李日明，吳麗娟，劉祥東

作者單位： 524300 廣東省湛江市，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院遂溪醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(李日明)

結(jié)腸癌屬于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，是我國(guó)九大常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其致病因素多樣，發(fā)病率和病死率均高，近年隨著人們生活方式及膳食結(jié)構(gòu)的改變，其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[1]。結(jié)腸癌患者確診時(shí)，多數(shù)已處于晚期，不宜采用手術(shù)治療，而以化療為主?；熕幬飳⒉煌潭鹊?fù)p害患者機(jī)體系統(tǒng)，且易引起惡心嘔吐、便秘等不良反應(yīng)，加重患者痛苦，影響療效?？蛋⑸湟河牲S芪、人參、苦參素為主精制而成，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)、改善疲勞和機(jī)體免疫功能的功效?；诖?，本研究觀察晚期結(jié)腸癌應(yīng)用康艾注射液聯(lián)合化療輔助治療的效果，及對(duì)患者血清細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月-2020年6月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院遂溪醫(yī)院收治的晚期結(jié)腸癌患者76例臨床資料，按入院順序分組分為觀察組和對(duì)照組，每組38例。觀察組男23例，女15例；年齡32～67(49.57±1.30)歲；患病時(shí)間1～7(4.21±0.24)年；TNM分期：ⅢB期15例，Ⅳ期23例；組織學(xué)分離：黏液癌7例，腺癌26例，未分化癌5例。對(duì)照組男26例，女12例；年齡32～66(49.34±1.37)歲；患病時(shí)間1～6(3.52±0.32)年；TNM分期：ⅢB期16例，Ⅳ期22例；組織學(xué)分離：黏液癌8例，腺癌24例，未分化癌6例。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均符合《NCCN 結(jié)直腸癌診治指南》[2]中晚期結(jié)腸癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)腸鏡、CT影像、細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)等檢查確診為晚期結(jié)腸癌；(3)對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)；(4)治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)合并血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、急慢性感染等患者；(3)肝腎功能存在嚴(yán)重障礙者；(4)既往有重大手術(shù)史者。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)化療治療，方法：第1天，靜脈滴注奧沙利鉑注射液(深圳海王藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048，規(guī)格：20 ml ∶40 mg)130 mg/m2，滴注時(shí)間90～120 min；第1～14天，飯后30 min口服卡培他濱(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143044，規(guī)格：0.5g)850～1 000 mg/m2，每天2次，休息7 d，21 d為1個(gè)周期，持續(xù)治療2個(gè)周期。觀察組采用康艾注射液聯(lián)合化療輔助治療，化療藥物用法用量同對(duì)照組，康艾注射液(長(zhǎng)白山制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026868)40 ml混合5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，每天1次，連續(xù)滴注14 d，休息7 d，21 d為1個(gè)周期，持續(xù)治療2個(gè)周期。2組治療后均隨訪1年，所有患者均存活，無(wú)死亡脫落病例。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) (1)近期療效：根據(jù)WHO療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將治療效果分為4級(jí)：腫瘤病灶徹底消失為完全緩解(CR)；腫瘤最大直徑縮小率>30%為部分緩解(PR)；腫瘤最大直徑增加>20%，或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展(PD)；處于部分緩解和疾病進(jìn)展之間為疾病控制(SD)，客觀緩解率(ORR)=(CR +PR)/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)在用藥治療期間，2組患者是否出現(xiàn)惡心嘔吐、便秘、血小板減少、肝腎損傷等不良反應(yīng)。(3)血清腫瘤標(biāo)志物水平：分別在治療前及療程結(jié)束后，采集患者空腹靜脈血5 ml，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速，離心處理15 min，采用ACCESS全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特生物技術(shù)有限公司生產(chǎn))以化學(xué)發(fā)光法對(duì)血清CYFRA21-1和CEA進(jìn)行檢測(cè)，使用配套試劑盒，操作時(shí)嚴(yán)格按照儀器及試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。(4)T淋巴細(xì)胞亞群水平：分別在治療前及療程結(jié)束后，采用全自動(dòng)流式細(xì)胞儀(賽默飛世爾科技有限公司生產(chǎn))以間接免疫熒光法對(duì)CD3+、CD4+和CD8+進(jìn)行檢測(cè)，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。(5)疼痛變化：分別在治療前及療程結(jié)束后，應(yīng)用疼痛程度數(shù)字等級(jí)評(píng)價(jià)量表(NRS)對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)估，10分為劇痛，7～9分為重度疼痛，4～6分為中度疼痛，1～3分為輕度疼痛，0分為無(wú)痛。(6)體力狀況變化：分別在治療前和療程結(jié)束后，應(yīng)用卡氏(Karnofsky，KPS)評(píng)分對(duì)患者體力狀況變化進(jìn)行評(píng)估，十分制，分值越高，體力狀況越好。(7)生存質(zhì)量：隨訪1年后，應(yīng)用EORTC生存質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)對(duì)患者生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，涉及軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能、總體健康和物理癥狀7個(gè)維度，每維度0～20分，分值越高，生存質(zhì)量越好。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 治療2個(gè)周期后，觀察組ORR為76.32%，高于對(duì)照組的50.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.654，P=0.017)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者近期療效比較 [例(%)]

2.2 不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.16%，低于對(duì)照組的36.84%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.684，P=0.017)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，2組患者CYFRA21-1、CEA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)周期后，2組CYFRA21-1、CEA水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前，2組T淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)周期后，觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組和治療前，且CD8+低于對(duì)照組和治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.5 NRS、KPS評(píng)分比較 治療前，2組患者NRS、KPS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2個(gè)周期后，2組NRS評(píng)分較治療前下降、KPS評(píng)分較治療前升高，且觀察組降低或升高幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后NRS、KPS評(píng)分比較分)

2.6 生存質(zhì)量QLQ-C30評(píng)分比較 隨訪1年后，觀察組軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會(huì)功能、總體健康和物理癥狀評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表6。

表6 2組患者生存質(zhì)量QLQ-C30評(píng)分比較分)

3 討 論

結(jié)腸癌多發(fā)生于乙狀結(jié)腸和直腸交匯處，包括黏液癌、無(wú)分化癌和腺癌3種，呈息肉狀或潰瘍型等形態(tài)，發(fā)病率在胃腸道惡性腫瘤中位居第三位[3]。在所有惡性腫瘤中，結(jié)腸癌發(fā)生位移的幾率相對(duì)較高，目前，臨床上缺乏早期診斷結(jié)腸癌的特異性和靈敏度指標(biāo)，故結(jié)腸癌確診時(shí)，病情已發(fā)展至進(jìn)展期或者晚期，治療難度加大，且患者已錯(cuò)失最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)[4]。奧沙利鉑+卡培他濱的CapeOX化療方案常用于晚期結(jié)腸癌治療，但晚期患者的身體狀況遠(yuǎn)不及早期結(jié)腸癌患者，且化療用藥后，患者可能出現(xiàn)消化道不適反應(yīng)，影響自身情緒，而情緒抑郁可能導(dǎo)致食欲不振，從而對(duì)化療用藥依從性產(chǎn)生影響，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。

中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)腸癌屬于“腸覃”“下痢”“臟毒”和“積聚”等范疇，晚期結(jié)腸癌病因復(fù)雜，多因病程日久、正氣內(nèi)虛、臟腑功能虧虛所致血瘀氣滯有關(guān)[5]。本研究通過(guò)應(yīng)用康艾注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)腸癌，結(jié)果顯示，觀察組近期治療總有效率高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示康艾注射液可有效減輕化療不良反應(yīng)，增強(qiáng)近期治療效果。分析原因可知：康艾注射液是一種純中藥復(fù)方抗癌制劑，主要成分包括黃芪、人參和苦參素，其中黃芪具有養(yǎng)津生血、益氣固表等功效，人參具有復(fù)脈固脫、固本回元等功效，兩者皆可補(bǔ)氣，人參可大補(bǔ)元?dú)猓S芪可補(bǔ)而不膩，而苦參素具有抗菌消炎、清熱燥濕等功效，三者合用可發(fā)揮除毒祛熱、補(bǔ)中益氣和固本扶正等作用[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物是一種由惡性腫瘤細(xì)胞異常形成的、且特異性存在于惡性腫瘤細(xì)胞的物質(zhì)，可用于檢測(cè)腫瘤治療反應(yīng)[7]。在腫瘤發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中，腫瘤標(biāo)志物可經(jīng)血液及體液呈現(xiàn)，有著腫瘤細(xì)胞外表糖脂類(lèi)及糖蛋白表達(dá)異常等表現(xiàn)。目前，CYFRA21-1和CEA是常用的結(jié)腸癌腫瘤標(biāo)志物，其中，CYFRA21-1是一種腫瘤細(xì)胞降解時(shí)釋放的蛋白質(zhì)片段，其水平的高低可在一定程度上預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)趨勢(shì)；CEA是一種廣譜性腫瘤標(biāo)志物，屬于酸性可溶性糖蛋白，可在結(jié)腸癌、胃腫瘤細(xì)胞中存在。正常情況下，人體消化道腺細(xì)胞可形成CEA，但血清含量較低，而細(xì)胞癌變后，將水平將明顯升高[8]。本次研究中，患者經(jīng)康艾注射液聯(lián)合化療治療后，觀察組CYFRA21-1和CEA水平均低于對(duì)照組，說(shuō)明兩者聯(lián)合可增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷，有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

肖敏等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫系統(tǒng)功能低下密切相關(guān)，免疫力低下可誘發(fā)惡性腫瘤，而惡性腫瘤又將進(jìn)一步降低機(jī)體免疫力，兩者相互轉(zhuǎn)化，形成惡性循環(huán)。T淋巴細(xì)胞亞群在細(xì)胞免疫中起著主導(dǎo)作用，CD4+具有巨噬細(xì)胞活化和生成抗體等作用，可誘導(dǎo)體液及細(xì)胞免疫；CD8+具有抑制細(xì)胞產(chǎn)生抗體及細(xì)胞毒、抑制細(xì)胞活化等作用，可抑制體液及細(xì)胞免疫，當(dāng)兩者比值降低，說(shuō)明患者處于免疫抑制狀態(tài)。王人靈等[10]研究指出，治療后，觀察組CD4+、CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組，本研究與該結(jié)果一致。分析可知，康艾注射液中，苦參素含有的人參皂苷可干擾腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期，從而有效控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移過(guò)程，同時(shí)黃芪可明顯提高抑制轉(zhuǎn)移作用，苦參素明顯加快腫瘤細(xì)胞的凋亡速度，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞處于壞死狀態(tài)，提高患者免疫力，改善機(jī)體免疫狀態(tài)。此外，結(jié)果顯示，觀察組NRS、KPS和QLQ-C30評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明康艾注射液可有效減輕化療痛苦，改善患者體力狀況和生存質(zhì)量。

綜上所述，晚期結(jié)腸癌采取康艾注射液聯(lián)合化療治療的效果良好，可降低血清CYFRA21-1、CEA水平，值得臨床推廣應(yīng)用。