雷曉晴，王亞丹，喬三洋，吳宏偉，楊洪軍，李 耿

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 臨床合理用藥生物特征譜學(xué)評價北京市重點實驗室，北京 100038

2.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

3.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100029

4.中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥研究所，北京 100700

5.中日友好醫(yī)院，北京 100029

益心舒制劑為臨床治療冠心病心絞痛的常用中成藥，系國家醫(yī)保目錄、國家基本藥物目錄收錄品種。其組方由人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎和山楂組成，系由經(jīng)典名方生脈散為核心，在合用升陷湯重用黃芪之意的基礎(chǔ)上，加用了活血之川芎、丹參和山楂，具有益氣復(fù)脈、活血化瘀、養(yǎng)陰生津之功效[1]。目前，市場上的益心舒制劑有4個劑型11 種產(chǎn)品，膠囊、丸、顆粒和片劑分別有1家、1 家、2 家和7 家企業(yè)生產(chǎn)。其中益心舒膠囊曾連續(xù)多年入圍《中藥大品種科技競爭力報告》[2]。

《中國藥典》2020年版[3]收載了益心舒丸、益心舒片、益心舒膠囊、益心舒顆粒。其中，益心舒膠囊標(biāo)準(zhǔn)僅有人參皂苷Rg1、Re 和丹酚酸B 3 種成分的含量測定，益心舒丸、益心舒片和益心舒顆粒標(biāo)準(zhǔn)中還規(guī)定了人參皂苷Rb1的含量限度；鑒別項下均包括黃芪、麥冬、五味子的薄層鑒別，未涉及川芎和山楂。此外，目前對益心舒制劑質(zhì)量研究的文獻(xiàn)多集中于對人參皂苷的含量測定[4-7]，另外還有楊小孟[8]采用高效液相色譜法測定了益心舒膠囊中黃芪甲苷的含量，王紹志等[9]采用HPLC 法測定了益心舒膠囊中丹參素、原兒茶醛、阿魏酸、丹酚酸B 的含量；其他益心舒制劑質(zhì)量研究還涉及丹參酮、五味子甲素、五味子醇甲等成分[10-20]，本課題組此前采用UHPLC-Q/TOF-MS 技術(shù)鑒定識別了益心舒膠囊中的276 種化學(xué)成分，初步掌握了益心舒膠囊化學(xué)成分的種類[21]，但要全面研究益心舒膠囊質(zhì)量，比較不同廠家、不同劑型益心舒產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)差異，仍有待獲取更多的量化化學(xué)信息。

全面研究中藥質(zhì)量要素的形成和傳遞過程，構(gòu)建過程化質(zhì)量控制體系，是突破中藥質(zhì)量瓶頸的關(guān)鍵。獲取足夠多的量化信息，是研究中藥質(zhì)量要素形成的前提，對于中藥質(zhì)量研究意義重大。通過建立中成藥產(chǎn)品的檢測方法，可為今后基于藥典標(biāo)準(zhǔn)建立優(yōu)質(zhì)中成藥產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)；有利于研究從藥材、飲片到提取物、中間體，再到中成藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性傳遞過程；有利于全面了解不同劑型產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量水平；也有利于中藥質(zhì)量大數(shù)據(jù)的積累，為實現(xiàn)智能化生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。為了更全面的評價和控制益心舒制劑質(zhì)量，本研究在藥典檢測方法的基礎(chǔ)之上，進(jìn)一步拓展定量檢測范圍，建立可以同時檢測益心舒制劑中阿魏酸、迷迭香酸、紫草酸、洋川芎內(nèi)酯I、丹酚酸B、隱丹參酮和丹參酮IIA7 種化學(xué)成分含量的UHPLC 方法，為全面提升益心舒制劑的質(zhì)量控制水平提供支持，也為全面比較不同益心舒制劑的質(zhì)量控制水準(zhǔn)奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

超高效液相色譜（UPLC）Accuracy 系統(tǒng)，包括二元超高壓溶劑系統(tǒng)、自動進(jìn)樣恒溫樣本管理器、二極管陣列檢測器、Empower 3 色譜工作站，美國Waters 公司；NANO-pure Diamond Ro＋純水系統(tǒng)，美國Thermo Fisher Scientific 公司；KQ5200DE 型超聲波儀，江蘇昆山市超聲儀器有限公司；Sartorius CP225D 電子天平，德國Sartorius 集團(tuán)。

提取用甲醇，批號20160401，分析純，北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司；乙腈，色譜純，美國Fisher公司；水為超純水。

對照品迷迭香酸（批號111871-201001，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.8%）、丹酚酸B（批號111562-201212，質(zhì)量分?jǐn)?shù)95.4%）、隱丹參酮（批號110852-200806，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.7%）、阿魏酸（批號110773-200611，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.0%）、丹參酮IIA（批號110766-200619，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.0%），購自中國食品藥品檢定研究院；對照品紫草酸（批號20216-201107）和洋川芎內(nèi)酯I（批號20157-201703）購自南昌貝塔生物科技有限公司，HPLC 測定質(zhì)量分?jǐn)?shù)均大于98%。9 批益心舒膠囊，批號分別為20160812、20160814、20160815、20160901、20160910、20160912、20160913、20160914、20161002，3 批A廠家益心舒片，批號分別為20150301、20150303、20150403，由貴州信邦制藥股份有限公司提供；B廠家益心舒片（頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號為730042）、益心舒顆粒（山東中泰藥業(yè)有限公司，批號為17030215）、益心舒丸（昆明賽諾制藥股份有限公司，批號為16091402）均為市售。不同益心舒制劑的規(guī)格及用法用量見表1。

表1 不同益心舒制劑的規(guī)格及用法用量Table 1 Specifications,usage and dosage of different Yixinshu preparations

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 供試品溶液的制備 取10 粒益心舒膠囊內(nèi)容物，置于稱量紙上，混合均勻，精密稱取約0.5 g，（其他益心舒制劑以含有相等的藥材投料量等比例折算，折算方法見表2），置于150 mL 具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50 mL（不同制劑根據(jù)稱樣量按比例折算，見表2），稱定質(zhì)量，超聲處理30 min，放置冷卻至室溫，用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，溶液過0.22 μm 微孔濾膜，棄去初濾液，續(xù)濾液作為供試品溶液。

表2 不同益心舒制劑的稱樣量及加入甲醇體積計算Table 2 Weighting sample and methanol adding volume calculation of different Yixinshu preparations

取益心舒片10 片，置于研缽中研細(xì)，混合均勻，精密稱取約0.5 g，置于150 mL 具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50 mL，同法制備供試品溶液。

取益心舒丸1 袋，置于研缽中研碎，精密稱取約0.83 g，置于250 mL 具塞錐形瓶中，精密加入甲醇83 mL，同法制備供試品溶液。

取益心舒顆粒1 袋，精密稱取約1.67 g，置于250 mL 具塞錐形瓶中，精密加入甲醇167 mL，同法制備供試品溶液。

2.1.2 對照品溶液的制備 精密稱取阿魏酸、迷迭香酸、紫草酸、洋川芎內(nèi)酯I、丹酚酸B、隱丹參酮和丹參酮IIA對照品適量，分別加甲醇溶解制成含阿魏酸3.74 μg/mL、迷迭香酸110.0 μg/mL、紫草酸123.0 μg/mL、洋川芎內(nèi)酯I 22.0 μg/mL、丹酚酸B 1.86 mg/mL、隱丹參酮121.0 μg/mL 和丹參酮IIA36.3 μg/mL 的對照品儲備液。分別精密吸取各對照品儲備液1 mL，加甲醇定容至10 mL，即得混合對照品溶液。

2.2 色譜條件

色譜柱為Waters Acquity HSS T3 柱（100 mm×2.1 mm，1.8 μm）；流動相為0.5%甲酸水溶液-乙腈系統(tǒng)，色譜洗脫梯度：0～1 min，3%～4%乙腈；1～4 min，4%～18%乙腈；4～9 min，18%～42%乙腈；9～11 min，42%～63%乙腈；11～14 min，63%～73%乙腈；14～15 min，73%～100%乙腈；體積流量0.4 mL/min；檢測波長：322 nm，阿魏酸；280 nm，迷迭香酸、紫草酸、洋川芎內(nèi)酯I、丹酚酸B；265 nm，隱丹參酮、丹參酮IIA；進(jìn)樣量2 μL；柱溫37 ℃；樣品管理器溫度4 ℃?；旌蠈φ掌芳皹悠返纳V圖見圖1。

2.3 方法學(xué)考察

2.3.1 線性關(guān)系考察 依次精密量取混合對照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 μL，按“2.2”項下色譜條件分別進(jìn)樣，記錄各成分峰面積，以色譜峰峰面積為縱坐標(biāo)（y），進(jìn)樣質(zhì)量為橫坐標(biāo)（x）進(jìn)行線性回歸，結(jié)果見表3。可以看出，7 種成分在各自線性范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，所有成分相關(guān)系數(shù)（r）均在0.999 5 以上。

圖1 3 個不同檢測波長下混合對照品 (322 nm,a; 280 nm,c; 265 nm,e) 和樣品-益心舒膠囊 (批號20160812,322 nm,b; 280 nm,d; 265 nm,f) 的UHPLC 圖Fig.1 UHPLC of mixed reference substances (322 nm,a; 280 nm,c; 265 nm,e) and sample (batch 20160812,322 nm,b; 280 nm,d; 265 nm,f) at three different wavelengths

表3 線性關(guān)系考察結(jié)果Table 3 Investigation of linear relationship

2.3.2 精密度考察 精密量取混合對照品溶液，按“2.2”項下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6 次，記錄各成分峰面積，計算6 次峰面積的RSD 值，結(jié)果見表4。7個待測成分峰面積的RSD 在0.45%～1.14%，表明儀器精密度良好。

2.3.3 穩(wěn)定性考察 取益心舒膠囊（批號20160812）內(nèi)容物約0.5 g，按“2.1.1”項下方法制備供試品溶液，分別于0、3、6、9、12、24 h 按“2.2”項下色譜條件進(jìn)樣，記錄各成分峰面積，計算6 次峰面積的RSD 值，結(jié)果見表4。7 個待測成分峰面積的RSD 在0.35%～1.16%，表明供試品溶液在24 h 內(nèi)穩(wěn)定。

2.3.4 重復(fù)性考察 取同一批次益心舒膠囊（批號20160812）內(nèi)容物6 份，每份約0.5 g，按“2.1.1”項下方法分別制備供試品溶液，按“2.2”項下色譜條件進(jìn)樣，記錄各成分峰面積，以外標(biāo)法計算各成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)及6 份樣品質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD 值，結(jié)果見表4。7 個待測成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)的RSD 在1.39%～2.46%，表明方法重復(fù)性良好。

2.3.5 加樣回收率考察 精密稱定已測定含量的益心舒膠囊（批號20160812）內(nèi)容物6 份，每份約0.25 g，分別加入各對照品溶液適量（加入后待測物總量相當(dāng)于樣品中原有量的100%），按“2.1.1”項下方法制備供試品溶液，并按“2.2”項下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄各成分峰面積，以外標(biāo)法計算含量并計算各成分的加樣回收率及RSD 值，結(jié)果見表4。所測7個指標(biāo)成分的平均加樣回收率在97.56%～104.44%，RSD 值均小于3.72%，表明方法準(zhǔn)確度良好。

2.4 樣品測定及結(jié)果

分別精密稱取不同益心舒制劑（益心舒片、益心舒丸研碎過篩），按“2.1.1”項下方法制得供試品溶液，按“2.2”項下色譜條件進(jìn)樣，記錄各成分峰面積。各對照品儲備液以適當(dāng)比例稀釋，按“2.2”項下色譜條件進(jìn)樣，記錄峰面積。以外標(biāo)法計算各成分含量。

2.4.1 9 批益心舒膠囊含量測定結(jié)果 9 批益心舒膠囊中7 種成分的含量測定結(jié)果如表5 所示。根據(jù)《中國藥典》2020年版規(guī)定，益心舒膠囊中每粒含丹參以丹酚酸B 計不得少于1.0 mg，結(jié)果顯示，本研究中所測定的所有樣品均符合規(guī)定。檢測的7 種成分平均RSD 為13.63%，其中最大為23.19%，最小為9.00%。

表4 精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性和加樣回收率考察結(jié)果 (n = 6)Table 4 Investigation of precision,stability,repeatability and average recoveries (n = 6)

表5 9 批益心舒膠囊中7 種成分的含量測定結(jié)果Table 5 Content of seven components in nine batches of Yixinshu Capsules

2.4.2 不同廠家益心舒片中7 種成分的含量測定結(jié)果 益心舒片為多家產(chǎn)品，由7 家企業(yè)生產(chǎn)。不同廠家益心舒片的規(guī)格和服用劑量不同，為產(chǎn)品質(zhì)量一致性比較增加了難度。本研究收集了多家企業(yè)的益心舒片樣品，但由于部分企業(yè)產(chǎn)品執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)中工藝制法未公開，難以確定其生產(chǎn)時的投料量及制成片數(shù)，故本研究僅納入2 家規(guī)格和用法用量與藥典標(biāo)準(zhǔn)一致的益心舒片，對有關(guān)成分含量進(jìn)行對比分析。結(jié)果見表6。根據(jù)《中國藥典》2020年版規(guī)定，益心舒片每片含丹參以丹酚酸B 計不得少于1.5 mg，結(jié)果顯示，本研究中所測定的所有樣品均符合規(guī)定。然而本研究所考察的2 廠家生產(chǎn)的益心舒片中丹酚酸B 含量相差約一半，A 廠家3 批產(chǎn)品的平均值為10.859 7 mg/g，而B 廠家的含量達(dá)到了20.970 4 mg/g。A 廠家內(nèi)部3 批次產(chǎn)品之間的RSD相對較小。

本研究比較了不同廠家生產(chǎn)的益心舒片中7 種化學(xué)成分的含量差異。為了能夠更直觀的反映差異程度，將各化學(xué)成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化為該成分含量平均值的相對百分當(dāng)量，如圖2 所示。A 廠家生產(chǎn)的益心舒片中7 種化學(xué)成分含量均低于2 廠家平均值，而B 廠家益心舒片高于平均值，其中，丹參所含的化學(xué)成分丹酚酸B、隱丹參酮和丹參酮IIA的含量差距較大，川芎所含的阿魏酸和洋川芎內(nèi)酯I 含量差距相對較小。

表6 不同廠家益心舒片中7 種成分的含量測定結(jié)果Table 6 Content of seven components in Yixinshu Tablets produced by different manufacturers

圖2 不同廠家益心舒片中7 種化學(xué)成分的含量均值百分當(dāng)量分布圖Fig.2 Percent equivalent relative to average content distribution of seven chemical components in Yixinshu Tablets produced by different manufacturers

2.4.3 不同益心舒制劑中7 種成分的含量測定結(jié)果及比較分析 為全面比較不同益心舒制劑中化學(xué)成分的差異，綜合研判益心舒制劑質(zhì)量，本研究分別從成分含量及相對當(dāng)量、成分日攝入量及相對當(dāng)量、成分含量一致性3 個方面對其進(jìn)行比較分析。不同益心舒制劑中7 種成分的含量測定結(jié)果見表7。根據(jù)《中國藥典》2020年版規(guī)定，益心舒丸、益心舒顆粒中每袋含丹參以丹酚酸B 計不得少于3.0 mg，結(jié)果顯示，本研究中所測定的樣品符合規(guī)定。

比較不同益心舒制劑中7 種化學(xué)成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)當(dāng)量（%，相對于益心舒膠囊），如圖3 所示。通過比較可知，益心舒膠囊中藥典規(guī)定指標(biāo)性成分丹酚酸B 高于其他制劑，其他成分均稍低于其他制劑，其中阿魏酸相對更低。阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯I 的含量在益心舒丸中分布較高，此2 種成分均為川芎的特征成分；另外，由于輔料用量相對較大，益心舒顆粒中所含化學(xué)成分的含量低于其它劑型。

2.5 結(jié)果分析

2.5.1 不同益心舒制劑中7 種成分的日攝入量 經(jīng)計算，不同益心舒制劑的日服用生藥量是一致的，見表8。因此，本研究將7 種成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化為日攝入量（表9），以更好的比較不同益心舒制劑之間的差異。

以不同益心舒制劑中7 種化學(xué)成分的日攝入量當(dāng)量（相對于益心舒膠囊）作圖，如圖4 所示。根據(jù)不同益心舒制劑日攝入量當(dāng)量的柱形圖分布可以看出，除洋川芎內(nèi)酯I 外，益心舒顆粒中其他6 種成分的日攝入量均最高；洋川芎內(nèi)酯I 的日攝入量在益心舒丸中分布最高。

表7 不同益心舒制劑中7 種成分的含量測定結(jié)果Table 7 Content of seven components in different Yixinshu preparations

圖3 不同益心舒制劑中7 種化學(xué)成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)當(dāng)量分布圖Fig.3 Mass fraction equivalent distribution of seven chemical components in different Yixinshu preparations

表8 不同益心舒制劑的日服用生藥量Table 8 Daily intake dosage of crude medicinal materials of different Yixinshu preparations

表9 不同益心舒制劑中7 種成分的日攝入量Table 9 Daily intake dosage of seven components in different Yixinshu preparations

2.5.2 益心舒制劑產(chǎn)品成分日攝入量離散性 從總體上計算并比較不同批次益心舒膠囊、不同批次益心舒片（A 廠家）、不同益心舒制劑（益心舒片中的成分含量以2 廠家的平均值計）中7 種成分日攝入量的RSD 差異，如圖5 所示?？梢钥闯觯? 種化學(xué)成分日攝入量的RSD，9 批益心舒膠囊中大多在10%左右，僅有阿魏酸和洋川芎內(nèi)酯I 偏高，約為20%。3 批A 廠家益心舒片除隱丹參酮和丹參酮IIA外，其余成分的RSD 均小于20%。不同益心舒制劑之間最小在20%，最大可高達(dá)70%。同一廠家不同批次的益心舒膠囊、益心舒片批間差異相對較好，但不同益心舒制劑中化學(xué)成分含量差異極為顯著。

圖4 不同益心舒制劑中7 種化學(xué)成分的日攝入量當(dāng)量分布圖Fig.4 Daily intake dosage equivalent distribution of seven chemical components in different Yixinshu preparations

圖5 不同批次益心舒膠囊、不同批次益心舒片 (A 廠家)、以及不同益心舒制劑中7 種化學(xué)成分日攝入量的RSD 雷達(dá)圖Fig.5 RSD radar map of daily intake dosage of seven chemical components in different batches of Yixinshu Capsules,different batches of Yixinshu Tablets produced by manufacturer A and different Yixinshu preparations

以成分來看，不同批次益心舒膠囊和不同益心舒制劑中來自丹參藥材的成分RSD 相對來說較小，而來自川芎藥材中的阿魏酸和洋川芎內(nèi)酯I 的RSD較大。A 廠家生產(chǎn)的3 批益心舒片中，酚酸類成分迷迭香酸、紫草酸及丹酚酸B 的RSD 僅不到10%，而同為丹參中所含成分的隱丹參酮和丹參酮IIA的RSD 卻超過了30%，推測可能的原因與生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)的控制有關(guān)。

3 討論

在《中國藥典》2020年版益心舒制劑標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步建立了同時檢測益心舒制劑中阿魏酸、迷迭香酸、紫草酸、洋川芎內(nèi)酯I、丹酚酸B、隱丹參酮和丹參酮IIA7 種成分含量的方法，為進(jìn)一步提升益心舒制劑的質(zhì)量控制水平奠定基礎(chǔ)，也為不同批次產(chǎn)品之間、不同廠家之間及不同制劑之間的比較研究提供參考。

3.1 關(guān)于檢測技術(shù)方法

本研究分別考察了超聲法和回流法對各成分提取的影響，結(jié)果顯示，經(jīng)兩種方法提取后的供試品溶液，各成分色譜峰高無明顯差異，回流法提取的供試品溶液個別色譜峰還要稍低于超聲法，且操作繁瑣、耗時長。因此，本研究采用超聲法進(jìn)行提取。分別考察以50%、75%、100%甲醇為溶劑對提取的影響，結(jié)果表明，以100%甲醇進(jìn)行提取更能兼顧到樣品中多個色譜峰，50%、75%甲醇提取的樣品峰高差異不大，低于100%甲醇。進(jìn)一步比較了超聲時間為15、30、45 min 時對結(jié)果的影響，發(fā)現(xiàn)30 min 基本可以實現(xiàn)將各個成分提取完全，繼續(xù)延長時間，色譜峰高將不再發(fā)生明顯變化。

采用PDA 檢測器在190～400 nm 對提取后的益心舒膠囊樣品進(jìn)行紫外全波長掃描，結(jié)果顯示，阿魏酸在322 nm 有最大吸收，迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸B 在280 nm 有最大吸收，洋川芎內(nèi)酯I 在277 nm 有最大吸收，隱丹參酮、丹參酮IIA在265 nm有最大吸收。在最大吸收波長處進(jìn)行檢測，各成分雜質(zhì)干擾較少，各色譜峰分離較好，定量準(zhǔn)確，重復(fù)性好。由于277 nm 與280 nm 十分接近，定量上無明顯影響，故使洋川芎內(nèi)酯I也在280 nm 下進(jìn)行測定即可。綜合考察后，本實驗最終選擇在322、280、265 nm 波長處分別檢測益心舒制劑樣品中的相關(guān)成分。

對甲醇-水、乙腈-水、乙腈-0.1%磷酸水溶液、乙腈-0.1%甲酸水溶液、乙腈-0.5%甲酸水溶液等作為流動相時對各成分分離及色譜峰峰形的影響進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示，以乙腈-0.5%甲酸水溶液為流動相時，由于組分中含有較多的有機(jī)酸類成分，酸性條件可以起到抑制H+電離的作用，使色譜峰呈現(xiàn)出較好的峰形，且各色譜峰在該條件下均達(dá)到較好分離，因此本研究最終選擇以乙腈-0.5%甲酸水溶液作為流動相。

同時，分別考察了Acquity BEH C18、Cortecs C18和Acquity HSS T3 色譜柱對分離的影響，結(jié)果顯示，由于本研究所測定的7 種化學(xué)成分中含有較多的極性成分，同時還有隱丹參酮和丹參酮IIA2 個低極性成分，以Acquity HSS T3 柱作為色譜柱時，可以更好的增強(qiáng)極性成分的保留，同時減弱疏水性成分的保留，使極性與非極性成分達(dá)到較好的平衡，各色譜峰分離效果及峰形均最好。同時，由于HSS T3色譜柱在高水相條件下對較低pH 值的流動相有較好的耐受力，更適用于在本研究所建立的方法條件下使用。

3.2 關(guān)于測定結(jié)果分析

由于工藝、制法、劑型、規(guī)格、服用量等因素影響，不同益心舒制劑的質(zhì)量難以簡單的橫向比較。本實驗嘗試通過成分含量、日攝入量、離散性多個維度的比較，較為綜合的呈現(xiàn)不同批次、不同廠家、不同劑型益心舒制劑間的成分差異和質(zhì)量特點。

同一廠家不同批次的產(chǎn)品，原料來源、制法與生產(chǎn)工藝均相對固定，成分含量波動區(qū)間相對較小，不同成分含量的差異主要源于原料波動和生產(chǎn)過程控制水平。不同批次的益心舒膠囊之間，成分含量的RSD 大部分在15%以內(nèi)；同一廠家的3 批益心舒片之間，多數(shù)成分含量的RSD 在20%以內(nèi)。

不同劑型的益心舒制劑，由于制法工藝及輔料添加量存在差異，導(dǎo)致成分間的質(zhì)量分?jǐn)?shù)差異更為懸殊。相對而言，膠囊劑、片劑輔料應(yīng)用相對較少，制劑中多種化學(xué)成分的含量較高，有利于實現(xiàn)較小的日服用劑量，具有較好的便攜性和順應(yīng)性；顆粒劑由于輔料占比相對較高，制劑中各類成分含量水平偏低，服用量較大，其優(yōu)點是服用后吸收較快、作用迅速。

3.3 關(guān)于化學(xué)成分定量分析

中藥化學(xué)成分復(fù)雜，藥效作用多樣。含量測定在不同的時間、空間以及使用不同的儀器時具有一定的可重復(fù)性，定量檢測數(shù)據(jù)具有較好的可比性，尤其在信息化、大數(shù)據(jù)時代，基于含量測定的文獻(xiàn)分析可以量化的比較中藥質(zhì)量變遷。

對于復(fù)方中藥而言，多成分含量測定具有其它方法難以比擬的量化評估產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)勢。一方面，對于企業(yè)來說，多成分含量測定不僅可以作為企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，用于產(chǎn)品的批間一致性評價研究，而且也可反映一定歷史時期內(nèi)用于生產(chǎn)的原料藥材的質(zhì)量變化，有助于進(jìn)一步固定產(chǎn)地、廠家等，對更好的控制和保證藥品質(zhì)量具有重要意義；另一方面，多成分含量測定還可以用于不同企業(yè)之間藥品質(zhì)量的橫向?qū)Ρ妊芯俊?/p>

本研究借鑒中藥化學(xué)全息理念策略[22]，在當(dāng)前技術(shù)條件下，擬盡可能多的實現(xiàn)對益心舒膠囊中化學(xué)成分的定量分析，但由于涉及的化學(xué)成分復(fù)雜，理化性質(zhì)差異顯著，難以以同一提取方法在同一色譜條件下進(jìn)行檢測，因此本實驗重點探討了其中有機(jī)酚酸類、內(nèi)酯類、菲醌類成分的檢測，該成藥中所含的皂苷類、木脂素類等其它成分將在此后的研究中繼續(xù)探討。

3.4 關(guān)于中藥一致性評價

近年來，藥品集中招標(biāo)采購成為我國醫(yī)藥市場競爭的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，招標(biāo)過程中，需要在產(chǎn)品質(zhì)量和療效一致的前提下，才能通過價格機(jī)制形成有效競爭。近年來我國藥監(jiān)部門推行仿制藥一致性評價，強(qiáng)調(diào)仿制藥質(zhì)量與療效的一致性，取得了令人矚目的成就。對于化學(xué)藥品而言，其效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)清晰，一致性評價過程中，只要通過藥學(xué)等效性和生物等效性驗證，實現(xiàn)體外藥學(xué)指標(biāo)、體內(nèi)生物利用度一致，即在很大程度上可以保證彼此替代使用，滿足現(xiàn)實需求。本研究也反映出，不同廠家中藥產(chǎn)品之間物質(zhì)基礎(chǔ)差異顯著，在臨床實踐中，中藥所面臨的產(chǎn)品質(zhì)量和療效不一致所帶來的問題同樣存在。因此，中藥產(chǎn)品的質(zhì)量一致性問題同樣值得業(yè)界關(guān)注。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突