劉爽 王冠儒 易湛苗 趙榮生

摘 要 目的：比較強化劑量與標準劑量霉酚酸類藥物用于成年腎移植受者的有效性與安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Embase、PubMed、Cochrane圖書館、Clinical trials.gov、中國知識資源總庫、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年3月，收集霉酚酸類藥物[嗎替麥考酚酯（MMF）、麥考酚鈉腸溶片（EC-MPS）]強化劑量對比標準劑量用于成年腎移植受者的隨機對照試驗（RCT）和隊列研究;篩選文獻、提取資料后，采用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊（第5版）推薦的偏倚風險評估工具對RCT進行質(zhì)量評價，采用NOS量表對隊列研究進行質(zhì)量評價;采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析，并進行敏感性分析。結(jié)果：共納入8項研究，其中6項為RCT、2項為隊列研究，共1 637例患者。Meta分析結(jié)果顯示，強化劑量組患者經(jīng)活檢證實的急性排斥反應(yīng)（BPAR）發(fā)生率[RR=0.65，95%CI（0.48，0.89），P=0.007]、巨細胞病毒（CMV）感染發(fā)生率[RR=0.39，95%CI（0.17，0.91），P=0.03]均顯著低于對照組。按藥物進行的亞組分析結(jié)果顯示，MMF強化劑量組[RR=0.72，95%CI（0.53，0.99），P=0.04]、EC-MPS強化劑量組[RR=0.19，95%CI（0.04，0.81），P=0.03]患者的BPAR發(fā)生率均顯著低于標準劑量組;MMF強化劑量組[RR=0.16，95%CI（0.02，1.33），P=0.09]、EC-MPS強化劑量組[RR=0.51，95%CI（0.20，1.30），P=0.16]患者的CMV感染發(fā)生率與標準劑量組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者排斥反應(yīng)、治療失敗、移植物丟失、終止治療、病死、總體不良事件、感染（總體）、BK病毒感染、尿路感染、血液系統(tǒng)不良事件（總體）、白細胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道不良事件（總體）、惡心、嘔吐、腹瀉等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。敏感性分析結(jié)果顯示，排斥反應(yīng)、CMV感染、白細胞減少發(fā)生率的結(jié)果穩(wěn)定性一般。結(jié)論：早期強化劑量霉酚酸類藥物用于成年腎移植受者的有效性、安全性與標準劑量總體相當，雖然強化劑量可降低BPAR及CMV感染的發(fā)生風險，但結(jié)合敏感性分析結(jié)果，建議應(yīng)謹慎解讀排斥反應(yīng)、CMV感染、白細胞減少發(fā)生率等結(jié)果。

關(guān)鍵詞 霉酚酸類藥物;嗎替麥考酚酯;麥考酚鈉;強化劑量;標準劑量;腎移植;Meta分析;有效性;安全性

中圖分類號 R979.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）03-0346-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.16

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare the effectiveness and safety of intensified dose and standard dose of mycophenolic acids （MPA） for kidney transplant recipients， and to provide evidence-based reference for clinical use of drugs. METHODS： Retrieved from Embase， PubMed， Cochrane library， Clinical trials， CNKI， Wanfang database and CBM， randomized controlled trial （RCT） and cohort study about intensified dose and standard dose of clinical commonly used Mycophenotate mofetil （MMF） and Mycophenolate sodium enteric-coated tablet （EC-MPS） for adult kidney transplant recipients were collected during the inception to Mar. 2020. After literature screening and data extraction， the quality of RCTs were evaluated with bias risk evaluation tool recommended by Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions （fifth edition）. The quality of cohort study was evaluated by NOS scale. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software， and sensitivity analysis was conducted. RESULTS： A total of 8 studies were included， involving 6 RCTs， 2 cohort studies， with 1 637 patients involved. Meta-analysis results showed that， the incidence of biopsy-proven acute rejection （BPAR） [RR=0.65， 95%CI（0.48， 0.89），P=0.007] and cytomegalovirus （CMV） infection [RR=0.39， 95%CI（0.17， 0.91），P=0.03] in? intensified dose group were significantly lower than control group. Subgroup analysis by drug showed that the incidence of BPAR in MMF intensive dose group [RR=0.72， 95%CI （0.53， 0.99）， P=0.04] and EC-MPS intensive dose group [RR=0.19， 95%CI （0.04， 0.81）， P=0.03] was significantly lower than that in standard dose group; there was no statistical significance in the incidence of CMV infection in MMF intensive dose group [RR=0.16， 95%CI （0.02，1.33）， P=0.09] and EC-MPS intensive dose group [RR=0.51， 95%CI （0.20，1.30）， P=0.16]， compared with standard dose group （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of rejection， treatment failure， graft loss， termination of treatment， death， overall adverse events， infection （overall）， BK virus infection， urinary tract infection， hematological adverse events （overall）， leucopenia， anemia， thrombocytopenia， gastrointestinal adverse events （overall）， nausea， vomiting or diarrhea between 2 groups （P>0.05）. Sensitivity analysis showed that the incidence of rejection， CMV infection and leukopenia were generally stable. CONCLUSIONS： The efficacy and safety of early intensive dose of MPA in adult renal transplant recipients are generally similar to those of standard dose. Although intensive dose can reduce the risk of BPAR and CMV infection， the incidence of rejection， CMV infection and leucopenia should be carefully interpreted according to results of sensitivity analysis.

KEYWORDS? ?Mycophenolic acids; Mycophenolate mofetil; Mycophenolate sodium; Intensified dose; Standard dose; Renal transplant; Meta-analysis

霉酚酸（MPA）是一種抗細胞增殖類免疫抑制劑，在實體器官移植患者中應(yīng)用廣泛，可通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的活性來耗竭鳥嘌呤核苷酸，阻斷DNA的合成，抑制T、B淋巴細胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制作用[1-2]。目前，臨床常用的MPA類藥物主要包括嗎替麥考酚酯（MMF）和麥考酚鈉腸溶片（EC-MPS）。有研究表明，1 440 mg/d的EC-MPS與2 g/d的MMF用于實體器官移植受者的有效性與安全性相當[3]。在初始給藥劑量方面，MMF藥品說明書推薦腎移植受者的日劑量為2 g，并提及每日接受2 g MMF的患者總體安全性優(yōu)于每日接受3 g的患者，且后者并無明顯獲益。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（NICE）的《成人腎臟移植的免疫抑制指南》（2017版）推薦可用于成年腎移植受者MMF劑量為2 g[4]。但由于MPA類藥物的藥動學個體差異明顯，在使用標準劑量的患者中僅有50%患者的血藥濃度可在移植后早期維持在有效治療窗范圍內(nèi)，且不能有效預(yù)防腎移植受者排斥反應(yīng)的發(fā)生[5-6]。

隨著MPA類藥物在臨床應(yīng)用的增多，初期大劑量給藥后再恢復(fù)標準劑量的強化治療方案得以實施，通過早期強化治療，可使患者體內(nèi)藥物暴露濃度更高，以減少排斥反應(yīng)的發(fā)生，進而提高器官移植受者的器官存活率，但其安全性尚未明確，其原因可能為移植早期過高的藥物濃度暴露，可引起胃腸道不良事件、血液系統(tǒng)不良事件以及機會性感染等不良臨床結(jié)局[7-8]。盧克鵬等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后早期予以強化劑量EC-MPS是安全有效的;但目前尚無關(guān)于MMF初始給藥方案的循證證據(jù)，且不同臨床中心對MPA類藥物的初始劑量選擇尚未統(tǒng)一[10]?；诖?，本研究采用Meta分析的方法比較了強化劑量與標準劑量MPA類藥物用于成年腎移植受者的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）及隊列研究。

1.1.2 研究對象 接受MPA類藥物治療的腎移植受者;年齡≥18歲;患者種族、性別均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 MPA類藥物給藥劑量為強化劑量或負荷劑量對比標準劑量。根據(jù)NICE指南[4]和藥品說明書推薦標準劑量為MMF 2 g/d或EC-MPS 1 440 mg/d。

1.1.4 結(jié)局指標 ①排斥反應(yīng)發(fā)生率;②經(jīng)活檢證實的急性排斥反應(yīng)（BPAR）發(fā)生率;③治療失敗率;④移植物丟失發(fā)生率;⑤終止治療率;⑥病死率;⑦總體不良事件發(fā)生率;⑧感染總發(fā)生率;⑨巨細胞病毒（CMV）感染發(fā)生率;⑩BK病毒感染發(fā)生率;11尿路感染發(fā)生率;12血液系統(tǒng)不良事件總發(fā)生率;13白細胞減少發(fā)生率;14貧血發(fā)生率;15血小板減少發(fā)生率;16胃腸道不良事件總發(fā)生率;17惡心發(fā)生率;18嘔吐發(fā)生率;19腹瀉發(fā)生率。其中，①～⑥為有效性指標，⑧～11為感染指標，⑦、12～19為安全性指標。

1.1.5 排除標準 ①會議摘要;②非中英文文獻;③無法獲得全文的文獻;④未描述具體用藥劑量的文獻;⑤重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Clinical trials.gov、中國知識資源總庫、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“霉酚酸”“嗎替麥考酚酯”“麥考酚鈉”“驍悉”“米芙”“劑量”;英文檢索詞為“Mycophenolic acid”“Mycophenolate mofetil”“Mycophenolate sodium”“Cellcept”“Myfortic”“Dose”“Dosage”，限制條件為“Human”。同時，手工檢索納入研究的參考文獻，并利用Google等搜索引擎補充檢索其他來源的相關(guān)文獻。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年3月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，首先基于題目、摘要進行篩選，其次閱讀全文確定最終納入的研究，并交叉核對;如遇分歧，則由2名研究者討論確定是否納入，必要時咨詢第3名研究者（即本文通信作者）。對于數(shù)據(jù)資料缺失的研究，必要時應(yīng)與作者通過郵件等形式進行咨詢，獲得詳細信息。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、患者例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標和隨訪時間等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊（第5版）推薦的偏倚風險評估工具對納入RCT進行質(zhì)量評價，包括隨機序列生成、分配隱藏、盲法實施、數(shù)據(jù)完整性、報告偏倚和其他偏倚來源，每個條目均分為“低風險”“高風險”“不清楚”[11]。采用Newcastle-Ottawa scale（NOS）量表對隊列研究進行質(zhì)量評價，共包括8個評價條目，其中研究人群選擇方面4個條目、組間可比性方面1個條目、結(jié)果測量方面3個條目，滿分為9分;7～9分為高質(zhì)量研究，5～6分為中等質(zhì)量研究，1～4分為低質(zhì)量研究[12]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Excel 2016軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行數(shù)據(jù)分析與處理，雙人錄入并交叉校對。當2項或2項以上文獻報道了同一種結(jié)局指標時，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。采用Q檢驗及I 2判斷研究間的異質(zhì)性。若P>0.10或I 2≤50%，表示各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析;反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析[13]。采用敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性;采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚（研究數(shù)>10時有效）[14]。若各研究間結(jié)果存在統(tǒng)計學異質(zhì)性時，首先排除數(shù)據(jù)提取錯誤，并作亞組分析以判斷其是否可以解釋異質(zhì)性來源，再結(jié)合敏感性分析尋找異質(zhì)性來源;對于無法定量合并的研究，進行描述性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻13 999篇，除去重復(fù)發(fā)表的文獻，閱讀題目、摘要，進一步閱讀全文后，最終納入8項研究[15-22]，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息

共納入了8項研究[15-22]，包括6項RCT [15-20]、2項隊列研究[21-22]，共計1 637例患者，其中強化劑量778例、標準劑量859例。4項RCT [15-17，19]比較了MMF的初始給藥劑量，標準劑量為2 g/d，強化劑量為3 g/d。4項研究[18，20-22]比較了EC-MPS的初始給藥劑量，其中2項RCT[18，20]標準劑量為1 440 mg/d，強化劑量為2 880 mg/d（第0～14天）、2 160 mg/d（第15～42天）;2項隊列研究[21-22]關(guān)注中國人群的標準劑量為720～1 440 mg/d，強化劑量為720～2 160 mg/d。5項RCT [15-18，20]涉及免疫抑制劑合并用藥為環(huán)孢素及糖皮質(zhì)激素，2項研究[19，22]為合并他克莫司及糖皮質(zhì)激素，1項隊列研究[21]為合并環(huán)孢素或他克莫司及糖皮質(zhì)激素，詳見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

2.3.1 RCT的質(zhì)量評價 5項研究[15-17，19-20]未描述隨機序列的生成;2項研究[15，17]未描述是否進行分配隱藏;6項研究[15-20]均采用雙盲設(shè)計;5項研究[15-16，18-20]采用意向性治療原則分析數(shù)據(jù)且數(shù)據(jù)完整;所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源，詳見表2。

2.3.2 隊列研究的質(zhì)量評價 所有研究[21-22]均充分考慮了納入人群的選擇與隊列間的可比性，并報道了納入人群的隨訪情況，評分均為9分，均為高質(zhì)量研究，詳見表3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 排斥反應(yīng)發(fā)生率 3項RCT[16-17，19]報道了排斥反應(yīng)發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.21，I 2=37%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的排斥反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.78，95%CI（0.60，1.00），P=0.05]。1項隊列研究[21]報道了排斥反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果表明，兩組患者的排斥反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.4.2 BPAR發(fā)生率 4項RCT[15-16，19-20]報道了BPAR發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.14，I 2=46%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，強化劑量組患者的BPAR發(fā)生率顯著低于標準劑量組[RR=0.65，95%CI（0.48，0.89），P=0.007]。1項隊列研究[22]報道了BPAR發(fā)生率。結(jié)果顯示，兩組患者BPAR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

按藥物進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，MMF強化劑量組[RR=0.72，95%CI（0.53，0.99），P=0.04]、EC-MPS強化劑量組[RR=0.19，95%CI（0.04，0.81），P=0.03]患者的BPAR發(fā)生率均顯著低于標準劑量組，詳見圖3。

2.4.3 治療失敗發(fā)生率 3項RCT[15-16，20]報道了治療失敗發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的治療失敗發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4.4 移植物丟失發(fā)生率 3項RCT[15-16，20]報道了移植物丟失發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的移植物丟失發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4.5 終止治療率 2項RCT[16，20]報道了終止治療率。結(jié)果表明，兩組患者的終止治療率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.4.6 病死率 3項RCT[15-16，20]報道了病死率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4.7 總體不良事件發(fā)生率 3項RCT [17-18，20]報道了總體不良事件發(fā)生率。各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=95%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的總體不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.08，95%CI（0.99，1.18），P=0.07]。1項隊列研究[21]報道了總體不良事件發(fā)生率。結(jié)果表明，兩組患者的總體不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

排除數(shù)據(jù)提取錯誤，按藥物進行亞組分析。EC- MPS組的異質(zhì)性為0，考慮異質(zhì)性可能與不同藥物有關(guān)。結(jié)果顯示，MMF強化劑量組[RR=2.27，95%CI（0.96，5.38），P=0.06]、EC-MPS強化劑量組[RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），P=1.00]患者的總體不良事件發(fā)生率與標準劑量組比較，差異均無統(tǒng)計學意義，詳見圖4。

2.4.8 感染總發(fā)生率 4項RCT [15-16，18，20]及2項隊列研究[21-22]報道了感染總發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的感染總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表5。

2.4.9 CMV感染發(fā)生率 3項RCT [18-20]報道了CMV感染發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.43，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，強化劑量組患者的CMV感染發(fā)生率顯著低于標準劑量組[RR=0.39，95%CI（0.17，0.91），P=0.03]。

按藥物進行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，MMF強化劑量組[RR=0.16，95%CI（0.02，1.33），P=0.09]、EC-MPS強化劑量組[RR=0.51，95%CI（0.20，1.30），P=0.16]患者的CMV感染發(fā)生率與標準劑量組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見圖5。

2.4.10 BK病毒發(fā)生率 2項RCT[18，20]報道了BK病毒發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的BK病毒發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表5。

2.4.11 尿路感染發(fā)生率 2項RCT[19-20]報道了尿路感染發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的尿路感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表5。

2.4.12 血液系統(tǒng)不良事件總發(fā)生率 3項RCT[15，18，20]報道了血液系統(tǒng)不良事件總發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的血液系統(tǒng)不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.13 白細胞減少發(fā)生率 5項RCT[15-16，18-20]和1項隊列研究[22]報道了白細胞減少發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的白細胞減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.14 貧血發(fā)生率 5項RCT[15-16，18-20]和1項隊列研究[22]報道了貧血發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的貧血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.15 血小板減少發(fā)生率 5項RCT[15-16，18-20]報道了血小板減少發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的血小板減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.16 胃腸道不良事件總發(fā)生率 3項RCT[15，18，20]報道了胃腸道不良事件總發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的胃腸道不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.17 惡心發(fā)生率 5項RCT[15-16，18-20]報道了惡心發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的惡心發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.18 嘔吐發(fā)生率 5項RCT[15-16，18-20]報道了嘔吐發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.19 腹瀉發(fā)生率 5項RCT[15-16，18-20]和2項隊列研究[21-22]報道了腹瀉發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的腹瀉發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.5 敏感性分析

對納入Meta分析的所有指標進行敏感性分析，逐一剔除納入的文獻后，結(jié)果顯示，大部分指標的Meta分析合并效應(yīng)量保持穩(wěn)定，未發(fā)生顯著改變，結(jié)果可靠性較好;但以排斥反應(yīng)、CMV感染和白細胞減少發(fā)生率為指標進行敏感性分析時，Meta分析合并效應(yīng)量與剔除前比較，發(fā)生顯著改變，提示這3個指標所得Meta分析結(jié)果可靠性一般。

3 討論

腎移植是目前治療終末期腎病的最佳方式，為預(yù)防術(shù)后排斥反應(yīng)，腎移植術(shù)后受者需長期接受多種免疫抑制劑治療，由于長期使用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（CNI，包括他克莫司和環(huán)孢素）引起慢性腎毒性等不良反應(yīng)，故臨床常使用MPA類藥物以減少CNI用量，從而降低CNI的毒性，常用的腎移植免疫維持方案為由CNI聯(lián)合MPA類藥物、糖皮質(zhì)激素組成的“三聯(lián)免疫抑制方案”[23-26]。

一般早期足量的MPA類藥物有利于預(yù)防BPAR的發(fā)生[27]，在強化劑量與標準劑量MPA的藥動學比較中，Gourishankar等[19]的研究表明，與MMF標準劑量（2 g/d）相比，使用強化劑量（3 g/d，5 d）的患者在移植后第3天和第5天時，其體內(nèi)平均血藥濃度曲線下面積（AUC）水平顯著增加;使用強化劑量者移植后第3天和第10天的藥物濃度顯著高于標準劑量者（52.9% vs. 22.2%，P<0.05）?？梢?，早期給予足量MPA類藥物可達到更高的濃度暴露。但由于MPA類藥物的暴露濃度在個體間及個體內(nèi)均存在顯著差異，不同患者間體內(nèi)MPA類藥物暴露可相差10倍[28]，因此具體的給藥劑量需根據(jù)移植受者的性別、體質(zhì)量、外周血白細胞計數(shù)及其對藥物的耐受情況而定[29-30]。目前，尚無關(guān)于MPA劑量調(diào)整的指南推薦。2010年霉酚酸治療藥物監(jiān)測羅馬共識建議，應(yīng)監(jiān)測實體器官移植患者體內(nèi)MPA類藥物的血藥濃度，以指導(dǎo)移植術(shù)后的個體化用藥[31]。《器官移植免疫抑制劑臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范（2019版）》指出，在維持治療階段，應(yīng)根據(jù)移植受者的臨床表現(xiàn)或MPA類藥物的AUC調(diào)整劑量[32]。目前，MPA類藥物給藥劑量與體內(nèi)濃度暴露的相關(guān)性尚存在爭議，仍有很多移植中心尚未常規(guī)開展MPA類藥物治療藥物監(jiān)測，而是基于臨床經(jīng)驗調(diào)整MPA類藥物給藥劑量，劑量過高可引起骨髓抑制等不良事件，劑量過低則會導(dǎo)致BPAR的發(fā)生[33]。對于MPA類藥物初始給藥劑量，有研究針對不同種族人群接受不同劑量MPA類藥物的情況進行統(tǒng)計，使用3 g/d的MMF類藥物可有助于預(yù)防非裔美國（AA）患者的BPAR，而2 g/d則可為非AA患者提供更好的獲益/風險比[16]。此外，針對亞洲人群的研究表明，其MPA類藥物總體耐受性低于高加索人群;在臨床實際應(yīng)用中，推薦適當降低MPA類藥物初始給藥劑量[34]。

本研究結(jié)果顯示，與標準劑量比較，強化劑量MPA類藥物可顯著降低BPAR的發(fā)生風險;但在排斥反應(yīng)、治療失敗、移植物丟失、終止治療、死亡發(fā)生風險等方面，差異均無統(tǒng)計學意義;強化劑量MPA類藥物可顯著降低CMV感染的發(fā)生風險，但敏感性分析結(jié)果顯示，此結(jié)論的穩(wěn)定性一般;在總體不良事件、感染（BK病毒感染、尿路感染）、血液系統(tǒng)不良事件（貧血、白細胞減少、血小板減少）、胃腸道不良事件（腹瀉、惡心、嘔吐）發(fā)生風險方面，強化劑量與標準劑量比較差異均無統(tǒng)計學意義，且敏感性分析結(jié)果也顯示，除白細胞減少外的其余結(jié)論的穩(wěn)定性較好。EC-MPS的分子結(jié)構(gòu)中以鈉鹽替代了MMF的酯基團，故降低了消化道的不良反應(yīng)[35]。但本研究中，MMF與EC-MPS兩種藥物的亞組分析結(jié)果顯示，強化劑量與標準劑量患者消化道不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，早期強化劑量MPA類藥物用于成年腎移植受者的有效性、安全性與標準劑量總體相當;雖然，強化劑量可降低BPAR及CMV感染的發(fā)生風險，但結(jié)合敏感性分析結(jié)果，建議應(yīng)謹慎解讀排斥反應(yīng)、CMV感染、白細胞減少發(fā)生率等結(jié)果。本研究的局限性有：（1）各研究中強化劑量的定義不盡相同，可能與不同種族及不同移植中心給藥習慣等不同有關(guān);（2）各研究間不良反應(yīng)統(tǒng)計類型不盡相同，定義標準不一，如血液系統(tǒng)不良事件、不同類型的感染等，受納入數(shù)據(jù)限制，無法定量合并;（3）雖然已在數(shù)據(jù)庫中搜索了會議論文等灰色文獻，但仍未能找到可納入的相關(guān)研究;（4）由于本研究納入原始研究數(shù)目小于10項，故未進行發(fā)表偏倚分析，故此結(jié)論有待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進一步驗證。

參考文獻

[ 1 ] 陳嵐，丁瑩，黃凱，等.腎移植患者術(shù)后優(yōu)化應(yīng)用麥考酚酸的臨床研究進展[J].中國新藥雜志，2017，26（2）：187- 192.

[ 2 ] 曹懿睿，賈亦臣.霉酚酸類藥物在器官移植受者中的藥代動力學研究進展[J].器官移植，2020，11（5）：635-645.

[ 3 ] CATTANEO D，CORTINOVIS M，BALDELLI S，et al. Pharmacokinetics of mycophenolate sodium and comparison with the mofetil formulation in stable kidney transplant recipients[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（6）：1147-1155.

[ 4 ] National Institute for Health and Care Excellence（NICE）.Immunosuppressive therapy for kidney transplant in adults [EB/OL].（2017-10-11）[2020-08-15]. http：//www.nice.org.uk/guidance/TA481/chapter/1-Recommendations.

[ 5 ] GELDER TV，SILVA HT，F(xiàn)IJTER JW，et al. Renal transplant patients at high risk of acute rejection benefit from adequate exposure to mycophenolic acid[J]. Transplantation，2010，89（5）：595-599.

[ 6 ] COSSART AR，COTTRELL WN，CAMPBELL SB，et al.Characterizing the pharmacokinetics and pharmacodyna- mics of immunosuppressant medicines and patient outcomes in elderly renal transplant patients[J]. Transl Androl Urol，2019，8（Suppl 2）：S198-S213.

[ 7 ] BUNNAPRADIST S，AMB?HL PM. Impact of gastrointestinal-related side effects on mycophenolate mofetil dosing and potential therapeutic strategies[J]. Clin Transplant，2008，22（6）：815-821.

[ 8 ] KIBERD BA，LAWEN J，DALEY C. Limits to intensified mycophenolate mofetil dosing in kidney transplantation[J]. Ther Drug Monit，2012，34（6）：736-738.

[ 9 ] 盧克鵬，孟亞磊，王明樂，等.強化劑量與標準劑量的麥考酚鈉腸溶片用于腎移植術(shù)后免疫抑制治療中有效性與安全性的Meta分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2018，38（17）：1828-1832、1836.

[10] BENTATA Y. Mycophenolates：the latest modern and potent immunosuppressive drugs in adult kidney transplantation：what we should know about them[J]. Artif Organs，2020，44（6）：561-576.

[11] HIGGINS JP，ALTMAN DG，G?TZSCHE PC，et al. The Cochrane collaborations tool for assessing risk of bias in randomised trials[J]. BMJ，2011. DOI：10.1136/bmj.d5928.

[12] STANG A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses[J]. Eur J Epidemiol，2010，25（9）：603-605.

[13] SEDGWICK P. Meta-analyses：what is heterogeneity[J].BMJ，2015. DOI：10.1136/bmj.h1435.

[14] SEDGWICK P，MARSTON L. How to read a funnel plot in a meta-analysis[J]. BMJ，2015. DOI：10.1136/bmj.h4718.

[15] PICHLMAYR A. Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection：European mycophenolate mofetil cooperative study group[J]. Lancet，1995，345（8961）：1321-1325.

[16] KEOWN P. A blinded，randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation[J]. Transplantation，1996，61（7）：1029-1037.

[17] NEYLAN JF. Immunosuppressive therapy in high-risk transplant patients：dose-dependent efficacy of mycophenolate mofetil in African-American renal allograft recipients：U.S. renal transplant mycophenolate mofetil study group[J]. Transplantation，1997，64（9）：1277-1282.

[18] GLANDER P，SOMMERER C，ARNS W，et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intensified versus standard dosing of mycophenolate sodium in renal transplant patients[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（3）：503-511.

[19] GOURISHANKAR S，HOUDE I，KEOWN PA，et al. The clear study：a 5-day，3-g loading dose of mycophenolate mofetil versus standard 2-g dosing in renal transplantation[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（7）：1282-1289.

[20] SOMMERER C，GLANDER P，ARNS W，et al. Safety and efficacy of intensified versus standard dosing regimens of enteric-coated mycophenolate sodium in de novo renal transplant patients[J]. Transplantation，2011，91（7）：779-785.

[21] ZHANG H，LIU L，LI J，et al. The efficacy and safety of intensified enteric-coated mycophenolate sodium with low exposure of calcineurin inhibitors in Chinese de novo kidney transplant recipients：a prospective study[J]. Int J Clin Pract，2016，6（70）：22-30.

[22] PENG W，LIU G，HUANG H，et al. Short-term intensified dosage regimen of mycophenolic acid is associated with less acute rejection in kidney transplantation from donation after circulatory death[J]. Urol Int，2018，101（4）：443-449.

[23] GELDER TV，HESSELINK DA. Mycophenolate revisi- ted[J]. Transpl Int，2015，28（5）：508-515.

[24] SANTANA DC，THEODOROPOULOS NM. Immunization of solid organ transplant candidates and recipients：a 2018 update[J]. Infect Dis Clin North Am，2018，32（3）：517-533.

[25] MALVEZZI P，ROSTAING L. The safety of calcineurin inhibitors for kidney-transplant patients[J]. Expert Opin Drug Saf，2015，14（10）：1531-1546.

[26] PAWINSKI T，DURLIK M，SZLASKA I，et al. Comparison of mycophenolic acid pharmacokinetic parameters in kidney transplant patients within the first 3 months post- transplant[J]. J Clin Pharm Ther，2006，31（1）：27- 34.

[27] SAINT-MARCOUX F，VANDIERDONCK S，PR?MAUD A，et al. Large scale analysis of routine dose adjustments of mycophenolate mofetil based on global exposure in renal transplant patients[J]. Ther Drug Monit，2011，33（3）：285-294.

[28] SHAW LM，KORECKA M，VENKATARAMANAN R， et al. Mycophenolic acid pharmacodynamics and pharmacokinetics provide a basis for rational monitoring strategies[J]. Am J Transplant，2003，3（5）：534-542.

[29] METZ DK，HOLFORD N，KAUSMAN JY，et al. Optimizing mycophenolic acid exposure in kidney transplant recipients：time for target concentration intervention[J]. Transplantation，2019，103（10）：2012-2030.

[30] FILLER G，F(xiàn)ERRAND A. Do we need to worry about mycophenolate overdose[J]. Expert Opin Drug Saf，2014，13（5）：521-524.

[31] KUYPERS DR，LE MEUR Y，CANTAROVICH M，et al.Consensus report on therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid organ transplantation[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（2）：341-358.

[32] 田普訓，敖建華，李寧，等.器官移植免疫抑制劑臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范：2019版 [J].器官移植，2019，10（3）：213-226.

[33] 王華彬，滿江位，胡偉，等.霉酚酸血藥濃度監(jiān)測在腎移植受者中的應(yīng)用進展[J].醫(yī)學綜述，2020，26（4）：652-657.

[34] LI P，SHUKER N，HESSELINK DA，et al. Do Asian renal transplant patients need another mycophenolate mofetil dose compared with Caucasian or African American patients[J]. Transpl Int，2014，27（10）：994-1004.

[35] PACHECO E SILVA FILHO A，MANFRO RC，CONTIERI FL，et al. Evaluation of tolerability of enteric-coated mycophenolate sodium versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplantation[J]. J Bras Nefrol，2015，37（3）：291-296.

（收稿日期：2020-09-14 修回日期：2020-12-07）

（編輯：陳 宏）