黃英杰 黃磊 陶宇瑄 李海怡 張悅瑤 溫俊茂 吳偉

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)益心舒制劑聯(lián)合常規(guī)治療方案對(duì)比常規(guī)治療方案治療冠心病心絞痛的效果，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)，檢索時(shí)限為2012年1月1日-2020年10月1日，收集益心舒制劑聯(lián)合常規(guī)治療方案（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)治療方案（對(duì)照組）治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取后，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，采用Stata 15.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入23項(xiàng)RCT，合計(jì)2 853例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者在心絞痛療效[RR=0.92，95%CI（0.87，0.97），P<0.05]、心絞痛發(fā)作次數(shù)[SMD=-0.98，95%CI（-1.09，-0.87），P<0.05]、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間[SMD= -0.77，95%CI（-0.88，-0.67），P<0.05]、心電圖療效[RR=0.91，95%CI（0.84，0.98），P<0.05]、中醫(yī)證候改善率[RR=0.89，? ?95%CI（0.85，0.94），P<0.05]方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：益心舒制劑聯(lián)合常規(guī)治療方案治療冠心病心絞痛在提高患者心絞痛療效、心電圖療效，改善中醫(yī)證候，降低心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間方面較常規(guī)治療方案更優(yōu)。

關(guān)鍵詞 益心舒;聯(lián)合用藥;冠心病;心絞痛;效果;Meta分析

中圖分類號(hào) R972 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）03-0339-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.15

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of Yixinshu preparation combined with conventional treatment plan for angina pectoris of coronary heart disease （CHD） vs. conventional treatment plan， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， CBM， CNKI， Wanfang database and VIP， randomized controlled trials （RCTs） about Yixinshu preparation combined with conventional treatment plan （trial group） versus conventional treatment plan （control group） for angina pectoris of coronary heart disease were collected during Jan. 1st in 2012 to Oct. 1st in 2020. After extracting the data， the quality of included studies were evaluated with Cochrane System Evaluator Handbook 5.3; Meta-analysis was performed by using Stata 15.0 software. RESULTS： A total of 23 RCTs involving 2 853 subjects were included. The results of Meta-analysis showed that the efficacy of angina pectoris [RR=0.92，95%CI（0.87，0.97）， P<0.05]， the times of angina pectoris attack [SMD=-0.98，95%CI （-1.09，-0.87）， P<0.05]， the duration of angina pectoris [SMD=? -0.77， 95%CI （-0.88，-0.67）， P<0.05]， ECG curative effect [RR=0.91，95%CI（0.84，0.98），P<0.05] and the improve rate of TCM syndromes [RR=0.89，95%CI（0.85， 0.94）， P<0.05] in trial group were all better than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Yixinshu preparation combined with conventional treatment plan is better than conventional treatment plan in terms of improving therapeutic efficacy of angina pectoris and ECG， TCM syndrome improvement rate， as well as reducing the frequency of angina pectoris attack， angina pectoris attack duration.

KEYWORDS? ?Yixinshu; Drug combination; Coronary heart disease; Angina pectoris; Therapeutic efficacy; Meta-analysis

冠心病心絞痛指因冠狀動(dòng)脈供血與心肌耗氧量異常，心肌細(xì)胞出現(xiàn)急劇的、短時(shí)間的缺血和缺氧所引起的臨床綜合征，表現(xiàn)為強(qiáng)烈的憋悶、壓迫與緊縮感[1]。心絞痛屬于冠心病的一種類型，也是冠心病主要的臨床表現(xiàn)。流行病學(xué)研究顯示，我國冠心病患病率總體呈上升趨勢(shì)，患者群體趨于年輕化，急性發(fā)作人數(shù)逐年上漲[2]。冠心病心絞痛并發(fā)癥多、病勢(shì)兇險(xiǎn)，因此其防治刻不容緩。目前，臨床對(duì)心絞痛的治療以硝酸甘油類藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗血小板藥物及他汀類藥物為主，以達(dá)到改善癥狀、改善血供等效果[3]。臨床觀察表明，較之單純的化學(xué)藥治療，中藥制劑聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥的治療方案效果顯著，在提高患者生活質(zhì)量、減輕副作用等方面效果較好[4]。冠心病心絞痛在祖國醫(yī)學(xué)屬“胸痹”“心痛”等范疇，其主要病機(jī)為心脈痹阻，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)。針對(duì)氣滯血瘀，其治療重在梳理氣機(jī)、活血通脈;針對(duì)本虛之證，尤宜補(bǔ)益心氣，治療原則以化瘀止痛、益氣活血為主[5]。益心舒是以生脈飲為基礎(chǔ)，加用黃芪、丹參、川芎、山楂開發(fā)而成的一種中成藥，由人參、丹參、黃芪、麥冬、川芎、五味子、山楂等7味中藥組成，目前已開發(fā)成包括片劑、膠囊等在內(nèi)的多種制劑（后文簡(jiǎn)稱為“益心舒”），具有活血通脈、益氣生津的功效，在改善內(nèi)皮功能障礙、血液循環(huán)改善心功能等方面療效顯著[6]。然而，目前關(guān)于益心舒聯(lián)合常規(guī)治療方案治療冠心病心絞痛的研究大多止步于臨床觀察階段且樣本量較小，缺少對(duì)于多項(xiàng)研究成果的系統(tǒng)性總結(jié)。因此，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)益心舒在治療冠心病心絞痛方面的效果，為心絞痛的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否使用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合國際心臟病學(xué)會(huì)（ISFC）和世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專業(yè)組的報(bào)告中冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除重度高血壓（血壓>180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、慢性梗死性肺疾病、肝腎功能不全、有出血傾向或伴有其他嚴(yán)重疾病者。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者使用硝酸酯類、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑等常規(guī)治療方案;試驗(yàn)組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加用益心舒膠囊/益心舒片。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①心絞痛療效;②心絞痛發(fā)作次數(shù);③心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間;④心電圖療效;⑤中醫(yī)證候（胸悶、胸痛、心悸、氣短）改善率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)主要數(shù)據(jù)資料不全、治療方案描述不清;②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③試驗(yàn)組僅單純使用益心舒治療;④文獻(xiàn)發(fā)表年份不是2012-2020年;⑤非RCT。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)中在冠心病心絞痛治療中使用益心舒聯(lián)合常規(guī)治療方案的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為2012年1月1日-2020年10月1日。英文檢索詞為“Yixinshu capsule”“Yixinshu tablet”“Angina”“Coronary heart disease”;中文檢索詞為“益心舒”“益心舒膠囊”“益心舒片”“心絞痛”“冠心病”。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選后互相核對(duì)，如出現(xiàn)意見分歧可協(xié)商解決;若無法解決，則引入第三方討論解決。用Excel 2007軟件資料表提取基線資料，如患者性別、年齡、樣本量、結(jié)局指標(biāo)等。

使用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量[7]，具體包括：1）隨機(jī)序列生成;2）分配隱藏;3）受試者及研究人員的盲法;4）結(jié)果評(píng)價(jià)人員的盲法;5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果;7）其他偏倚。評(píng)價(jià)結(jié)果分別以“偏倚低風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知”“偏倚高風(fēng)險(xiǎn)”來表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15.0軟件對(duì)納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)分析以及圖形繪制。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;計(jì)量資料則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若效應(yīng)量結(jié)果為異質(zhì)性較大（P≤0.1，I 2>50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析;反之，則采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析。同時(shí)，采用Stata 15.0軟件對(duì)部分報(bào)道了亞組數(shù)據(jù)的指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，采用敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)超過10篇時(shí)，采用倒漏斗圖分析其是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，共檢索到261篇文獻(xiàn)。經(jīng)過刪除重復(fù)文獻(xiàn)以及閱讀題目、摘要、全文后，最終共納入23篇（項(xiàng)）RCT[8-30] ，合計(jì)2 853例患者。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所有文獻(xiàn)均為RCT。 8項(xiàng)研究[8，18，21-22，24，26，29-30]詳細(xì)描述了隨機(jī)分配的方式且方法正確，其他研究均未描述隨機(jī)分配方式。所有研究未提及分配隱藏及盲法;所有研究的數(shù)據(jù)均完整。納入研究基本信息見表1;質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表2、圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛療效 21項(xiàng)RCT[8-25，27-29]報(bào)道了心絞痛療效，共有2 577例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心絞痛療效顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.92，95%CI（0.87，0.97），P<0.05]，詳見圖3。

2.3.2 心絞痛發(fā)作次數(shù) 10項(xiàng)RCT[8，15，10-11，17-19，21-23]報(bào)道了心絞痛發(fā)作次數(shù)，共有1 478例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.163，I 2=30.7%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.98，95%CI（-1.09，-0.87），P<0.05]，詳見圖4。

2.3.3 心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間 10項(xiàng)RCT[8，15，10-11，17-19，21-23]報(bào)道了心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間，共有1 478例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.236 1，I 2=22.5%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心絞痛發(fā)作次數(shù)顯著少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.77，95%CI（-0.88，-0.67），P<0.05]，詳見圖5。

2.3.4 心電圖療效 7項(xiàng)RCT[8，13-15，24，26，29]報(bào)道了心電圖療效，共有1 233例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者心電圖療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.91，95%CI（0.84，0.98），P<0.05]，詳見圖6。

2.3.5 中醫(yī)證候改善率 4項(xiàng)RCT[8-9，12，15]報(bào)道了中醫(yī)證候（胸痛、胸悶、心悸、氣短）改善率，共有838例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者中醫(yī)證候改善率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.89，95%CI（0.85，0.94），P<0.05]。其中，試驗(yàn)組患者胸痛[RR=0.88，95%CI（0.78，0.99），P<0.05]、心悸[RR=0.87，95%CI（0.80，0.96），P<0.05]、氣短[RR=0.89，95%CI（0.82，0.98），P<0.05]的改善率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組患者胸悶改善率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P>0.05]，詳見圖7。

2.4 亞組分析

根據(jù)納入文獻(xiàn)的的亞組報(bào)道情況，對(duì)心絞痛療效、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間這3個(gè)指標(biāo)按心絞痛的分型進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，各指標(biāo)的同質(zhì)性較好，且在穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛的亞組中，試驗(yàn)組與對(duì)照組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明益心舒聯(lián)合常規(guī)治療方案在提高心絞痛療效以及降低心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間的作用均優(yōu)于常規(guī)治療方案（P<0.05），詳見圖8～圖10。

2.5 敏感性分析

以心絞痛療效、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、心電圖療效等納入文獻(xiàn)報(bào)道較多的指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，排除任何一項(xiàng)研究的結(jié)局效應(yīng)量均未發(fā)生顯著性變化，表明上述4個(gè)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信，詳見圖11。

2.6 發(fā)表偏倚分析

以心絞痛療效、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間的效應(yīng)量為橫坐標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，作比較-校正倒漏斗圖，詳見圖12～圖14。倒漏斗圖中黑色的點(diǎn)表示不同干預(yù)措施的直接比較，黑色點(diǎn)的個(gè)數(shù)表示納入研究的個(gè)數(shù)。結(jié)果顯示，涉及心絞痛療效的各散點(diǎn)都基本在倒漏斗圖范圍內(nèi)，且圖形基本關(guān)于零位線對(duì)稱，說明存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)的可能性較小;心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間的1個(gè)點(diǎn)分布在95%CI外，說明有1篇文章可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

冠心病心絞痛是一種常見的臨床綜合征，若不及時(shí)進(jìn)行治療，可能會(huì)嚴(yán)重影響血壓、心率、呼吸，甚至導(dǎo)致心肌梗死、心臟破裂等嚴(yán)重病癥，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[25]。本研究收集了2012-2020年關(guān)于益心舒聯(lián)合常規(guī)治療方案治療冠心病心絞痛的RCT，對(duì)其治療冠心病心絞痛的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和治療思路。

此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入23項(xiàng)RCT，涉及的臨床觀察指標(biāo)有心絞痛療效、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、心電圖療效和中醫(yī)證候改善率。本研究結(jié)果顯示，在提高心絞痛療效、減少心絞痛發(fā)作次數(shù)、縮短心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、提高心電圖療效方面，益心舒聯(lián)合常規(guī)治療方案優(yōu)于常規(guī)治療方案;在中醫(yī)證候改善率方面，益心舒聯(lián)合常規(guī)治療方案能改善胸痛、心悸和氣短等證候，但在改善胸悶癥狀上與常規(guī)治療方案效果無明顯差異。益心舒中的人參、黃芪大補(bǔ)元?dú)狻⒎稣瘫?，現(xiàn)代藥理研究表明兩者可擴(kuò)張微血管、改善心肌缺血缺氧、增強(qiáng)心肌收縮能力[27];麥冬清心除煩、養(yǎng)陰生津，五味子收斂元?dú)?，兩者與人參合為中醫(yī)方劑生脈飲，具有益氣復(fù)脈之功效;丹參、川芎、山楂均可活血化瘀通脈，且丹參的有效成分可消除自由基、起到抗氧化和疏通微循環(huán)的作用，川芎中的有效成分可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抑制成纖維細(xì)胞增殖[28]。諸藥配合，可有效改善冠心病心絞痛臨床癥狀，聯(lián)合常規(guī)治療方案可取得更好的療效。

本研究的局限性包括：研究未提及是否用盲法，對(duì)研究質(zhì)量有一定影響;納入研究對(duì)象雖然均診斷為冠心病心絞痛，但部分研究未明確分為穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性心絞痛，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在一定異質(zhì)性;納入的文獻(xiàn)均來源于國內(nèi)研究者公開發(fā)表的研究，無英文研究，可能存在一定的地域差異性，且文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低;納入研究的試驗(yàn)組大部分使用的是益心舒膠囊，但其中有3項(xiàng)研究[27，29-30]使用益心舒片，且療程從4～25周不等，不同的劑型與療程可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的異質(zhì)性。

綜上所述，益心舒聯(lián)合常規(guī)治療方案治療冠心病心絞痛能提高臨床療效、改善心絞痛癥狀。但該結(jié)論有待更多大樣本、多中心、設(shè)計(jì)合理、高質(zhì)量的RCT來進(jìn)一步完善與驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-10-17 修回日期：2020-12-24）

（編輯：劉明偉）