劉雅菲，徐碧丹，王燕亭，張浩，常先蕓，張磊，劉建凱，李貴凡

北京民海生物科技有限公司，北京102600

麻疹、風(fēng)疹是分別由麻疹病毒和風(fēng)疹病毒引起的急性呼吸道傳染病，發(fā)病具有明顯的季節(jié)性，溫帶地區(qū)的發(fā)病高峰集中在晚冬及春季。麻疹病毒和風(fēng)疹病毒的自然宿主只有人，接種疫苗是預(yù)防麻疹和風(fēng)疹最有效的方式。風(fēng)疹臨床癥狀一般較輕，多在兒童中發(fā)病。但孕婦早期感染風(fēng)疹病毒后，病毒可通過(guò)胎血屏障感染胎兒，導(dǎo)致以嬰兒先天性缺陷為主的先天性風(fēng)疹綜合征，如先天性胎兒畸形、死胎、早產(chǎn)等。有研究報(bào)道，2% ～3%的新生兒出生缺陷是由于圍生期TORCH 感染（弓形蟲(chóng)-風(fēng)疹病毒-巨細(xì)胞病毒-單純皰疹病毒）造成的［1］。風(fēng)疹病毒感染對(duì)胎兒的影響程度與妊娠周期有關(guān)，胎齡越小畸形發(fā)生率越高，在妊娠6 周內(nèi)感染，胎兒100%受到影響；妊娠12 周后感染，則胎兒50%受影響，其中15%～50%可發(fā)生畸形［2］。因此，國(guó)內(nèi)外有多項(xiàng)研究探討育齡婦女接種含風(fēng)疹疫苗的必要性及可行性［3-5］。麻疹并發(fā)癥種類(lèi)多且易發(fā)生重癥導(dǎo)致死亡，近年來(lái)，隨著兒童麻疹及其多聯(lián)疫苗接種率的提高，麻疹的易感人群已由嬰幼兒向青少年及成人轉(zhuǎn)移，在我國(guó)多地開(kāi)展的流行病學(xué)調(diào)查顯示，近幾年成人麻疹的發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)。因此，建議適時(shí)調(diào)整免疫策略，安排成人補(bǔ)種疫苗，提高人群麻疹抗體水平［6-10］。

為了考察我國(guó)兒童和成人麻疹和風(fēng)疹抗體水平，以及接種麻疹風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗（簡(jiǎn)稱麻風(fēng)疫苗）后的安全性和免疫原性，2015 年8 月至2017 年7 月在陜西省開(kāi)展了北京民海生物科技有限公司生產(chǎn)的麻風(fēng)疫苗上市后臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 以知情同意自愿參加為原則，篩選無(wú)疫苗接種禁忌癥且自述無(wú)本疫苗或同類(lèi)疫苗接種史的志愿者入組。在陜西省咸陽(yáng)市共選擇3 500 人作為研究對(duì)象，其中8 月齡以上兒童1 500 人，18 ～50 歲成人 2 000 人。兒童組男女比例為 1 ∶0.9，平均年齡為1.09 歲；成人組男女比例為1 ∶1.4，平均年齡為37.58 歲。

1.2 疫苗 麻疹風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗為北京民海生物科技有限公司生產(chǎn)，凍干劑型，復(fù)溶后每瓶0.5 mL，含麻疹和風(fēng)疹活病毒均應(yīng)不低于3.0 lgCCID50。

1.3 主要試劑 麻疹和風(fēng)疹病毒IgG 抗體檢測(cè)試劑盒為德國(guó)維潤(rùn)賽潤(rùn)研發(fā)有限公司產(chǎn)品。

1.4 免疫程序 經(jīng)上臂外側(cè)三角肌下緣附著處皮下注射，劑量為0.5 mL。

1.5 安全性評(píng)價(jià) 疫苗接種后，受試者在接種現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行30 min 醫(yī)學(xué)觀察。接種后14 d 內(nèi)采用受試者填寫(xiě)日記卡的方式進(jìn)行系統(tǒng)性隨訪觀察，即第0 ～3天每天記錄不良事件 ／ 反應(yīng)發(fā)生情況，第4 ～14 天只需記錄發(fā)生的不良事件／ 反應(yīng)；第15 ～28 天進(jìn)行定期隨訪與主動(dòng)報(bào)告相結(jié)合的方式觀察接種后的不良反應(yīng)和不良事件。非征集不良事件為觀察期內(nèi)除局部和全身反應(yīng)外發(fā)生的其他不良事件。不良反應(yīng)的判定按照《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。

1.6 免疫原性評(píng)價(jià) 接種疫苗的3 500 人中，有450人為免疫原性觀察組，其中，兒童組200 人，成人組250 人。分別于免疫前及免疫后28 d 采集受試者靜脈血2.0 mL，分離血清后于-20 ℃以下保存。采用麻疹和風(fēng)疹病毒IgG 抗體檢測(cè)試劑盒檢測(cè)血清中麻疹、風(fēng)疹抗體水平?？贵w陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：麻疹抗體＞151 mIU ／ mL 為陽(yáng)性，風(fēng)疹抗體 ＞ 15 IU ／ mL 為陽(yáng)性?？贵w陽(yáng)轉(zhuǎn)定義為：免疫前抗體陰性，免疫后抗體陽(yáng)性；或免疫前抗體陽(yáng)性，免疫后抗體滴度較免前抗體 ≥ 4 倍增長(zhǎng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用EpiData 軟件錄入并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?？贵w水平以抗體幾何平均滴度（geometric mean titer，GMT）、95%置信區(qū)間表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；陽(yáng)性率、陽(yáng)轉(zhuǎn)率、不良反應(yīng)發(fā)生率等的組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 疫苗的安全性

2.1.1 局部反應(yīng) 接種疫苗后0 ～14 d，兒童組局部不良反應(yīng)發(fā)生率為 0.07%（1 ／ 1 500），顯著低于成人組的 0.95%（19 ／ 2 000），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.771，P=0.001）。兒童組的 1 例局部不良反應(yīng)為疼痛，為輕度反應(yīng)；成人組的19 例局部不良反應(yīng)癥狀主要為疼痛、紅斑、瘙癢、腫、硬結(jié)等，其中有2例為重度（3 級(jí)）反應(yīng)，癥狀分別為腫和硬結(jié)，見(jiàn)表1。

2.1.2 全身反應(yīng) 接種疫苗后0 ～14 d，兒童組全身不良反應(yīng)發(fā)生率為 0.73%（11 ／ 1 500），顯著高于成人組的 0.05%（1 ／ 2 000），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 11.714，P = 0.001）。兒童組的 11 例全身不良反應(yīng)中僅1 例為中度發(fā)熱反應(yīng)，其余均為輕度，其中發(fā)熱的發(fā)生率為0.53%，腹瀉的發(fā)生率為0.20%；成人組的1 例全身不良反應(yīng)為重度發(fā)熱反應(yīng)，見(jiàn)表1。

2.1.3 非征集不良事件 接種疫苗后，兒童組非征集不良事件發(fā)生率為0.33%（5 ／ 1 500），略高于成人組的 0.15%（3 ／ 2 000），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.263，P = 0.261）。在臨床試驗(yàn)期間，未觀察到其他異常反應(yīng)、偶合反應(yīng)和任何嚴(yán)重不良事件。

2.2 疫苗的免疫原性

2.2.1 麻疹抗體水平 在450 人的血清樣本中，有22 人由于免疫后麻疹抗體滴度低于免疫前被剔除，其中兒童組6 人，成人組16 人。

兒童組免疫前麻疹抗體血清陽(yáng)性率顯著低于成人組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 348.066，P ＜0.001）。兒童組和成人組免疫后麻疹抗體陽(yáng)性率均為100.0%。兒童組免疫后麻疹抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率顯著高于成人組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 288.182，P ＜0.001）。見(jiàn)表 2。

兒童組免疫前麻疹抗體GMT 顯著低于成人組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 24.806，P ＜ 0.001）。兒童組免疫后麻疹抗體GMT 與成人組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 1.865，P = 0.063）。見(jiàn)表 3。

2.2.2 風(fēng)疹抗體水平 在450 人的血清樣本中，有28 人由于免疫后血清風(fēng)疹抗體滴度低于免疫前被剔除，其中兒童組8 人，成人組20 人。

兒童組免疫前和免疫后風(fēng)疹抗體血清陽(yáng)性率均顯著低于成人組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別為302.683 和 8.527，P 分別為 ＜ 0.001 和 0.003）。兒童組免疫后風(fēng)疹抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率顯著高于成人組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=233.126，P ＜ 0.001）。見(jiàn)表 4。

兒童組免疫前和免疫后風(fēng)疹抗體GMT 均顯著低于成人組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t 分別為25.759和 8.023，P 均 ＜ 0.001），見(jiàn)表 5。

表1 接種疫苗后不良反應(yīng)的癥狀及分級(jí)Tab.1 Symptoms and grades of adverse reactions after vaccination

表2 疫苗免疫前后的麻疹抗體陽(yáng)性率及陽(yáng)轉(zhuǎn)率Tab.2 Positive and seroconversion rates of measles antibody before and after vaccination

表3 疫苗免疫前后的麻疹抗體GMTTab.3 GMTs of measles antibody before and after vaccination

表4 疫苗免疫前后的風(fēng)疹抗體陽(yáng)性率及陽(yáng)轉(zhuǎn)率Tab.4 Positive and seroconversion rates of rubella antibody before and after vaccination

表5 疫苗免疫前后的風(fēng)疹抗體GMTTab.5 GMTs of rubella antibody before and after vaccination

3 討 論

麻疹和風(fēng)疹是全球性廣泛傳播的病毒性傳染病，其中麻疹易發(fā)重癥導(dǎo)致兒童死亡，是我國(guó)法定乙類(lèi)傳染病，也是WHO 擬消滅的疾病之一［6］。近年來(lái)，隨著麻風(fēng)聯(lián)合減毒活疫苗、麻腮風(fēng)聯(lián)合減毒活疫苗等在國(guó)內(nèi)接種率的逐步提高，麻疹和風(fēng)疹的發(fā)病率逐年下降，分別由2007 年的109 023 和74 746 例下降至 2017 年的 5 941 和 1 605 例［11-12］。

本研究選擇8 月齡以上兒童和18 ～50 歲成人作為研究對(duì)象，兒童組接種麻風(fēng)疫苗后局部和全身不良反應(yīng)發(fā)生率分別為0.07%和0.73%，成人組分別為0.95%和0.05%，結(jié)果顯示成人較兒童更易出現(xiàn)局部不良反應(yīng)，而兒童較成人更易出現(xiàn)全身不良反應(yīng)。接種麻風(fēng)疫苗后，兒童和成人的局部和全身不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，表明兒童和成人接種北京民海生物科技有限公司生產(chǎn)的麻風(fēng)疫苗安全性均較好。

兒童組免疫前麻疹和風(fēng)疹抗體陽(yáng)性率分別為3.6%和 1.6%，抗體 GMT 分別為 22.05 mIU ／ mL 和1.89 IU ／ mL；成人組免疫前麻疹和風(fēng)疹抗體血清陽(yáng)性率分別為94.0%和86.5%，抗體GMT 分別為552.20 mIU ／ mL 和 31.06 IU ／ mL。結(jié)果顯示，目前本地區(qū)8 月齡以上兒童仍是麻疹和風(fēng)疹的易感人群，部分成人屬于風(fēng)疹易感人群。多項(xiàng)對(duì)我國(guó)風(fēng)疹流行病學(xué)及疫苗使用情況的調(diào)查顯示，我國(guó)風(fēng)疹發(fā)病情況由嬰幼兒向成人發(fā)展，且各省市區(qū)域的發(fā)病年齡情況不一［13］，育齡婦女的風(fēng)疹抗體陽(yáng)性率較低，且各省市水平也不同［14］。另有研究顯示，育齡婦女接種麻疹疫苗能保證其待產(chǎn)時(shí)的麻疹抗體水平，且有利于提高胎傳麻疹抗體水平［15］。因此，建議在保證麻風(fēng)疫苗常規(guī)計(jì)劃免疫的基礎(chǔ)上，對(duì)未達(dá)到抗體保護(hù)水平的成人特別是育齡婦女補(bǔ)種含麻疹風(fēng)疹成分疫苗。

接種麻風(fēng)疫苗后，兒童組麻疹和風(fēng)疹的抗體陽(yáng)性率分別為100.0%和96.4%，抗體GMT 分別為1 084.25 mIU ／ mL 和 43.50 IU ／ mL；成人組麻疹和風(fēng)疹的抗體陽(yáng)性率均為100.0%，抗體GMT 分別為1 152.53 mIU ／ mL 和 66.43 IU ／ mL。結(jié)果顯示，接種麻風(fēng)疫苗后，兒童和成人的麻疹、風(fēng)疹抗體水平均大幅提高，成人組免疫后麻疹、風(fēng)疹抗體均達(dá)到保護(hù)性水平，兒童組免疫后麻疹和風(fēng)疹抗體的陽(yáng)性率與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［16-17］。接種麻風(fēng)疫苗后，兒童組麻疹和風(fēng)疹的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為98.5%和94.8%，成人組麻疹和風(fēng)疹的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為16.2%和20.4%。成人組抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率與兒童組相比差異較大，分析原因可能與成人免疫前麻疹、風(fēng)疹抗體水平較高有關(guān)。

綜上所述，適齡兒童及成人接種麻疹風(fēng)疹聯(lián)合減毒活疫苗均具有良好的安全性及免疫原性。