張曉旭 郭志燁 繳萬里 褚智君 劉曉紅 侯林中

摘 要 目的：了解酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）在治療藥物監(jiān)測（TDM）方面的研究進(jìn)展，為促進(jìn)其臨床合理用藥提供參考。方法：以“酪氨酸激酶抑制劑”“治療藥物監(jiān)測”“血藥濃度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2000年7月-2020年7月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，從藥動學(xué)/藥效學(xué)、藥物相互作用、暴露與療效/毒性和常用檢測方法等方面對主要TKIs相關(guān)TDM的現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：TKIs主要包括伊馬替尼、厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、達(dá)沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、阿帕替尼等藥物。TKIs的藥動學(xué)在個(gè)體間差異較大，且飲食、吸煙、性別等因素均會影響其藥動學(xué)參數(shù);藥物之間的相互作用可能會引起TKIs藥物暴露量的變化，導(dǎo)致患者出現(xiàn)TKIs血藥濃度過高或過低的情況。多數(shù)TKIs藥物將谷濃度（cmin）值作為其監(jiān)測濃度，權(quán)衡療效與毒性反應(yīng)。雖然TKIs的暴露量與療效/毒性之間具有相關(guān)性，但確切關(guān)系尚不清楚。TKIs常用的定量分析方法為高效液相色譜結(jié)合紫外檢測、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜和酶聯(lián)免疫吸附測定法等。目前，對TKIs的TDM研究仍處于探索階段，仍需要進(jìn)一步研究以確定其治療窗口，以實(shí)現(xiàn)TKIs的常規(guī)監(jiān)測并制訂相關(guān)共識指南，從而促進(jìn)其臨床合理用藥。

關(guān)鍵詞 酪氨酸激酶抑制劑;治療藥物監(jiān)測;血藥濃度;藥動學(xué);藥效學(xué);藥物相互作用

酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）是在20世紀(jì)90年代初發(fā)展起來的一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物，如伊馬替尼作為第一個(gè)TKIs，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML），徹底改變了對CML的治療效果，大大提高了機(jī)體的存活率[1]。TKIs作為一種靶向治療藥物，臨床獲益巨大，但由于其耐藥性和毒性而導(dǎo)致的治療失敗時(shí)有報(bào)道[2]。研究表明，TKIs表現(xiàn)出較高的藥動學(xué)差異性，可能是由于食物攝入、聯(lián)合用藥、疾病或其他因素所致，這種藥物暴露水平的變化將導(dǎo)致藥物毒性的產(chǎn)生或治療效果不佳，故TKIs的血藥濃度比給藥劑量更能預(yù)測治療反應(yīng)[2]。越來越多的藥動學(xué)/藥效學(xué)研究表明，血藥濃度與臨床結(jié)果之間存在相關(guān)性。治療藥物監(jiān)測（TDM）被認(rèn)為是評估臨床結(jié)果和指導(dǎo)個(gè)體化給藥的重要技術(shù)。許多研究強(qiáng)調(diào)TDM對TKIs的臨床應(yīng)用非常有益，故TDM可能為TKIs個(gè)體化治療和通過劑量調(diào)整改善臨床反應(yīng)提供一個(gè)有用的工具[3]。因此，筆者以“酪氨酸激酶抑制劑”“治療藥物監(jiān)測”“血藥濃度”“Tyrosine kinase inhibitors”“Therapeutic drug monitoring”“Concentrations”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2000年7月-2020年7月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，從藥動學(xué)/藥效學(xué)、藥物相互作用、暴露與療效/毒性和常用檢測方法等方面對常用TKIs相關(guān)TDM的現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行總結(jié)，以期更好地定義TKIs的濃度-效應(yīng)關(guān)系，最大限度地提高TKIs的療效并減少其毒性，從而促進(jìn)其臨床合理使用。

1 TKIs

TKIs是以受體酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的小分子藥物，其作用機(jī)制是與三磷酸腺苷（ATP）競爭性地結(jié)合激酶域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，來阻止或減少酪氨酸激酶的磷酸化，最終實(shí)現(xiàn)抵抗腫瘤增殖的作用。TKIs與傳統(tǒng)細(xì)胞毒類抗癌藥比較，具高選擇性、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，廣泛用于CML、胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、小細(xì)胞肺癌（SCLC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、 肝細(xì)胞癌（HCC）、腎癌（RCC）等的治療[4]。目前，小分子TKIs在癌癥的治療中已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展，并有望克服腫瘤多藥耐藥性，實(shí)現(xiàn)安全、個(gè)體化的給藥，在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮更重要的作用[5]。

2 TDM

TDM最初僅用于分析臨床毒物，現(xiàn)在已經(jīng)逐步發(fā)展為指導(dǎo)臨床合理用藥的重要工具。其可對治療指數(shù)窄、毒性作用強(qiáng)、個(gè)體差異大的藥物進(jìn)行血液或其他體液的藥物濃度監(jiān)測，以指導(dǎo)臨床制訂個(gè)體化給藥方案，提高藥物治療水平，達(dá)到臨床安全、有效、合理用藥的目的。目前，臨床上開展TDM的藥物主要有免疫抑制劑類藥物、精神類藥物、抗腫瘤類藥物、心血管類藥物、抗真菌類藥物及抗生素等，TDM為這些藥物的臨床合理使用提供了重要依據(jù)[6]。

TDM的臨床應(yīng)用主要建立在藥物的藥效學(xué)和藥動學(xué)研究基礎(chǔ)之上。TDM通過及時(shí)監(jiān)測患者的血藥濃度[主要參數(shù)包括坪濃度、峰濃度（cmax）、谷濃度（cmin）以及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）等]，能更早判斷患者是否存在治療失敗、療效不佳或過量中毒的風(fēng)險(xiǎn)，并通過明確的量效（毒）關(guān)系，建立血藥濃度與療效/毒性之間的關(guān)系;同時(shí)還要考慮聯(lián)合用藥時(shí)，藥物的相互作用對藥物療效及毒性的影響;其核心是利用光譜法、色譜法和免疫法等現(xiàn)代分析技術(shù)檢測如血液、唾液和尿液中藥物或代謝產(chǎn)物的濃度[6]。

3 主要TKIs藥物的TDM

3.1 伊馬替尼

伊馬替尼于2001 年經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，主要用于CML、GIST和SCLC的治療;其口服生物利用度可高達(dá)98%，且不受進(jìn)食影響，給藥后2～4 h血藥濃度可達(dá)到cmax[7]。伊馬替尼主要經(jīng)體內(nèi)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4 和 CYP3A5代謝，其由CYP3A4代謝為主要活性代謝物N-去甲基代謝物（CGP74588），后者的體外效力與伊馬替尼相似[8]。伊馬替尼和去甲基伊馬替尼的半衰期分別約為18 h[9]和40 h[10]。

AUC可作為伊馬替尼治療反應(yīng)的重要預(yù)測因子。伊馬替尼的AUC、cmax和cmin相互關(guān)聯(lián)，cmin隨時(shí)間的變化較?。ㄅccmax比較），且比 AUC更容易監(jiān)測，故應(yīng)監(jiān)測其cmin[11]。伊馬替尼在至少連續(xù)服藥29 d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)[12]，在穩(wěn)態(tài)條件下，于給藥后（24±2） h取血，所測濃度即為其cmin[13]。目前，伊馬替尼有效濃度范圍尚未明確，有報(bào)道稱，治療CML時(shí)其cmin>1 000 ng/mL、治療GIST時(shí)其cmin>1 100 ng/mL的臨床療效更佳，可參考TDM結(jié)果進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整[14]。伊馬替尼的cmin與眶周和肢體水腫、貧血和皮疹顯著相關(guān)[13]，當(dāng)cmin>3 180 ng/mL時(shí)，Ⅲ/Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率較高[15]。故有研究認(rèn)為，伊馬替尼cmin的最佳目標(biāo)濃度范圍應(yīng)為 1 000～3 000 ng/mL[16]。而1項(xiàng)研究認(rèn)為，cmin上限應(yīng)為1 500 ng/mL，建議治療血藥濃度范圍為1 000～1 500 ng/mL，但這一結(jié)論需要進(jìn)一步的驗(yàn)證，以達(dá)成伊馬替尼cmin耐受性閾值的共識[17]。

伊馬替尼的TDM結(jié)果可指導(dǎo)CML患者用藥：對于cmin>1 000 ng/mL但療效不佳者，建議更換為第二代TKIs（如尼羅帕尼或達(dá)沙帕尼）治療;對于cmin<1 000 ?ng/mL、療效不佳且無明顯不良反應(yīng)者，建議將伊馬替尼日劑量上調(diào)至500～800 mg;對于cmin<1 000 ng/mL但出現(xiàn)水腫、皮疹等嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，建議更換為第二代TKIs治療;對于cmin>1 000 ng/mL且出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，建議其日劑量逐次下調(diào) 100 mg或200 mg，或調(diào)整給藥間隔時(shí)間，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[16]。

食物對伊馬替尼的吸收無顯著影響，但接受胃切除術(shù)的患者伊馬替尼血藥濃度顯著降低，可能與胃腸系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間減少或胃酸分泌不足有關(guān)[8]。CYP3A4代謝藥物可與伊馬替尼發(fā)生相互作用，從而影響伊馬替尼的血藥濃度，例如利福平、苯妥英可通過誘導(dǎo)CYP3A4使伊馬替尼藥物暴露減少;CYP3A4抑制劑酮康唑可提高伊馬替尼暴露量，使后者cmax和AUC分別升高了26%和40%[18]。

目前，伊馬替尼的血藥濃度的檢測手段主要有高效液相色譜結(jié)合紫外檢測（HPLC-UV）、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）和酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.2 厄洛替尼

厄洛替尼于2004年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于轉(zhuǎn)移性NSCLC和晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療;其口服后吸收良好，給藥后2～4 h達(dá)到cmax;由于厄洛替尼的吸收可能受食物的影響，其生物利用度從60%～100%不等;厄洛替尼具有較高的親脂性，血漿蛋白的結(jié)合率約為95%，因此同時(shí)給予具有較高的血漿蛋白結(jié)合藥物可導(dǎo)致未結(jié)合的厄洛替尼血藥濃度改變;其主要由CYP3A4和CYP3A5代謝，主要藥理活性代謝物為OSI-420[20-21]。

有研究建議厄洛替尼應(yīng)監(jiān)測其cmin[22]。為確保血液樣品為穩(wěn)態(tài)cmin樣品，多在厄洛替尼第1次給藥26～30 d后的下次給藥前收集患者的血液樣本[23]。有研究顯示，厄洛替尼的療效與其血藥濃度呈正相關(guān)[24]，同時(shí)其導(dǎo)致皮疹的發(fā)生和嚴(yán)重程度也與血藥濃度的增加有關(guān)[25]。有研究提出了厄洛替尼最小的血藥濃度閾值，在治療NSCLC時(shí)，500 ng/mL被認(rèn)為是其靶向作用的cmin，但仍需進(jìn)一步研究探索其血藥濃度有效范圍[26]。

與非吸煙患者比較，吸煙患者的厄洛替尼cmin明顯降低，故建議患者在用藥期間停止吸煙[27]。研究顯示，癌癥患者常將厄洛替尼與鎮(zhèn)痛劑對乙酰氨基酚合用，對乙酰氨基酚能顯著增強(qiáng)厄洛替尼暴露量，使其cmax和AUC分別增加了87.7%和31.1%[28]。與胃酸抑制劑合用時(shí)，厄洛替尼血藥濃度降低，這一藥物相互作用是由于厄洛替尼腸道吸收減少所引起的。合用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）較之用H2受體拮抗劑（H2RA）時(shí)，厄洛替尼血藥濃度降幅更明顯，故建議當(dāng)需要聯(lián)合使用胃酸抑制劑，特別是PPI時(shí)，需要在TDM指導(dǎo)下調(diào)整厄洛替尼的劑量[29]。合用CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑時(shí)，可改變厄洛替尼的生物利用度，其中抑制劑可降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高，相反誘導(dǎo)劑會使其血藥濃度降低，因此在使用厄洛替尼治療期間應(yīng)避免聯(lián)合上述誘導(dǎo)劑或抑制劑[20]。

目前，厄洛替尼血藥濃度主要的檢測手段有HPLC- UV或LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度線性范圍為25～5 000 ng/mL[20]。

3.3 吉非替尼

吉非替尼于2003年經(jīng)美國FDA 批準(zhǔn)上市，主要用于常規(guī)化療藥物失敗后的晚期（ⅢB） 或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療;其口服生物利用度為60%，血漿蛋白結(jié)合率為90%，給藥后3～7 h內(nèi)達(dá)到cmax，平均消除半衰期（t1/2）為48 h[30]。吉非替尼主要由CYP3A4和CYP2D6代謝，由CYP2D6代謝產(chǎn)生的O-去甲基吉非替尼（M523595）是其主要代謝產(chǎn)物[31]。

多數(shù)患者在連續(xù)使用7 d后，其血藥濃度會達(dá)到穩(wěn)態(tài)[32]。吉非替尼無明確的血藥濃度范圍，但其血藥濃度與功效和毒性有關(guān)[33]。有研究顯示，吉非替尼cmin≥200 ng/mL的患者比cmin<200 ng/mL的患者發(fā)生皮疹的比例更高[34]，故200 ng/mL被認(rèn)為是吉非替尼的目標(biāo)cmin，但這一結(jié)論仍需研究驗(yàn)證。還有研究顯示，較高的吉非替尼暴露量可能與腹瀉和肝毒性的發(fā)生有關(guān)[32]。

研究發(fā)現(xiàn)，用大劑量雷尼替丁預(yù)處理后，吉非替尼的AUC和cmax分別下降至60%和30%[35]。CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑對吉非替尼的暴露也有很大的影響，如CYP3A4抑制劑伊曲康唑可使吉非替尼的AUC顯著增加78%，而相反地，CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平聯(lián)用會降低吉非替尼的AUC[31]。CYP3A4抑制劑增加了吉非替尼暴露量，可能提高其治療效果，但使其毒性潛力亦增加;另一方面，CYP3A4誘導(dǎo)劑可能使吉非替尼的療效降低，故應(yīng)注意或避免吉非替尼與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥[31] 。

目前，吉非替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV或LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為4～800 ng/mL[19]。

3.4 索拉非尼

索拉非尼于2005年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療各種實(shí)體性腫瘤，如晚期腎細(xì)胞癌、不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌、放射性碘治療失敗后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、進(jìn)行性和分化的甲狀腺癌;其口服生物利用度較低（28%～49%），受高脂飲食影響，血漿白蛋白結(jié)合率高達(dá)98%，t1/2為25～48 h[36]。其經(jīng)CYP3A4代謝后會產(chǎn)生索拉非尼N-氧化物、N-去甲基索拉非尼、N-羥甲基索拉非尼等代謝產(chǎn)物，其中索拉非尼N-氧化物的含量最高，且活性與原型藥相當(dāng)[37]。

索拉非尼至少在用藥7 d后才可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，在下一次給藥前收集血液樣本可確定其cmin[38]。索拉非尼的暴露量與其嚴(yán)重毒性之間存在聯(lián)系，但尚未確定其特定的目標(biāo)濃度[36]。索拉非尼血藥濃度的增加與除皮疹外的所有不良反應(yīng)（如手足綜合征、腹瀉、高血壓、疲勞和腹痛）的發(fā)生顯著相關(guān);在嚴(yán)重不良反應(yīng)患者中，索拉非尼的血藥濃度高達(dá)10 000 ng/mL，應(yīng)減少劑量或停藥，使其血藥濃度下降到5 000～8 000 ng/mL[36]。根據(jù)臨床研究，當(dāng)索拉非尼cmin為3 750～4 300 ng/mL時(shí)，被證明是有臨床療效的[38]，但仍需進(jìn)一步確定索拉非尼的治療窗口，以用于其常規(guī)TDM。

進(jìn)食條件下，索拉非尼在個(gè)體間的變異性較高，故推薦患者空腹給藥[39]。CYP3A4抑制劑可導(dǎo)致索拉非尼過度暴露，引發(fā)嚴(yán)重毒性[40]，例如對乙酰氨基酚分別使索拉非尼及索拉非尼N-氧化物cmax增加60%和83%[41];與新霉素聯(lián)合給藥會干擾其解偶聯(lián)，使索拉非尼全身暴露量降低>50%[39]。

目前，索拉非尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.5 達(dá)沙替尼

達(dá)沙替尼于2006年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于成人的適應(yīng)證包括慢性期的費(fèi)城染色體陽性慢性髓細(xì)胞性白血?。≒h+CML）和費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ALL），也可用于治療小兒患者慢性期Ph+CML;其到達(dá)cmax的時(shí)間為0.5～3 h[42]，并主要由CYP3A4代謝，主要代謝產(chǎn)物有羥基化代謝物（M20和M24）、N-去烷基化代謝物（M4）、N-氧化物（M5）、酸化代謝物（M6），其中具有活性的代謝物為M4、M5和M6[43]。

達(dá)沙替尼的血藥濃度在治療28 d后達(dá)穩(wěn)態(tài)[44]，服藥后2 h的血藥濃度（c2 h）能夠在較短的時(shí)間內(nèi)準(zhǔn)確地預(yù)測其AUC，并可用于預(yù)測療效[45]。前期研究多選擇測定cmin和cmax（或 c2 h）來確定達(dá)沙替尼的治療效果[46]。研究顯示，達(dá)沙替尼的cmin與患者的胸腔積液不良反應(yīng)顯著相關(guān)，其cmin每增加1.0 ng/mL，則發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)比增加1.22倍以上，故其cmin不應(yīng)超過2.5 ng/mL;而其cmax與臨床療效有關(guān)，故達(dá)沙替尼需較高的cmax或c2 h（>50 ng/mL）以獲得臨床反應(yīng)，且需較低的cmin（<2.5 ng/mL）以避免胸腔積液的發(fā)生[45]。

達(dá)沙替尼的吸收受飲食影響，但變化并不明顯，其單劑量給予100 mg后，高脂餐受試者的平均AUC增加14%[47]。有研究表明，患者每天口服CYP3A4抑制劑酮康唑400 mg可使達(dá)沙替尼的cmax和AUC分別增加4倍和5倍[48]。目前，尚無關(guān)于達(dá)沙替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑之間相互作用的藥動學(xué)數(shù)據(jù)，但仍不推薦其與CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥[49]。胃腸道中的酸堿環(huán)境也會影響達(dá)沙替尼的吸收，例如與H2RA聯(lián)合用藥可使達(dá)沙替尼的AUC和cmax 分別下降61%和63%;與PPI聯(lián)合用藥可使達(dá)沙替尼的AUC和cmax分別下降43%和42%[45]。有研究表明，健康受試者服用達(dá)沙替尼后再服用法莫替丁，可使達(dá)沙替尼的AUC減少約60%;而服用達(dá)沙替尼2 h后再服用法莫替丁，對達(dá)沙替尼的暴露無影響[50]。因此，使用達(dá)沙替尼時(shí)應(yīng)避免與抑酸藥（如H2RA、PPI）聯(lián)用或間隔服用來減少對其吸收的影響[50]。

目前，達(dá)沙替尼血藥濃度的檢測手段主要為LC-MS/MS方法;臨床上推薦達(dá)沙替尼的檢測定量下限為0.1 ng/mL[51]，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為0.1～200 ng/mL[19]。

3.6 舒尼替尼

舒尼替尼于2006年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性RCC、GIST和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）;其口服吸收緩慢，不受食物影響，口服后6～12 h內(nèi)可達(dá)到cmax[52]。舒尼替尼主要的代謝酶為CYP3A4，在其作用下可生成有活性的代謝產(chǎn)物N-去乙基舒尼替尼（SU012662）;SU012662和舒尼替尼具有相似的生物活性，兩者的半衰期分別為80～110 h和40～60 h[53]。

舒尼替尼至少需要給藥2周后才能達(dá)到藥動學(xué)穩(wěn)態(tài)，在最后一次給藥后11～38 h采集血樣可獲得cmin，以衡量暴露量與療效/毒性間的關(guān)系[54]。SU012662作為舒尼替尼的一種等效活性代謝物，在很大程度上有助于維持穩(wěn)定狀態(tài)下的總暴露量，故舒尼替尼總cmin是由舒尼替尼和SU012662血藥濃度的總和表示[55]。有研究通過對Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)的患者進(jìn)行回顧性匯總數(shù)據(jù)分析，建立了舒尼替尼間歇給藥時(shí)cmin為50～87.5 ng/mL和連續(xù)給藥時(shí)cmin為37.5～75 ng/mL的治療窗口[55]。在實(shí)際臨床的RCC或GIST患者中，舒尼替尼的暴露毒性閾值低于臨床試驗(yàn)中的患者，因此建議在患者中使用37.5～60 ng/mL作為舒尼替尼間歇給藥的治療窗口，將50～80 ng/mL作為其連續(xù)給藥的治療窗口[54]。

有研究表明，健康志愿者合用單劑量舒尼替尼與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑酮康唑，導(dǎo)致（舒尼替尼+N-去乙基舒尼替尼）的cmax和AUC分別增加了60%和85%;與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平合用，舒尼替尼的cmax和AUC分別減少了22%和47%[56]。

目前，舒尼替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法;檢測時(shí)應(yīng)注意舒尼替尼對光非常敏感，所有的樣品都應(yīng)該在嚴(yán)格的光保護(hù)條件下進(jìn)行制備和分析[57];方法要求舒尼替尼質(zhì)量濃度的線性范圍為1～200 ng/mL[19]。

3.7 尼洛替尼

尼洛替尼于2007年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療耐藥或不耐受的慢性期或加速期CML;其生物利用率為30%，其中98%會與血漿蛋白結(jié)合[58]。尼洛替尼的t1/2約為16 h，在給藥3 h后達(dá)到cmax，主要由CYP3A4代謝[59-60]。

cmin作為尼洛替尼的暴露指標(biāo)，在給藥8 d后可達(dá)穩(wěn)態(tài)[60]。尼洛替尼初始給藥為600 mg/d時(shí)，建議其穩(wěn)態(tài)cmin為800 ng/mL;初始給藥為300～400 mg/d時(shí)，建議其穩(wěn)態(tài)cmin為500 ng/mL。尼洛替尼的較高暴露量與膽紅素升高不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著相關(guān)，當(dāng)其cmin為800 ng/mL時(shí)，嚴(yán)重高膽紅素血癥的發(fā)生率約為50%，故建議使用500 ng/mL為尼洛替尼目標(biāo)cmin來平衡其療效和毒性，以防止患者發(fā)生膽紅素水平升高[45]。此外，尼洛替尼與濃度依賴性心電圖QT間期延長有關(guān)，對于患有QT間期延長或可能出現(xiàn)QT間期延長的患者，應(yīng)減少或暫時(shí)停用尼洛替尼，且避免同時(shí)使用延長QT間隔的藥物[60]。

尼洛替尼的暴露量受患者性別影響，而其他因素（如年齡、體質(zhì)量和民族）不改變其藥動學(xué)參數(shù)[61]。女性患者尼洛替尼的暴露量比男性患者高約20%[62]。食物，尤其是高脂膳食，能增加尼洛替尼的生物利用度（cmax和AUC）：患者在服藥前30 min進(jìn)食高脂飲食，可使尼洛替尼的AUC和cmax分別增加82%和112%;服藥前30 min進(jìn)食低脂飲食，其AUC和cmax分別增加33%和55%;給藥前2 h進(jìn)食低脂飲食，其AUC和cmax分別增加15%和29%[60]。有研究發(fā)現(xiàn)，尼洛替尼在給藥前2 h至給藥后1 h的時(shí)間窗口內(nèi)是需要禁食的，但不建議患者食用高脂飲食以減少尼洛替尼的劑量，因?yàn)樵摲椒ㄉ形吹玫津?yàn)證[60]。

與尼洛替尼單獨(dú)給藥比較，與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平聯(lián)合用藥可使尼洛替尼暴露顯著減少（cmax減少64%，AUC減少80%），與酮康唑（CYP3A抑制劑）聯(lián)合用藥可使尼洛替尼的AUC增加3倍[63]。此外，尼洛替尼與西柚汁（CYP3A4抑制劑）合用時(shí)，其暴露量增加（cmax增加60%，AUC增加29%）[64]。與咪達(dá)唑侖（CYP3A底物）聯(lián)合用藥的研究顯示，尼洛替尼使口服咪達(dá)唑侖的全身暴露量和cmax分別增加了2.6倍和2倍[65]。尼洛替尼作為一種弱堿性藥物，其吸收速度取決于在胃酸性環(huán)境中的溶解情況：合用PPI埃索美拉唑時(shí)，能導(dǎo)致胃內(nèi)pH增加，使尼洛替尼的cmax降低27%、AUC降低34%[66];而法莫替丁在尼洛替尼服藥前10 h或2 h后給藥，或在尼洛替尼服藥前2 h或2 h后給藥，對尼洛替尼的暴露量無顯著影響[67]。

目前，尼洛替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV、LC-MS/MS和ELISA等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.8 拉帕替尼

拉帕替尼于2007年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，其與卡培他濱聯(lián)合用藥可用于治療人表皮生長因子受體2（HER2）過表達(dá)/擴(kuò)增乳腺癌，與來曲唑聯(lián)合用藥可作為絕經(jīng)后婦女以及共同表達(dá)激素受體和HER2的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療;其在1 250 mg/d劑量下的藥動學(xué)參數(shù)如達(dá)峰時(shí)間（tmax）、cmax和AUC分別為3～4 h、2.43 ?g/mL和36.2 mg/（h·L） [68]。拉帕替尼主要由CYP3A4和CYP3A5代謝，發(fā)生O-脫烷基、N-脫烷基、N-羥基化3種主要途徑的代謝，還有一些C-羥基化反應(yīng)[69]。

拉帕替尼在給藥后6～7 d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，在下次服藥前（上次給藥后8～24 h）可檢測穩(wěn)態(tài)cmin;其治療濃度范圍尚未確定，但有研究認(rèn)為將其cmin保持在550 ng/mL是安全有效的[70]。拉帕替尼引起的不良事件（如皮疹、腹瀉）的毒性血藥濃度范圍目前尚不清楚，但有研究顯示拉帕替尼引起的皮疹可能與其全身暴露有關(guān)，當(dāng)其血藥濃度范圍在539～1 899 ng/mL時(shí)引起皮疹的頻率較高[71]。研究表明，拉帕替尼的血藥濃度與經(jīng)Fridericia校正的QTc間隔（QTcF）變化呈正相關(guān)[72]。

食物可提高拉帕替尼的血藥濃度，故應(yīng)飯前1 h或飯后2 h服用拉帕替尼;拉帕替尼在進(jìn)食狀態(tài)下的cmax比禁食狀態(tài)下高1.60倍[73]。研究表明，低脂飲食可使拉帕替尼的AUC增加1.8倍;此外，在低脂飲食和高脂飲食組中，拉帕替尼的cmax分別比禁食組高1.90倍和2.66倍，故建議在禁食狀態(tài)下服用拉帕替尼[74]。食物可以增加拉帕替尼的血藥濃度，但未發(fā)現(xiàn)顯著增加藥物相關(guān)毒性的證據(jù)[74]。

1項(xiàng)臨床研究表明，聯(lián)合使用CYP3A4抑制劑酮康唑可使拉帕替尼的AUC增加3.6倍、t1/2增加1.7倍;CYP3A4誘導(dǎo)劑卡馬西平可使拉帕替尼的AUC降低72%，因此應(yīng)避免使用強(qiáng)效CYP2C8和CYP3A4抑制劑（如葡萄柚、克拉霉素、唑類抗真菌藥和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥），以降低拉帕替尼血藥濃度升高的風(fēng)險(xiǎn)[68]。使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑可能會增加拉帕替尼的全身暴露量，并導(dǎo)致心律失常等不良反應(yīng)[72]。對乙酰氨基酚是最常見的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一，其與拉帕替尼合用可使拉帕替尼的cmax和藥物暴露顯著增加，但在長期聯(lián)合治療時(shí)，也會使拉帕替尼的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)更高[75]。

目前，拉帕替尼血藥濃度的檢測手段主要有HPLC-UV和LC-MS/MS等定量分析方法，要求其質(zhì)量濃度的線性范圍為25～5 000 ng/mL[19]。

3.9 阿帕替尼

阿帕替尼于2014年經(jīng)我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，主要用于治療晚期胃癌，包括胃食管腺癌（GEA）或其他晚期癌癥（如NSCLC、乳腺癌、HCC和甲狀腺癌等）;其血藥濃度在給藥3～4 h左右可達(dá)到cmax，t1/2約為9 h;其主要由CYP3A4或CYP3A5代謝，主要可生成9種代謝產(chǎn)物，其中大多數(shù)為活性代謝產(chǎn)物[76]。主要代謝物包括E-3-羥基-阿帕替尼（M1-1）、Z-3-羥基-阿帕替尼（M1-2）、阿帕替尼-25-N-氧化物（M1-6）和E-3-羥基-阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸（M9-2）[77-78]。

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（收稿日期：2020-07-22 修回日期：2020-12-10）

（編輯：羅 瑞）