梁賢棟，任志強，李曉蕾

(商丘市立醫(yī)院重癥監(jiān)護室，商丘 476000)

乙型肝炎病毒感染可導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，是引發(fā)肝硬化的首要因素。肝硬化可分為代償期和失代償期，其中代償期患者可有輕度的疲乏、腹脹、納差等非特異性癥狀，而病情進展到失代償期，患者可出現(xiàn)消化道出血、肝腎綜合征、腹水等多種嚴重并發(fā)癥，加重其治療困難程度和不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險，病死率較高[1]。臨床研究表明，在乙肝肝硬化代償期進行有效干預(yù)可逆轉(zhuǎn)早期肝硬化以及肝纖維化，因此，乙肝肝硬化的早期有效干預(yù)對改善患者病情和預(yù)后具有重要意義[2]。恩替卡韋是有效抗病毒藥物，可通過阻斷乙肝病毒DNA的裝配以及延伸從而抑制乙肝病毒復(fù)制，達到控制乙肝病毒致肝硬化的目的。恩替卡韋等抗病毒藥物可對肝纖維化和肝硬化起到一定的減輕和逆轉(zhuǎn)作用，但療效有限，而中醫(yī)藥在抗纖維化方面具有較大優(yōu)勢，已有研究表明，通過中醫(yī)藥聯(lián)合抗病毒藥物干預(yù)乙肝肝硬化可取得更好的治療效果[3]。本人在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，許多乙肝肝硬化患者雖然使用了抗病毒藥物和保肝藥物，但是癥狀和生化指標的改善并不理想，這些患者大多屬于中醫(yī)肝郁脾虛、氣滯血瘀證侯，遂列自擬方益氣化濁解脹湯。本研究采用益氣化濁解脹湯聯(lián)合抗病毒藥物恩替卡韋治療乙肝肝硬化，觀察其對患者肝功能、肝硬化、HBV-DNA含量以及納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀的影響，并觀察其安全性，旨在為益氣化濁解脹湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化的推廣應(yīng)用提供依據(jù)，具體研究方法以及研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月～2019年12月本院收治的乙肝肝硬化患者92例。納入標準：患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[4]中乙肝肝硬化診斷標準，為氣滯血瘀型乙肝肝硬化，經(jīng)影像學(xué)檢查證實，HBV感染，肝功能Child-pugh分級A級，年齡18～65歲，性別不限，近期未采用其他方式治療。排除標準：排除合并自身免疫性疾病患者、合并其他病毒感染患者、合并其他原因?qū)е碌母斡不颊?、合并全身重要臟器嚴重原發(fā)疾病患者、過敏體質(zhì)患者、對本研究應(yīng)用藥物過敏患者、孕期或哺乳期女性等。將入組的乙肝肝硬化患者92例編號并根據(jù)隨機數(shù)字表法分為研究組(n=46)和對照組(n=46)。研究符合倫理學(xué)標準、經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準且經(jīng)兩組患者知情同意。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 治療方法

兩組均常規(guī)進行對癥治療以及保肝支持治療。此外，對照組采用恩替卡韋分散片(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20100018，規(guī)格1.0 mg)治療，0.5 mg/次，1次/日，空腹溫水送服，6個月為1個療程。研究組采用益氣化濁解脹湯聯(lián)合恩替卡韋治療，其中恩替卡韋干預(yù)同對照組，益氣化濁解脹湯組方為：生黃芪20 g、苦參20 g、丹參20 g、白術(shù) 15 g、當(dāng)歸10 g、土茯苓15 g、白花蛇舌草30 g、川芎15 g、香附10 g、砂仁6 g、白芍15 g、車前子 15 g，加水沒過藥面煎制濃縮制成200 ml藥液并以100 ml分裝為2袋，早晚溫?zé)岷蟾骺诜?袋，連續(xù)服用6個月為1個療程。兩組均連續(xù)治療至少1個療程。

1.3 觀察指標和檢測方法

1.3.1血清學(xué)指標檢測

兩組治療前1天和治療1個療程后均檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)等肝功能水平和血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)，在檢測當(dāng)天取空腹靜脈血5 ml于肝素抗凝管中，以5000 r/min轉(zhuǎn)速、3 cm半徑在4 ℃環(huán)境中離心處理5 min，待分層后取上層血清，分裝于1 ml EP管中并在-20 ℃低溫冰箱冷凍待測，檢測前半小時取出復(fù)溫，肝纖維化指標均采用放射免疫分析法和Cobase 601型電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析系統(tǒng)(瑞士羅氏公司)檢測，肝功能指標檢測采用儀器為AU5800型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)，檢測相關(guān)試劑盒均購自上海江萊生物科技有限公司，具體檢測操作嚴格參照按照標準體系文件和檢測儀器以及相關(guān)試劑盒的說明書進行。

1.3.2肝臟瞬時彈性成像儀(Fibroscan，F(xiàn)S)檢查

兩組治療前1天和治療1個療程后亦均檢測肝臟彈性值(LSM)以評價肝硬化狀況，檢測采用 FibroScan 肝纖維化無創(chuàng)檢測儀(法國Echosens公司)，具體檢查操作由專業(yè)負責(zé)醫(yī)師進行操作，檢查操作時獲取10次成功測量LSM結(jié)果，并取10次測量結(jié)果的LSM中位數(shù)為LSM最終檢測結(jié)果，結(jié)果單位記錄為kPa。

1.3.3實時熒光定量PCR檢測

兩組治療前1天和治療1個療程均采用實時熒光定量PCR法檢測血清HBV-DNA含量水平，PCR擴增時加入引物的同時加入具有特異性的熒光探針，該探針為一寡核苷酸，兩端分別標記一個報告熒光基團和一個淬滅熒光基團。探針完整時，報告基團發(fā)射的熒光信號被淬滅基團吸收，PCR擴增時，Taq酶5′-3′外切酶活性將探針酶切降解，使報告熒光基團和淬滅熒光基團分離，從而熒光監(jiān)測系統(tǒng)可接收到熒光信號，即每擴增一條DNA鏈，就有一個熒光分子形成，PCR儀可進行動態(tài)檢測并計算DNA總量。

1.3.4兩組癥狀以及不良反應(yīng)和并發(fā)癥統(tǒng)計

統(tǒng)計比較兩組治療前后納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發(fā)生率變化，并統(tǒng)計比較兩組治療期間不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析，其中計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，計量資料均符合正態(tài)分布，其中兩組計量資料比較采用t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標水平、HBV-DNA含量比較

兩組治療前血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)等肝功能水平、HBV-DNA含量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，研究組治療后的ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平、HBV-DNA含量均降低而血清ALB水平則升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與同組治療前比較，兩組治療后的ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平、HBV-DNA含量均降低而血清ALB水平則升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后肝功能指標水平、HBV-DNA含量比較

2.2 兩組治療前后肝硬化指標水平比較

兩組治療前血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)以及肝臟彈性值(LSM)等肝硬化指標水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，研究組治療后的肝硬化指標水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與同組治療前比較，兩組治療后的肝硬化指標水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后肝硬化指標水平比較

2.3 兩組治療前后臨床癥狀比較

兩組治療前各臨床癥狀發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組比較，研究組治療后的納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發(fā)生率均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與同組治療前比較，兩組治療后的納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發(fā)生率均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后臨床癥狀比較 [例(%)]

2.4 兩組安全性分析

兩組治療期間均無明顯不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生，治療安全性均良好。

3 討論

慢性乙型肝炎病毒感染亦稱乙肝，乙肝的傳播主要通過血液以及性接觸兩種途徑，其發(fā)病率呈現(xiàn)緩慢增長趨勢，且可引發(fā)肝硬化甚至導(dǎo)致患者死亡等不良預(yù)后狀況的發(fā)生[5-6]。乙型肝炎病毒介導(dǎo)免疫應(yīng)答可引發(fā)肝細胞持續(xù)性、反復(fù)性損傷以及壞死，長期乙肝病毒免疫應(yīng)答刺激可造成肝竇內(nèi)的肝星狀細胞激活，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)的大量生成，其細胞外基質(zhì)的生成多于降解，可導(dǎo)致細胞外基質(zhì)在肝臟內(nèi)的過度沉積，彌漫性肝纖維化價值加之肝小葉的結(jié)構(gòu)破壞異常再生以及假小葉形成，造成肝硬化的發(fā)生[7-8]。Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸酶(HA)為肝纖維化四項檢查指標，其高水平與肝纖維合成和肝硬度增加密切相關(guān)，肝臟彈性值(LSM)為超聲肝硬化評價指標，其水平越高，肝硬化越嚴重[9-11]。本研究中，乙肝肝硬化患者PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA以及LSM等肝硬化指標、HBV-DNA含量均較高，乙肝病毒感染患者可存在不同程度的肝硬化，而其ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平、HBV-DNA含量較高而血清ALB水平較低，提示乙肝肝硬化患者的肝臟損傷明顯，肝功能受到明顯影響。而在乙肝肝硬化的代償期及時采取有效措施進行干預(yù)，可逆轉(zhuǎn)其肝纖維化和輕度肝硬化，減輕肝臟損傷，提高患者肝功能，有助于改善患者生活質(zhì)量以及生存預(yù)后[12]。因此，對乙肝肝硬化進行及時有效的治療十分必要。

乙肝肝硬化的治療中采取積極抗病毒治療是極其重要的環(huán)節(jié)，而恩替卡韋是有效抗病毒藥物，作為鳥嘌呤核苷類藥物，在口服后可迅速吸收并發(fā)揮作用，有效抑制乙肝病毒多聚酶合成分泌，影響DNA復(fù)制和抑制病毒感染，為目前有效的一線抗乙肝病毒藥物，其應(yīng)用于乙肝肝硬化患者治療中可在一定程度上減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，但亦有部分患者應(yīng)用效果較差，療效有待進一步改善[13-16]。單純的西藥治療無法從根本上改善乙肝肝硬化患者的肝纖維化過程，因而，國內(nèi)研究認為中醫(yī)藥結(jié)合西藥治療乙肝肝硬化可取得更好的效果[17]。中醫(yī)學(xué)認為，肝主藏血和疏泄，而肝郁脾虛、肝脾同病是肝硬化病機，乙肝病毒患者肝脈阻痹失疏泄，氣滯血瘀，導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，而其治療應(yīng)盡可能疏肝健脾和活血化瘀，中醫(yī)藥良好的抗纖維化作用可有效延緩肝纖維化進展[18-19]。

本研究采用具有祛瘀活絡(luò)、養(yǎng)肝健脾效果的益氣化濁解脹湯進行乙肝肝硬化的治療，益氣化濁解脹湯中的生黃芪、土茯苓等可補氣健脾，白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血補血，丹參、川芎活血祛瘀，白花蛇舌草、苦參、車前子、白術(shù)清熱祛濕，香附和砂仁疏肝理氣，全方可有效補氣血、祛濕熱、活血活絡(luò)，既可祛邪又有扶正效果。本研究結(jié)果顯示，在西藥恩替卡韋抑制病毒復(fù)制和控制病情的基礎(chǔ)上，輔以益氣化濁解脹湯中藥干預(yù)1年可有效降低患者的PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA以及LSM等肝硬化指標ALT、AST、TBIL等肝功能指標水平、HBV-DNA含量而提高其血清ALB水平，患者肝纖維化得到有效緩解甚至逆轉(zhuǎn)，肝臟損傷緩解，肝功能得以提高，納差、睡眠欠佳、疲乏、腹脹、黃疸、脅肋間疼痛等癥狀發(fā)生減少，且治療期間未見明顯的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，益氣化濁解脹湯可有效緩解乙肝肝硬化，在活血活絡(luò)的同時補氣血、祛濕熱，改善氣滯血瘀，緩解癥狀，因此，益氣化濁解脹湯等中藥輔助西藥治療乙肝肝硬化安全有效，與李洪波等[20]研究結(jié)論一致，中醫(yī)藥輔助抗病毒藥物聯(lián)合治療乙肝肝硬化具有良好的應(yīng)用前景。

綜上所述，益氣化濁解脹湯聯(lián)合恩替卡韋可有效改善乙肝肝硬化肝功能、病情以及臨床癥狀，具有良好的可行性和安全性，可在各醫(yī)院推廣應(yīng)用。