，8.7%為“Neutral Spot”。若對(duì)這些不同類(lèi)型的點(diǎn)進(jìn)行電刺激，刺激Hot Spot時(shí)會(huì)導(dǎo)致血壓升高，刺激Cold Spot時(shí)會(huì)導(dǎo)致血壓降低，而刺激Neutral Spot則不會(huì)引起明顯的血壓改變。因此，借助高頻電刺激引導(dǎo)消融位點(diǎn)(在腎動(dòng)脈內(nèi)予以刺激時(shí)，監(jiān)測(cè)血壓及心率變化，若血壓心率上升便予以消融，否則就移向下一消融位點(diǎn))，以刺激-消融-刺激的順序選擇性去除腎交感神經(jīng)。該研究結(jié)果將在2020年公布，有望更精準(zhǔn)地實(shí)現(xiàn)腎交感神經(jīng)消融，為中國(guó)高血壓患者提供RDN臨床證據(jù)。

5 小結(jié)與展望

難治性高血壓仍然是一個(gè)嚴(yán)重危害全球健康的問(wèn)題，迫切需要一種新型有效的治療手段，雖然Symplicity HTN-3為代表的部分研究結(jié)果為陰性以及早期薈萃分析未發(fā)現(xiàn)RDN的降壓作用，但新事物的產(chǎn)生總是蜿蜒曲折中前進(jìn)。最新多項(xiàng)薈萃分析均顯示RDN術(shù)后患者收縮壓和舒張壓均較對(duì)照組顯著下降，RDN仍是一個(gè)極具潛力的研究方向。目前，尚無(wú)足夠證據(jù)建議常規(guī)使用RDN治療高血壓，RDN僅限于臨床研究[21]。未來(lái)研究需進(jìn)一步明確準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，避免不恰當(dāng)應(yīng)用，確定是否能減少長(zhǎng)期血壓控制所需的藥物劑量及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)安全事件。隨著臨床研究的深入，消融技術(shù)不斷完善，新消融器械不斷研發(fā)，我們很有理由相信RDN將為高血壓的治療開(kāi)拓一片新天地。

利益沖突：無(wú)