雷 雯，王凱凱，王 卉

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(MCLS)，是一種以全身的血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性小兒疾病[1]，多見于5歲以下的嬰幼兒[2]。目前病因不明，可對(duì)冠狀動(dòng)脈血管造成較大影響，導(dǎo)致缺血性心臟病、心肌炎和心包炎等心血管并發(fā)癥[3]，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致死亡。目前臨床上最常用的治療方案是靜脈輸注丙種球蛋白[4]，但是有10%～15%的患兒在首次使用丙種球蛋白后治療后無明顯反應(yīng)，稱為丙種球蛋白無反應(yīng)型川崎病。川崎病患兒對(duì)首次丙種球蛋白治療無反應(yīng)是冠狀動(dòng)脈損傷的危險(xiǎn)因素，可嚴(yán)重?fù)p害患兒的身體健康，造成患兒的預(yù)后不佳。而臨床如何預(yù)測(cè)丙種球蛋白治療的反應(yīng)性，以便可采取有效的治療方案提高川崎病患兒的治療成功率、減少冠狀動(dòng)脈的損害是現(xiàn)今的研究熱點(diǎn)。列線圖作為一種圖型預(yù)測(cè)工具，主要是幫助臨床醫(yī)師評(píng)估患者發(fā)生某個(gè)臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)，以便醫(yī)師及時(shí)調(diào)整治療方案。本研究通過回顧性分析我院兒科診治的川崎病患兒，觀察丙種球蛋白治療后患兒的反應(yīng)性，分析影響川崎病患兒治療反應(yīng)的相關(guān)因素并繪制出無反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的列線圖，現(xiàn)匯報(bào)結(jié)果如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料：對(duì)2013年7月-2019年7月在我院兒科診治的川崎病患兒220例進(jìn)行回顧性分析，本試驗(yàn)收集的患兒均為住院病例。根據(jù)應(yīng)用丙種球蛋白治療后患兒的反應(yīng)性分為反應(yīng)組(n=191)和無反應(yīng)組(n=29)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查后批準(zhǔn)通過，經(jīng)患者和家屬同意后簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒科學(xué)》第8版或者《實(shí)用兒科學(xué)》第8版關(guān)于川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②首次發(fā)生本病的患者，年齡在0～8歲；③在發(fā)病10 d 內(nèi)入院的患者，且初次治療中均應(yīng)用丙種球蛋白靜脈輸注、無藥物副反應(yīng)；④臨床資料完整，可配合整個(gè)過程的治療、檢查等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①疑似但不能確診川崎病的患兒；②合并有其他自身免疫疾病、血液疾病或惡性腫瘤等；③精神異常不能配合檢查和治療者；④患有嚴(yán)重的肝、腎功能不全或有嚴(yán)重藥物過敏史。

1.2 方法：所有患兒均為住院病例，根據(jù)入院情況收集疾病史、既往史、家族史等情況；根據(jù)病例中監(jiān)測(cè)情況收集患兒的體重、身高，檢測(cè)患兒體溫、心率等基本體征；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括血清鈉(Na+)、總膽紅素(TB)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷丙轉(zhuǎn)移酶(ALT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、中性粒細(xì)胞比例等；心臟彩超檢查包括患兒冠狀動(dòng)脈病變情況。治療方案：所有患兒均在基礎(chǔ)治療及對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上靜脈注射了丙種球蛋白(生產(chǎn)公司：貴州泰邦生物制品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20023034，規(guī)格：50 mL:2.5 g/支)治療，用法：按照2 g/kg單次給藥，靜脈注射，10～12 h 內(nèi)緩慢滴注完，若反應(yīng)差可第2天重復(fù)給藥1次，最多重復(fù)2次。丙種球蛋白治療無反應(yīng)[5]：在使用丙種球蛋白治療后36 h，患兒仍有持續(xù)發(fā)熱的表現(xiàn)，或在治療2～7 d 后再次出現(xiàn)發(fā)熱并伴隨至少1種以上的川崎病臨床癥狀。

1.3 觀察指標(biāo)：①患者一般資料：包括年齡、性別、體重、體溫、治療方法等情況。②相關(guān)輔助檢查：如肝功、血常規(guī)、心肌酶譜、炎癥指標(biāo)等。③心臟超聲：包括冠狀動(dòng)脈的管壁厚度、直徑、射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)，觀察其病變情況(包括冠脈血栓及冠狀動(dòng)脈瘤等)；根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變程度分為①輕度：冠脈內(nèi)徑輕度增大，3.0 mm≤內(nèi)徑值<4.0 mm；②中度：冠脈內(nèi)徑增大并出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤，4.0 mm≤冠狀動(dòng)脈主干直徑<8.0 mm；③重度：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑明顯增大，內(nèi)徑值在≥8.0 mm，為巨大冠狀動(dòng)脈瘤。

2 結(jié)果

2.1 觀察情況：納入研究的220例川崎病患兒，其中29例患兒應(yīng)用丙種球蛋白治療后無反應(yīng)，為無反應(yīng)組，剩余191例患兒應(yīng)用丙種球蛋白后反應(yīng)良好為反應(yīng)組，丙種球蛋白治療無反應(yīng)率為13.18%(29/220)。

2.2 2組一般資料對(duì)比:2組患兒的性別、年齡、病程、體溫等一般資料間的對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但無反應(yīng)組患兒發(fā)熱天數(shù)、合并糖皮質(zhì)激素和冠脈損傷程度均高于反應(yīng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患兒一般資料對(duì)比

2.3 2組血清學(xué)指標(biāo)對(duì)比:2組患兒的WBC、ESR、Na+等血清學(xué)指標(biāo)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但無反應(yīng)組的中性粒細(xì)胞比率和CRP均高于反應(yīng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而無反應(yīng)組白蛋白低于反應(yīng)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患兒血清學(xué)指標(biāo)對(duì)比

2.4 丙種球蛋白治療無反應(yīng)的多因素Logistic回歸分析:多因素Logistic回歸分析顯示，血清白蛋白是丙種球蛋白治療無反應(yīng)的保護(hù)性因素，而發(fā)熱天數(shù)、中性粒細(xì)胞比率和CRP則是丙種球蛋白治療無反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 丙種球蛋白治療無反應(yīng)的多因素Logistic回歸分析

2.5 列線圖模型及校正曲線:將與丙種球蛋白治療無反應(yīng)相關(guān)的各因素納入列線圖，預(yù)測(cè)丙種球蛋白治療無反應(yīng)相關(guān)因素的C-index為0.902，校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測(cè)丙種球蛋白治療無反應(yīng)與內(nèi)部抽樣的相關(guān)性較好。

3 討論

近幾年，川崎病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)[5]，最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是冠狀動(dòng)脈的損傷。對(duì)于發(fā)生冠脈損傷的患兒如未得到及時(shí)有效的治療,可導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭和心源性猝死等情況，嚴(yán)重威脅著患兒的身體健康。川崎病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前臨床上的治療方法主要是降低血管炎癥和抑制免疫系統(tǒng)活化。其中丙種球蛋白是最重要的治療方法，但10%～15%的患兒對(duì)丙種球蛋白治療無反應(yīng)[5]，且此類患兒的冠狀動(dòng)脈損傷往往更嚴(yán)重。

國(guó)外有研究指出，感染在川崎病的發(fā)生發(fā)展過程起到不可忽視的作用，其中CRP、IL-10等炎癥因子可損傷小血管，引起小血管的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管炎，其中影響最大的是冠狀動(dòng)脈，促進(jìn)了外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等升高。而且隨著血液中內(nèi)炎性因子水平升高，內(nèi)皮細(xì)胞活化明顯增強(qiáng)，加重了對(duì)血管內(nèi)皮的刺激，使其通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致了嚴(yán)重的心血管損傷。而血漿白蛋白及球蛋白則對(duì)患兒發(fā)生冠脈病變有一定的抑制作用，因此阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白靜脈注射是臨床常用的治療方法。對(duì)于丙種球蛋白治療無反應(yīng)型川崎病患兒，目前有研究認(rèn)為是因?yàn)椴糠只純簩?duì)丙種球蛋白耐藥導(dǎo)致的炎癥控制難度加大。因此早期預(yù)測(cè)并調(diào)整有效的治療方案以減少冠脈的損傷成為臨床上的熱點(diǎn)研究。

本次研究回顧性地分析了220例川崎病患兒，其中29例患兒應(yīng)用丙種球蛋白治療后無反應(yīng)，丙種球蛋白治療無反應(yīng)率為13.18%，符合流行病學(xué)規(guī)律。這提示了早期預(yù)測(cè)丙種球蛋白治療無反應(yīng)并及時(shí)調(diào)整治療方案對(duì)部分川崎病患兒有重要的意義，可明顯改善其預(yù)后。觀察2組患兒的一般資料，2組患兒的性別、年齡、病程、體溫等對(duì)比無差異，但無反應(yīng)組患兒發(fā)熱天數(shù)、合并糖皮質(zhì)激素和冠脈損傷程度均高于反應(yīng)組。這提示了患兒發(fā)熱時(shí)間越長(zhǎng)，其冠脈損傷的程度越大，對(duì)丙種球蛋白治療無反應(yīng)的概率越大，則越需要糖皮質(zhì)激素輔助治療[6]。體溫是患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)的一種外在表現(xiàn)方式，發(fā)熱時(shí)間越長(zhǎng)，說明患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)越激烈，而隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)冠脈損傷的程度越厲害，且丙種球蛋白治療效果越不佳，可對(duì)其產(chǎn)生耐藥性[7]。觀察2組患兒的WBC、ESR、Na+等血清學(xué)指標(biāo)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但無反應(yīng)組的中性粒細(xì)胞比率和CRP均高于反應(yīng)組，而無反應(yīng)組白蛋白低于反應(yīng)組。這說明了炎癥反應(yīng)在川崎病的發(fā)展過程中有重要的意義，患者的中性粒細(xì)胞比率和CRP越高，說明患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)越劇烈，過程中釋放出的炎癥因子越多，這不僅抑制了血清白蛋白的合成，而且也降低了患兒自身免疫水平[8]，使其對(duì)免疫球蛋白治療反應(yīng)性減弱，導(dǎo)致丙種球蛋白治療無反應(yīng)的發(fā)生。而白蛋白的降低則會(huì)導(dǎo)致患兒免疫力的進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)。

觀察多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)血清白蛋白是丙種球蛋白治療無反應(yīng)的保護(hù)性因素，而發(fā)熱天數(shù)、中性粒細(xì)胞比率和CRP則是丙種球蛋白治療無反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這主要提示了發(fā)熱天數(shù)、中性粒細(xì)胞比率和CRP均能表現(xiàn)出患兒體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，而血清白蛋白則與患兒的免疫力有直接關(guān)系，上述因素均與免疫球蛋白治療無反應(yīng)有明確的關(guān)系。也提示了川崎病仍是一種全身性的炎癥反應(yīng)，而丙種球蛋白則主要通過調(diào)節(jié)免疫抑制此種炎癥反應(yīng)。將與丙種球蛋白治療無反應(yīng)相關(guān)的各因素納入列線圖，預(yù)測(cè)丙種球蛋白治療無反應(yīng)相關(guān)因素的C-index為0.902，而校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測(cè)丙種球蛋白治療無反應(yīng)與內(nèi)部抽樣的相關(guān)性較好。根據(jù)列線圖的提示，上述因素對(duì)預(yù)測(cè)川崎病患兒丙種球蛋白治療無反應(yīng)有重要的意義，可用于臨床指導(dǎo)治療。