周葳，陳國(guó)權(quán)，余灝濤，鐘志宏，張平

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院脊柱外科， 廣州 廣東510150）

流行病學(xué)研究證實(shí)5%-10%的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者會(huì)出現(xiàn)骨相關(guān)事件（skeletal related event，SRE），如頑固性骨痛、椎體骨折、神經(jīng)損傷等轉(zhuǎn)移癥狀［1］。2005 年，Patchell 等［2］在柳葉刀雜志發(fā)表的脊柱轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除的隨機(jī)對(duì)照研究首次證實(shí)手術(shù)在轉(zhuǎn)移瘤治療中的價(jià)值：迅速緩解患者癥狀、維持患者行走功能及延長(zhǎng)患者生存期。自此，以手術(shù)為主導(dǎo)的聯(lián)合治療方案，尤其是聯(lián)合術(shù)后立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT），已成為轉(zhuǎn)移瘤骨相關(guān)事件的最佳治療方案。其中PVP 和椎板切除減壓術(shù)為最常用且手術(shù)療效確切的兩種手術(shù)方式，研究指出即使對(duì)預(yù)期壽命較短的患者也能有效緩解癥狀和改善生活質(zhì)量［3］。

現(xiàn)有的評(píng)價(jià)指標(biāo)（Tokuhashi 評(píng)分和Tomita 評(píng)分）僅能評(píng)估轉(zhuǎn)移發(fā)生后的生存時(shí)間，未對(duì)手術(shù)療效進(jìn)行可靠的評(píng)估，尚缺乏對(duì)于手術(shù)后療效的評(píng)估系統(tǒng)模型。本研究回顧性分析應(yīng)用PVP 和減壓手術(shù)治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床及影像學(xué)資料，通過電話回訪評(píng)估患者療效，篩選可能影響脊柱轉(zhuǎn)移瘤姑息性手術(shù)療效的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性分析2017 年5 月至2020 年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院采用經(jīng)皮椎體成形術(shù)和姑息減壓手術(shù)治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病灶位于胸腰椎；穿刺活檢或術(shù)后病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，不限定原發(fā)灶性質(zhì)；Tomita 評(píng)分分?jǐn)?shù)為4～7 分；脊柱轉(zhuǎn)移病灶未接受局部放療，既往原發(fā)灶的治療情況不限；臨床資料完整且獲得完整的末次電話隨訪資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性脊柱腫瘤；Tomita 評(píng)分＜4 分或＞7 分；術(shù)中死亡、術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥無法正常出院的；老年患者伴有嚴(yán)重其他基礎(chǔ)疾病影響手術(shù)療效判斷的；末次電話隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)跌倒骨折、嚴(yán)重事故影響手術(shù)療效判斷的；其他影響手術(shù)療效的情況。

所有患者入院時(shí)均已簽署知情同意書，同意其所有影像學(xué)、病例、實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料用予科學(xué)研究。

1.2 隨訪方案

根據(jù)病歷系統(tǒng)提供的患者或其家屬聯(lián)系方式進(jìn)行電話隨訪，隨訪終止時(shí)間點(diǎn)為2021 年3 月31 日，隨訪內(nèi)容包括術(shù)后治療措施、生存時(shí)間、術(shù)后癥狀改善情況及主觀滿意度調(diào)查。如患者在隨訪點(diǎn)已死亡，則由患者家屬進(jìn)行代述。

1.3 手術(shù)方案

本次研究納入的所有患者的手術(shù)由同一組醫(yī)生完成。PVP 手術(shù)由于患者術(shù)前椎體高度丟失較少，進(jìn)行骨水泥填充時(shí)僅使用普通的PVP 器械（螺旋推進(jìn)器），未使用球囊或其他擴(kuò)張系統(tǒng)。隨訪的34 例（59 椎體）患者中，64%（38/59）椎體行雙側(cè)穿刺，36%（21/59）椎體行單側(cè)穿刺。單側(cè)穿刺的椎體中有13 個(gè)為上胸椎（T6 以上），另外8 個(gè)椎體因存在椎弓根骨質(zhì)破壞，在骨質(zhì)相對(duì)完整的一側(cè)進(jìn)行單側(cè)穿刺手術(shù)。

減壓手術(shù)全部采用了后路全椎板切除，手術(shù)節(jié)段為1-2 個(gè)節(jié)段。根據(jù)MR 檢查所見的脊髓轉(zhuǎn)移灶壓迫區(qū)域，減壓方式分為以下2 種：（1）如果脊髓壓迫僅來自后方受腫瘤侵犯的椎板，則行單純椎板切除減壓+病椎骨水泥填充手術(shù)；（2）如果壓迫來自脊髓前方或前后方病灶同時(shí)壓迫，則行全椎板切除+病椎腫瘤病灶刮除+骨水泥填充：充分暴露硬膜囊，通過椎弓根截骨，在出血可控情況下刮除椎體后緣的腫瘤組織，直至硬膜囊前方無壓迫，隨后經(jīng)椎弓根穿刺針或通過刮除腫瘤塊后直視下向病椎椎體內(nèi)填充水泥。以上2 種方案根據(jù)術(shù)前的SINS 評(píng)分決定是否行內(nèi)固定及內(nèi)固定的節(jié)段。

1.4 療效相關(guān)因素的制定

2019 年脊柱轉(zhuǎn)移瘤外科治療指南［15］指出：外科處理的首要目的在于改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。無論是開放手術(shù)還是PVP 術(shù)，預(yù)期的患者術(shù)后壽命＜3 個(gè)月均認(rèn)為是手術(shù)禁忌證或相對(duì)禁忌證?；颊卟扇∫陨蟽煞N外科處理后即便術(shù)后的短時(shí)療效佳（疼痛緩解、神經(jīng)功能恢復(fù)等），但術(shù)后短期內(nèi)死亡（＜3 個(gè)月）則無法體現(xiàn)外科處理的優(yōu)勢(shì)。因此，本研究將術(shù)后存活時(shí)間＞3 個(gè)月；術(shù)后癥狀緩解＞3 個(gè)月定義為療效良好；術(shù)后癥狀3 月內(nèi)復(fù)發(fā)或3 月內(nèi)死亡定義為療效不佳。采用VAS 評(píng)分作為術(shù)后疼痛緩解的評(píng)估指標(biāo)，由于部分患者在隨訪過程中死亡，該評(píng)分無法獲得準(zhǔn)確主觀數(shù)值，因此通過電話回訪中家屬或本人對(duì)疼痛的描述將末次隨訪時(shí)VAS 評(píng)分簡(jiǎn)化為緩解和無緩解，入院和術(shù)后出院前的VAS 評(píng)分由住院病歷中獲得。

統(tǒng)計(jì)所有患者術(shù)前的營(yíng)養(yǎng)狀況（白蛋白水平）、生活狀態(tài)（activity of daily living，ADL）評(píng)分、免疫狀態(tài)（血白細(xì)胞水平）、原發(fā)灶性質(zhì)、是否有靶向藥物、Frankel 分級(jí)、是否為化療期間出現(xiàn)的脊柱轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移前受否行原發(fā)灶根治性切除手術(shù)、脊柱轉(zhuǎn)移椎體數(shù)、非脊柱骨轉(zhuǎn)移情況、臟器轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后是否放療、手術(shù)前后視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）等。研究納入的相關(guān)因素及分類見表1。

表1 研究納入相關(guān)因素、分類及獲取途徑

1.5 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)

臨床資料以頻數(shù)和百分比表示，采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理。先對(duì)組間差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。影響因素分析采用logistic 回歸分析法。在進(jìn)行多因素logistic 回歸分析前，先通過單變量分析考察所有自變量與因變量之間的關(guān)系，將其中滿足P＜0.1 的單因素，納入多因素分析中，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收錄脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者56 例，其中男性37 例，女性19 例。PVP 術(shù)患者38 例：平均年齡（57.8±10.2）歲，男性24 例，女性14 例。原發(fā)腫瘤類型分布：肺癌13 例，乳腺癌3 例，腎癌2 例，前列腺癌4例，肝癌7 例，結(jié)腸癌6 例，宮頸癌1 例，其他類型2例。減壓手術(shù)患者18 例：平均年齡（50±11.5）歲，男性13 例，女性5 例，原發(fā)腫瘤類型分布：肺癌10例，乳腺癌1 例，腎癌1 例，前列腺癌1 例，結(jié)腸癌4例，宮頸癌1 例。

2.2 PVP 術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的療效和隨訪情況

PVP 手術(shù)隨訪的34 例患者的術(shù)后影像學(xué)檢查可見即使單側(cè)穿刺椎體骨水泥也能較好地彌散于腫瘤病灶內(nèi)，并且單側(cè)穿刺手術(shù)后疼痛緩解效果與雙側(cè)穿刺對(duì)比無明顯差異。平均手術(shù)時(shí)間（53.88±13.75）min（30～80 min），術(shù)中出血（8.33±4.95）ml（5～15 mL）。術(shù)前、出院時(shí)VAS 評(píng)分分別為：6.4±1.3（4～8）、2.3±1.1（0～5）。PVP 組患者術(shù)后疼痛較術(shù)前明顯緩解，生活功能改善。

38 例接受PVP 治療的患者，34 例接受了完整的信息隨訪。34 例隨訪的患者中，有17%（6/34）的患者在末次隨訪（2021 年3 月31 日）中仍然存活。23 例疼痛緩解≥3 月，17 例疼痛緩解≥6 月。

PVP 手術(shù)典型病例：女性，50 歲，2018-3-28 因“肺癌”行肺葉切除術(shù)，2018-5-2 因“胸痛”入院，胸椎MR 示T8 轉(zhuǎn)移瘤。術(shù)前評(píng)分：Tokuhashi：10 分，Tomita：5 分，SINS：7 分，VAS：6 分，ESCC：Ib 級(jí)。2018-5-3 行T8 PVP 術(shù)。術(shù)后VAS 評(píng)分2 分，出院后接受了轉(zhuǎn)移灶的放射治療及原發(fā)灶的后續(xù)治療。末次隨訪時(shí)仍存活，且隨訪過程中無背痛復(fù)發(fā)，自覺狀態(tài)良好。見圖1。

圖1 PVP 病例

2.3 減壓術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的療效和隨訪情況

減壓手術(shù)平均手術(shù)時(shí)間為（110.35±50.97）min（75～160 min），術(shù)中出血平均為（538.43±232.03）mL（100～800 mL）。通過比較手術(shù)前及出院時(shí)的VAS 評(píng)分和ADL 評(píng)分發(fā)現(xiàn)，減壓組術(shù)后疼痛在出院時(shí)較術(shù)前明顯緩解、生活功能得到改善：術(shù)前、出院時(shí)VAS 評(píng)分分別為：5.9±1.7（3～9）、2.5±1.0（1～4），術(shù)前、出院時(shí)ADL 評(píng)分分別為：66.3±14.2（30～80）、72.6±12.0（40～80）。

接受了減壓手術(shù)18 例患者全部獲得完整的信息隨訪。末次隨訪時(shí)僅5 例患者（28%，5/18）存活，13 例疼痛緩解≥3 月。

減壓手術(shù)典型病例：80 歲男性，2018-2-8 因“腰腿痛”入院，MR 掃描提示L3 椎體占位病變，ESCC分級(jí)II 級(jí)。術(shù)前評(píng)分：Tokuhashi 9 分，Tomita 4 分SINS 9 分，VAS：8 分，ASIA：D 級(jí)。2018-2-11 接受了L3 椎體穿刺活檢術(shù)，病理結(jié)果提示腎臟來源透明細(xì)胞癌。2018-2-23 接受了L2、L4 椎弓根螺釘固定、L3腫瘤部分切除和骨水泥填充手術(shù)。術(shù)后患者腰腿痛癥狀緩解、活動(dòng)恢復(fù)，2018-3-7 出院，出院時(shí)下肢行走等活動(dòng)功能正常。出院后接受了轉(zhuǎn)移灶放療及原發(fā)灶的后續(xù)治療。末次隨訪時(shí)仍存活，且隨訪過程中無腰腿痛復(fù)發(fā)，自覺狀態(tài)良好。見圖2。

圖2 減壓病例

2.4 手術(shù)療效的影響因素

2.4.1PVP 手術(shù)療效影響因素 logistic 單因素分析結(jié)果顯示術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、術(shù)前生活狀態(tài)、靶向藥物治療、化療期間脊柱轉(zhuǎn)移、脊柱外骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、術(shù)后放療組間手術(shù)療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示：術(shù)前營(yíng)養(yǎng)不良、術(shù)前生活狀態(tài)不佳、化療期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、缺乏靶向藥物、無術(shù)后放療是PVP 手術(shù)治療療效不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3、圖3。

圖3 PVP 治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤療效的多因素logistic 回顧分析結(jié)果

表3 PVP 手術(shù)療效影響因素的多因素分析結(jié)果

2.4.2減壓組手術(shù)療效影響因素 logistic 單因素分析結(jié)果顯示術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、術(shù)前生活狀態(tài)、靶向藥物治療、化療期間脊柱轉(zhuǎn)移、脊柱外骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、術(shù)后放療、Frankel 分級(jí)組間手術(shù)療效差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 減壓手術(shù)療效影響因素分布

多因素分析結(jié)果顯示術(shù)前營(yíng)養(yǎng)不良、術(shù)前生活狀態(tài)不佳、化療期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、缺乏靶向藥物、無術(shù)后放療、神經(jīng)功能差是姑息減壓手術(shù)治療療效不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5、圖4。

表5 減壓手術(shù)療效影響因素的多因素分析結(jié)果影響因素

圖4 減壓手術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤療效的多因素logistic 回顧分析結(jié)

3 討論

3.1 姑息性手術(shù)的療效尚缺乏明確的預(yù)測(cè)指標(biāo)

患者確診脊柱轉(zhuǎn)移瘤時(shí)常處于惡性腫瘤病程的晚期，預(yù)后差，治療目的是緩解疼痛、保護(hù)和改善神經(jīng)功能、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期［4］。外科手術(shù)已成為公認(rèn)治療脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤的重要手段［5］。研究已經(jīng)證實(shí)PVP 術(shù)［6］和減壓手術(shù)［7］治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的有效性。研究的結(jié)果也證實(shí)，即使缺乏術(shù)后治療（化療和/或放療），姑息手術(shù)治療可使大多數(shù)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者獲益。

對(duì)于脊柱轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)療效，眾多臨床因素被相繼報(bào)道與預(yù)后存在相關(guān)性，例如年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、活動(dòng)功能、原發(fā)灶、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后放療等等［8］。然而，大量的研究更多地關(guān)注影響患者術(shù)后生存時(shí)間的相關(guān)因素［9-14］，對(duì)于影響手術(shù)治療效果的相關(guān)因素的臨床研究尚未見明確報(bào)道。本研究以疼痛緩解為首要觀察指標(biāo)，通過電話隨訪獲得患者術(shù)后疼痛緩解及癥狀復(fù)發(fā)的情況，研究術(shù)前術(shù)后各種可能相關(guān)因素與療效維持時(shí)間的相關(guān)性，為提高臨床外科手術(shù)治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的療效提供參考。

3.2 影響手術(shù)療效的術(shù)前因素

有學(xué)者提出原發(fā)腫瘤類型是影響術(shù)后生存期的重要因素［15］。但是，本研究結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤的部位或器官并不是影響手術(shù)療效的重要因素，原發(fā)腫瘤的控制情況才是重要預(yù)測(cè)因素，這在之前的研究是沒有報(bào)道的。早期有研究回顧性分析了987 例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的手術(shù)治療結(jié)果［16］，發(fā)現(xiàn)腫瘤原發(fā)于肺和上消化道者，1 年生存率分別為16% 和7%，腫瘤原發(fā)于甲狀腺、乳腺、前列腺者，1 年生存率分別為73%、48%、40%，與Tomita 評(píng)分系統(tǒng)中的結(jié)果基本一致。但是，現(xiàn)有的評(píng)價(jià)指標(biāo)僅能評(píng)估轉(zhuǎn)移發(fā)生后的生存時(shí)間，尚未對(duì)手術(shù)療效進(jìn)行可靠的評(píng)估。我們發(fā)現(xiàn)即使是惡性程度較高的肺癌，在具有靶向藥物、化療藥物控制良好的情況下，手術(shù)也能獲得良好的療效。而在化療期間出現(xiàn)脊柱轉(zhuǎn)移的患者，即使術(shù)后接受了局部放療，療效通常不佳。綜上，是否具有靶向藥物、是否化療期間轉(zhuǎn)移是影響手術(shù)療效的重要因素。

Schoenfeld 等［17］研究發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥是導(dǎo)致患者術(shù)后30 天內(nèi)死亡的重要危險(xiǎn)因素，甚至超過原發(fā)腫瘤的惡性程度。Cook 等［18］研究指出正常血清白蛋白水平（35g/L）與低蛋白血癥（＜35g/L）的患者相比，術(shù)后90 天患者生存率提高約4 倍。本研究發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥不僅影響術(shù)后生存期，對(duì)手術(shù)的療效也存在影響，術(shù)前糾正低蛋白血癥（即使是PVP）可明顯提高手術(shù)療效。探討可能的原因是低蛋白血癥導(dǎo)致機(jī)體各種耐受能力嚴(yán)重下降，影響患者本人對(duì)療效的主觀感受。

KPS 評(píng)分作為脊柱轉(zhuǎn)移瘤的重要預(yù)后因素之一［19］，可以綜合評(píng)估患者的一般情況，對(duì)是否能耐受麻醉手術(shù)進(jìn)行初步判斷。ADL 評(píng)分與KPS 評(píng)分內(nèi)容相似，據(jù)本研究結(jié)果分析，圍手術(shù)期生活狀態(tài)評(píng)分良好者（ADL 評(píng)分高），手術(shù)的療效較佳；Frankel分級(jí)差者療效不佳。原因可能是長(zhǎng)時(shí)間臥床（生活不能自理）的患者術(shù)后進(jìn)行康復(fù)鍛煉需要更長(zhǎng)的時(shí)間，甚至超過3 個(gè)月，而大多數(shù)患者在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)可能再次出現(xiàn)骨相關(guān)事件，導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)或加重。

3.3 影響手術(shù)療效的術(shù)后因素

本組研究中手術(shù)由同一組醫(yī)生完成，手術(shù)方式無明顯差異，預(yù)實(shí)驗(yàn)研究中未發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)間、骨水泥使用量、出血量影響疼痛緩解的相關(guān)性，故未納入作為本次研究的相關(guān)因素。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（白蛋白水平）影響術(shù)后療效，對(duì)于術(shù)后白蛋白水平的持續(xù)變化對(duì)手術(shù)療效的影響本研究尚未作深入研究，原因如下：（1）兩類手術(shù)的患者在入院查血示低蛋白血癥的都會(huì)予以人血白蛋白靜脈應(yīng)用，糾正低蛋白血癥；（2）患者出院后持續(xù)追蹤存在困難，難以獲得完整的出院后血白蛋白水平。因此本研究?jī)H以入院后血白蛋白水平作為觀察營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)。術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的持續(xù)變化對(duì)手術(shù)療效的影響可能尚需進(jìn)一步的前瞻性研究來確定。

研究中，術(shù)后是否放療與手術(shù)療效具有相關(guān)性。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的出現(xiàn)，使得脊柱腫瘤的大劑量放療成為可能。研究表明采用SBRT 治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤長(zhǎng)期癥狀緩解率達(dá)80%以上，同時(shí)放射性脊髓病等并發(fā)癥發(fā)生率較ERBT 明顯降低［20］，術(shù)后進(jìn)行放療疼痛癥狀緩解更明顯［21］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后放療對(duì)手術(shù)療效具有積極影響作用，這與之前的研究一致。

綜上所述，姑息手術(shù)治療能使大多數(shù)脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者直接獲益。術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況、術(shù)前生活狀態(tài)、神經(jīng)功能、原發(fā)灶控制情況（化療期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、缺乏靶向藥物）、術(shù)后放療是姑息手術(shù)療效的影響因素。綜合多種因素術(shù)前評(píng)估手術(shù)療效，可更好地制定手術(shù)策略，可以有根據(jù)地提前告知患者手術(shù)治療相關(guān)問題，避免患者對(duì)手術(shù)療效期望過高，減少醫(yī)患之間的糾紛。同時(shí)，術(shù)前糾正某些可控因素，例如營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等，可一定程度上提高手術(shù)療效。