陳賽英

作者單位： 351100 福建省莆田市第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

先兆流產(chǎn)是臨床常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，多見(jiàn)于妊娠早期，發(fā)病率約占全部妊娠的12.5%。隨著我國(guó)女性生育年齡的不斷提高、女性生活及工作壓力較大及生活方式的改變等，本病在臨床的發(fā)病率逐年升高，若未得到及時(shí)有效的治療，可引發(fā)完全流產(chǎn)，甚至造成不孕[1]。本病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為與染色體異常、母體免疫功能異常、內(nèi)分泌異常等有關(guān)，還與妊娠期黃體功能不足、孕激素(P)生成減少、子宮內(nèi)膜發(fā)育不良、子宮平滑肌興奮性降低等有關(guān)[2]。黃體功能不全是導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的主要病因，導(dǎo)致卵巢排卵后P分泌不充分，子宮內(nèi)膜對(duì)受精卵著床的容受性降低，引發(fā)流產(chǎn)。外源性補(bǔ)充P是臨床治療先兆流產(chǎn)的主要手段。黃體酮是最早用于治療先兆流產(chǎn)的藥物，可改善黃體功能，抑制子宮收縮，抑制流產(chǎn)[3]。近年來(lái)，地屈孕酮得到推廣應(yīng)用，其具有與內(nèi)源性P十分相似的結(jié)構(gòu)，對(duì)改善子宮容受性、維持子宮機(jī)能、提高受精卵種植成功率及妊娠率有良好效果[4]。本研究觀(guān)察地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)的臨床效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2017年1月-2020年1月福建省莆田市第一醫(yī)院收治的先兆流產(chǎn)患者200例，根據(jù)治療方法不同分為A組、B組和C組。A組60例，年齡24～38(30.71±4.12)歲；孕周6～11(7.87±1.16)周；孕次0～3(1.57±0.52)次；初產(chǎn)婦42例，經(jīng)產(chǎn)婦18例。B組60例，年齡23～39(30.58±4.41)歲；孕周6～12(8.11±1.23)周；孕次0～3(1.49±0.62)次；初產(chǎn)婦40例，經(jīng)產(chǎn)婦20例。C組80例，年齡23～40(30.80±4.54)歲；孕周5～12(8.05±1.39)周；孕次0～3(1.61±0.67)次；初產(chǎn)婦54例，經(jīng)產(chǎn)婦26例。3組的年齡、孕周、孕次及產(chǎn)次比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中先兆流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為單胎妊娠；(2)超聲檢查顯示宮內(nèi)孕囊大小與孕周相符，血、尿人絨毛膜促性腺激素(hCG)陽(yáng)性；(3)基礎(chǔ)體溫高溫象≤11 d，上升幅度<0.3 ℃，停經(jīng)時(shí)間在12周以?xún)?nèi)；(4)所有患者入院時(shí)均有不同程度的陰道流血、腹痛等癥狀；(5)根據(jù)上述4項(xiàng)，確診為黃體功能不全型流產(chǎn)；(6)本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；(2)近半年內(nèi)患有血栓性疾?。?3)合并子宮器質(zhì)性病變；(4)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；(5)治療依從性差或中途退出治療者。

1.3 治療方法 3組均遵醫(yī)囑臥床休息，減少活動(dòng)量，合理補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，口服葉酸、維生素E等。A組使用黃體酮注射液(上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021401)20 mg/d肌內(nèi)注射。B組使用地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20170221)10～30 mg口服，每天1次，最大劑量不超過(guò)40 mg/d。C組使用地屈孕酮片聯(lián)合黃體酮治療，方法同上。3組均治療2周。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)與方法 (1)比較3組治療前后血清激素水平，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血4 ml，離心獲得上清液，采用放射免疫試驗(yàn)(RIA)測(cè)定雌二醇(E2)及hCG，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)P水平。(2)隨訪(fǎng)至妊娠28周，比較3組保胎成功率及流產(chǎn)率。(3)比較3組腹痛、陰道不規(guī)則出血、腰酸痛緩解時(shí)間。(4)比較3組治療期間頭暈、乏力、惡心嘔吐、瘙癢、硬結(jié)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]治愈：自覺(jué)癥狀均消失，陰道無(wú)不規(guī)則流血，B超檢查提示胎心搏動(dòng)正常，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育1個(gè)月顯示胚胎發(fā)育正常；顯效：自覺(jué)偶有下腹疼痛感，臥床休息后可消退，陰道不規(guī)則出血基本消失，B超檢查提示胎心搏動(dòng)基本正常，且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育1個(gè)月病情無(wú)反復(fù)；有效：自覺(jué)偶有下腹疼痛感，陰道不規(guī)則出血明顯減少，B超檢查提示有胎心搏動(dòng)，且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育1個(gè)月胚胎存活；無(wú)效：仍有下腹痛、陰道不規(guī)則出血等癥狀，甚至癥狀加重，有胚胎組織排出，B超檢查未發(fā)現(xiàn)胎心搏動(dòng)，已流產(chǎn)?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 C組總有效率高于A(yíng)組和B組(χ2/P=7.621/0.006，5.185/0.023)，A組與B組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.223，P=0.637)。見(jiàn)表1。

表1 3組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后血清性激素水平比較 治療前，3組E2、P及hCG水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，3組E2、P及hCG水平均高于治療前，且C組E2、P及hCG水平均高于A(yíng)組和B組(P<0.05)，但A組與B組E2、P及hCG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后血清性激素水平比較

2.3 保胎成功率及流產(chǎn)率比較 C組保胎成功率高于A(yíng)組和B組(χ2/P=9.510/0.002，7.019/0.008)，流產(chǎn)率低于A(yíng)組和B組(χ2/P=9.510/0.002，7.019/0.008)，但A組與B組保胎成功率及流產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.178，P=0.673)。見(jiàn)表3。

表3 3組保胎成功率及流產(chǎn)率比較 [例(%)]

2.4 癥狀緩解時(shí)間比較 C組腹痛、陰道不規(guī)則出血及腰酸痛緩解時(shí)間均短于A(yíng)組和B組(P<0.05)，但A組與B組腹痛、陰道不規(guī)則出血及腰酸痛緩解時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組癥狀緩解時(shí)間比較

2.5 不良反應(yīng)比較 3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

3 討 論

先兆流產(chǎn)是指妊娠28周內(nèi)發(fā)生陰道少量流血，隨時(shí)間延長(zhǎng)，可出現(xiàn)陣發(fā)性、間斷性下腹痛及腰痛等癥狀，此時(shí)婦科檢查可見(jiàn)宮口未開(kāi)，無(wú)妊娠物排出，B超檢查顯示胎膜完整、胎心搏動(dòng)、子宮及胚胎大小與孕周相符[7]。先兆流產(chǎn)為流產(chǎn)的早期表現(xiàn)，若病情持續(xù)進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)殡y免流產(chǎn)，發(fā)生完全或不完全流產(chǎn)，嚴(yán)重影響女性生殖健康，甚至造成習(xí)慣性流產(chǎn)及不孕等[8]。

導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的因素較多，主要與染色體異常及母體因素有關(guān)。染色體異常主要與染色體的結(jié)構(gòu)、數(shù)目異常有關(guān)。臨床研究證實(shí)，50%～60%的早期自然流產(chǎn)的妊娠組織中存在染色體異常，若夫婦雙方有一方存在染色體異常，則可遺傳[9]。母體因素是另一大引發(fā)流產(chǎn)的原因。黃體功能不足、內(nèi)分泌異常、免疫功能異常、全身性疾病、化學(xué)物質(zhì)侵害、吸煙或酗酒等不良生活習(xí)慣、長(zhǎng)期精神壓力過(guò)大或處于負(fù)性情緒中等，均可造成流產(chǎn)[10]。黃體功能不足是引起先兆流產(chǎn)的主要母體因素之一。母體受孕后，卵巢黃體通過(guò)分泌P發(fā)揮生理作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增生期進(jìn)入完全分泌期，抑制母體對(duì)胎兒抗原的免疫應(yīng)答，減少子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性，從而協(xié)助受精卵著床，促進(jìn)胚胎的植入并發(fā)育[11]。若孕婦自身的P分泌不足，當(dāng)孕婦體內(nèi)黃體酮水平不足25 ng/ml時(shí)，則為黃體功能不全，此時(shí)無(wú)法發(fā)揮P的生理作用，子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性降低，導(dǎo)致受精卵著床不穩(wěn)，或胚胎無(wú)法正常發(fā)育，導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的發(fā)生[12]。因此，先兆流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床治療多從補(bǔ)充P入手。

黃體酮由卵巢黃體分泌，是維持胎盤(pán)、子宮功能的重要類(lèi)固醇激素。當(dāng)機(jī)體E2較為充足時(shí)，黃體酮可促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖，從增殖期發(fā)展至分泌期，為受精卵著床創(chuàng)造良好條件，當(dāng)受精卵著床后，形成胎盤(pán)，維持穩(wěn)定妊娠狀態(tài)，抑制子宮興奮性，并促進(jìn)母體乳房發(fā)育，為哺乳做好準(zhǔn)備[13]。肌內(nèi)注射黃體酮可達(dá)較好的吸收率和持久力，血藥濃度高，抑制子宮收縮，促使內(nèi)膜增厚，降低母體免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，利于受精卵著床和胚胎發(fā)育[14]。

地屈孕酮是一種天然的P，結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性P十分相似，可強(qiáng)有力地結(jié)合P受體，改善子宮內(nèi)膜容受性，并可誘導(dǎo)封閉因子，刺激T2淋巴細(xì)胞增殖，對(duì)胚胎有保護(hù)作用，從而維持子宮機(jī)能，提高受精卵的種植成功率，促進(jìn)胚胎發(fā)育，維持妊娠[15]。地屈孕酮還可松弛子宮平滑肌和血管平滑肌，改善胎盤(pán)血液循環(huán)，抑制子宮收縮[16]。且無(wú)雌激素、雄激素及腎上腺皮質(zhì)激素作用，不影響脂肪代謝，口服用藥生物活性較高，不會(huì)引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，有較高的安全性[17]。

目前，臨床多采用地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)，可協(xié)同增效，提高機(jī)體P水平，提升保胎效果。本研究結(jié)果顯示，C組總有效率高于A(yíng)組和B組，A組與B組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療2周后，3組E2、P及hCG水平均高于治療前，C組E2、P及hCG水平均高于A(yíng)組和B組，但A組與B組E2、P及hCG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C組保胎成功率高于A(yíng)組和B組，流產(chǎn)率低于A(yíng)組和B組，但A組與B組保胎成功率及流產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C組腹痛、陰道不規(guī)則出血及腰酸痛緩解時(shí)間均短于A(yíng)組和B組，但A組與B組腹痛、陰道不規(guī)則出血及腰酸痛緩解時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步說(shuō)明兩藥單獨(dú)使用的療效相當(dāng)，均低于聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥后癥狀緩解時(shí)間更短，保胎率更高，且安全性可靠，不影響胚胎的正常發(fā)育[18]。

綜上所述，地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療先兆流產(chǎn)有助于提升黃體功能，提高P和E2水平，增加保胎成功率，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得在臨床推廣使用。