王益 魏晟宏 葉再生 林振孟 曾奕 陳書 林志濤 陳小玲 陳路川

脈管癌栓是胃癌患者的一項(xiàng)重要的病理學(xué)參數(shù)，對(duì)判斷胃癌患者預(yù)后及指導(dǎo)治療均有重要的臨床價(jià)值。脈管癌栓包括血管癌栓和淋巴管癌栓，被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要步驟[1-2]。當(dāng)前胃癌患者術(shù)后生存率較差，仍有40%～50%患者術(shù)后伴有原位復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。目前，已有多項(xiàng)研究證實(shí)，脈管癌栓與胃癌的預(yù)后密切相關(guān)[4-5]，但是脈管癌栓與殘胃癌遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系尚缺乏深入研究。

由于20 世紀(jì)70年代胃切除術(shù)的盛行、近年來(lái)診斷技術(shù)的提高和對(duì)殘胃這種特殊癌前狀態(tài)認(rèn)識(shí)的加深，殘胃癌的診斷率逐年增加，已引起外科醫(yī)師的高度重視。殘胃癌亦稱胃手術(shù)后胃癌，其概念有狹義和廣義之分，前者指因胃良性病變而行胃大部切除術(shù)后5年以上，由殘胃發(fā)生的原發(fā)腫瘤；后者包括因胃癌或者其他惡性病變而行胃部分切除術(shù)后10年以上，在殘胃出現(xiàn)的原發(fā)腫瘤[6-7]。目前脈管癌栓對(duì)殘胃癌患者預(yù)后影響的研究較少，本研究回顧收集殘胃癌患者的臨床病理資料，探討脈管癌栓與病理類型及患者預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集1999年3月至2020年3月福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療（包括根治性和姑息性手術(shù)）的208 例殘胃癌患者的臨床病理資料。殘胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：胃良性病變初次行胃部分切除術(shù)后5年以上，或胃惡性病變行胃部分切除術(shù)后10年以上發(fā)生的殘胃癌，對(duì)于原發(fā)疾病為惡性者要求首次手術(shù)根治度為R0[6-7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）組織病理學(xué)檢查證實(shí)為胃腺癌；2）胃良性病變初次行胃部分切除術(shù)后5年以上，殘胃上新發(fā)的癌；3）胃惡性病變行胃部分切除且為R0 切除術(shù)后10年以上，殘胃出現(xiàn)的新發(fā)癌；4）具有完整的臨床病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）同時(shí)合并其他原發(fā)性腫瘤；2）病歷資料不全或無(wú)法獲得，未完善術(shù)前相關(guān)檢查或拒絕手術(shù)治療；3）初次病變?yōu)閻盒裕椅葱蠷0 切除的患者；4）病歷資料不全者。TNM 分期參照第7 版國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期標(biāo)準(zhǔn)。病理組織學(xué)分型參照日本胃癌協(xié)會(huì)第13 版《胃癌處理規(guī)約》分為2 型：分化良好型包括高、中分化型腺癌；分化不良型包括低分化腺癌、黏液腺癌及印戒細(xì)胞癌[8]。

1.2 方法

詳細(xì)收集患者的社會(huì)學(xué)資料（包括姓名、性別等）、臨床資料等。脈管癌栓的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：胃癌標(biāo)本切除后進(jìn)行石蠟包埋，行H&E 染色，由病理學(xué)家進(jìn)行檢查。光鏡下當(dāng)癌細(xì)胞進(jìn)入腫瘤或腫瘤外的血管或淋巴管內(nèi)皮，或纖維蛋白凝塊中檢測(cè)出癌細(xì)胞均被認(rèn)為存在脈管癌栓。病理學(xué)檢查由兩名病理醫(yī)師獨(dú)立完成，意見(jiàn)相駁時(shí)通過(guò)與第3 位高年資病理醫(yī)師討論解決。根據(jù)腫瘤是否存在脈管癌栓，分為脈管癌栓組、無(wú)脈管癌栓組，分析兩組的臨床病理學(xué)特征、手術(shù)及淋巴結(jié)清掃情況及生存預(yù)后情況。

采用定期門診隨訪、信件回訪及電話問(wèn)詢等方式進(jìn)行隨訪。隨訪截止時(shí)間為2020年6月。患者的生存時(shí)間定義為自手術(shù)日期起至死亡日期或上述截止日期；對(duì)于失訪的患者，計(jì)算至末次有效隨訪日期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料比較應(yīng)用t檢驗(yàn)分析、計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)；根據(jù)Kaplan-Meier 法生成生存曲線，并用Log-rank 檢驗(yàn)生存率差異，采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)預(yù)后分析。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究納入殘胃癌患者208 例，其中，初次疾病為良性病變122 例（胃潰瘍68 例、十二指腸潰瘍13 例、胃穿孔40 例、萎縮性胃炎1 例）。初次疾病為胃癌86 例。初次手術(shù)中接受胃部分切除術(shù)2 例，近端胃切除術(shù)10 例（均行食管殘胃吻合），遠(yuǎn)端胃切除術(shù)196 例（畢Ⅰ式21 例，畢Ⅱ式175 例）。殘胃癌位于吻合口處101 例，殘胃縫線處2 例，殘胃賁門處65 例，殘胃全胃7 例，其他部位33 例。

208 例殘胃癌患者中，接受根治性手術(shù)152 例、姑息性手術(shù)56 例。平均手術(shù)時(shí)間（198.11±60.64）min，中位術(shù)中出血量200（20～3 000）mL。

按日本胃癌協(xié)會(huì)第13 版《胃癌處理規(guī)約》分型[8]：低分化腺癌99 例、中分化腺癌73 例、高分化腺癌7 例、印戒細(xì)胞癌19 例、黏液腺癌10 例。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20 例，其中肝轉(zhuǎn)移8 例、腹盆腔種植轉(zhuǎn)移11 例、左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1 例。術(shù)后未化療144 例、化療64 例。

2.2 脈管癌栓與殘胃癌臨床病理特征的關(guān)系

208 例殘胃癌患者術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示：118 例（63.9%）脈管癌栓，90 例（36.1%）無(wú)脈管癌栓。脈管癌栓組、無(wú)脈管癌栓組的浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、組織分型、神經(jīng)浸潤(rùn)及Borrmann 分型的分布差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05，表1）。

表1 脈管癌栓與208 例殘胃癌患者的臨床病理特征的關(guān)系

2.3 影響預(yù)后的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，影響全組患者預(yù)后的因素為神經(jīng)浸潤(rùn)、脈管癌栓、腫瘤大小、腫瘤位置、TNM 分期、聯(lián)合臟器切除及術(shù)后并發(fā)癥（均P<0.05，表2）。

表2 影響殘胃癌患者預(yù)后的單因素分析

2.4 影響預(yù)后的多因素分析

Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，神經(jīng)浸潤(rùn)、脈管癌栓、腫瘤大小、TNM 分期、聯(lián)合臟器切除是影響全組患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P<0.05，表3）。

表3 影響殘胃癌患者預(yù)后的多因素分析

2.5 脈管癌栓與殘胃癌圍手術(shù)情況

脈管癌栓組與無(wú)脈管癌栓組的手術(shù)時(shí)間、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組的術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃總數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表4）。

表4 脈管癌栓與殘胃癌手術(shù)情況的關(guān)系

2.6 脈管癌栓對(duì)殘胃癌預(yù)后的影響

24 例（11.5%）患者失訪。中位隨訪時(shí)間32（1～219）個(gè)月。術(shù)后中位生存時(shí)間為48（33～63）個(gè)月，5年生存率為45.6%，其中脈管癌栓組5年生存率為28.8%、無(wú)脈管癌栓組為66.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001，圖1）。

圖1 脈管癌栓組和無(wú)脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

2.7 影響殘胃癌預(yù)后獨(dú)立因素的生存率對(duì)比

對(duì)神經(jīng)浸潤(rùn)及聯(lián)合臟器切除分層分析顯示，無(wú)論有無(wú)合并神經(jīng)浸潤(rùn)和是否聯(lián)合臟器切除的脈管癌栓組和無(wú)脈管癌栓組殘胃癌患者的5年生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)腫瘤大小及TNM 分期進(jìn)行分層分析顯示，腫瘤大小≥5 cm 的脈管癌栓組和無(wú)脈管癌栓組殘胃癌患者術(shù)后5年生存率分別為20.2%和59.6%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，圖2）；TNMⅡ期的脈管癌栓組和無(wú)脈管癌栓組殘胃癌患者術(shù)后5年生存率分別為44.1%和82.2%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，圖3，表5）。TNM Ⅲ期的脈管癌栓組和無(wú)脈管癌栓組殘胃癌患者術(shù)后5年生存率分別為19.9%和42.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，圖4，表5）。

圖2 腫瘤大小≥5 cm 的脈管癌栓組和無(wú)脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

圖3 TNM Ⅱ期的脈管癌栓組和無(wú)脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

圖4 TNM Ⅲ期的脈管癌栓組和無(wú)脈管癌栓組殘胃癌患者生存曲線的比較

表5 影響殘胃癌預(yù)后獨(dú)立影響因素分層分析

3 討論

本研究回顧性分析208 例殘胃癌患者的臨床病理資料，結(jié)果顯示神經(jīng)浸潤(rùn)、脈管癌栓、腫瘤大小、TNM 分期、聯(lián)合臟器切除是影響其預(yù)后的獨(dú)立因素。全組患者中118 例（63.9%）脈管癌栓，90 例（36.1%）無(wú)脈管癌栓，脈管癌栓組5年生存率為28.8%、無(wú)脈管癌栓組為66.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

胃癌是中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其治療已進(jìn)入以手術(shù)為中心的多學(xué)科協(xié)作綜合治療的時(shí)代，規(guī)范化的治療使胃癌患者的預(yù)后明顯改觀[9]。然而，胃癌術(shù)后較高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率嚴(yán)重影響治療效果。既往研究結(jié)果顯示，脈管癌栓的發(fā)生，在許多類型的腫瘤中是腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的重要步驟[10]。隨著腫瘤分期的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞突破胃黏膜上皮后，腫瘤細(xì)胞侵犯腫瘤附近的血管和淋巴管，特別是在腫瘤生長(zhǎng)的過(guò)程中，有大量的腫瘤微血管生成，為腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管創(chuàng)造了良好的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

目前，脈管癌栓最常用的檢測(cè)方法是H&E 染色法。研究報(bào)道的胃癌患者脈管癌栓發(fā)生率為5.4%～86%[11-14]。本研究208 例殘胃癌患者的脈管癌栓陽(yáng)性率為63.9%，高于本中心既往報(bào)道的606 例胃癌患者的脈管癌栓發(fā)生率（40.9%）[15]。殘胃癌患者由于初次手術(shù)造成的局部解剖改變，殘胃常常與周圍臟器發(fā)生癌性黏連，癌細(xì)胞可以通過(guò)這些黏連對(duì)周圍多個(gè)組織臟器浸潤(rùn)擴(kuò)散[16]，腫瘤多呈彌漫性浸潤(rùn)，對(duì)脈管的浸潤(rùn)較強(qiáng)[17]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、組織分型、神經(jīng)浸潤(rùn)及Borrmann分型是殘胃癌患者脈管癌栓的預(yù)測(cè)因素，余亮等[18]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：腫瘤TNM 分期與血管侵犯率相關(guān)。TNM 分期越高，血管侵犯率越高，脈管癌栓陽(yáng)性率也越高。所以脈管癌栓可以作為TNM 分期系統(tǒng)中的重要補(bǔ)充要素之一。本研究結(jié)果與上述報(bào)道一致。

有研究報(bào)道表明脈管癌栓的形成和胃癌預(yù)后不良具有顯著相關(guān)性[11-14]。Du 等[12]報(bào)道436 例Ⅱ期胃癌患者5年生存率，脈管癌栓陽(yáng)性組為39.6%，顯著低于陰性組的54.8%：其多因素分析結(jié)果顯示：脈管癌栓陽(yáng)性是影響Ⅱ期胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kim 等[13]發(fā)現(xiàn)在149 例胃癌患者中，脈管癌栓陰性的患者術(shù)后3年的生存率明顯高于脈管癌栓陽(yáng)性患者。Wu 等[14]對(duì)1 007 例胃癌患者的研究結(jié)果顯示，脈管癌栓會(huì)降低胃癌患者的5年累積生存率，是胃癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。本中心既往對(duì)1 482 例胃癌患者的臨床病理資料分析發(fā)現(xiàn)[15]，脈管癌栓陰性與陽(yáng)性患者的術(shù)后5年生存率分別為73.1%和55.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中多因素分析提示脈管癌栓是影響殘胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素，有脈管癌栓的胃癌患者5年生存率為28.8%，無(wú)脈管癌栓為66.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究報(bào)道淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是評(píng)估殘胃癌預(yù)后的重要因素[19]，不同于原發(fā)胃癌，殘胃癌的淋巴結(jié)清掃數(shù)量常達(dá)不到N 分期所推薦的>16 枚。能否采用原發(fā)胃癌的N 分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)殘胃癌進(jìn)行分期，目前尚存爭(zhēng)議。部分學(xué)者建議，采用轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比率取代傳統(tǒng)N分期對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行判斷；但也有研究表明，在預(yù)后區(qū)分方面，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比率并不優(yōu)于傳統(tǒng)N 分期[20]。殘胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期標(biāo)準(zhǔn)，仍需大樣本量研究予以進(jìn)一步證實(shí)。國(guó)外學(xué)者[21]認(rèn)為殘胃癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，常伴有多處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為25%，顯著低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃上部癌患者。因此，脈管癌栓結(jié)合UICC/AJCC TNM 分期可以更好的評(píng)估殘胃癌患者的預(yù)后，指導(dǎo)更合理的治療。脈管癌栓可能成為行術(shù)后輔助化療的重要參考指標(biāo)。此外，本研究對(duì)殘胃癌的生存進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)腫瘤大小≥5 cm、TNM Ⅱ期和TNM Ⅲ期的脈管癌栓組和無(wú)脈管癌栓組殘胃癌患者術(shù)后5年生存率分別為20.2%vs. 59.6%、44.1%vs.82.2%和19.9%vs.42.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此，對(duì)于有脈管癌栓的殘胃癌術(shù)后患者，尤其是腫瘤大小≥5 cm、TNM Ⅱ期或TNMⅢ期，更需要積極的治療與密切復(fù)查。

脈管癌栓是判斷殘胃癌術(shù)后患者預(yù)后的重要因素，熟悉合并脈管癌栓的殘胃癌患者的臨床病理特征及預(yù)后因素，能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，更好地為胃癌患者提供個(gè)體化和綜合的治療方案。