蔣健剛 杜曉馬 蘭景良 晏程遠(yuǎn) 沈昕

[摘要] 目的 探討外周血miRNA-155在冠心病心力衰竭患者中的表達(dá)及與人附睪分泌蛋白4（HE4）、血紅素加氧酶-1（HO-1）的相關(guān)性研究。 方法 選取2018年5月至2020年8月收治的冠心病心力衰竭患者64例為病例組，并隨機(jī)選取接受健康體檢的健康者64名作為對(duì)照組，對(duì)其進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，以及血清HE4、HO-1及miRNA-155等指標(biāo)的檢測，分析外周血miRNA-155在冠心病心力衰竭患者中的表達(dá)及與HE4、HO-1的相關(guān)性。結(jié)果 病例組HE4、HO-1及miRNA-155的水平均高于對(duì)照組（P<0.05），病例組LVEF低于對(duì)照組（P<0.05）;病例組中心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)患者的HE4、HO-1及miRNA-155水平均明顯高于心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)患者，LVEF低于心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)患者（P<0.05），病例組中心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)患者的HE4、HO-1及miRNA-155水平均高于心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)患者（P<0.05），LVEF低于心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)患者（P<0.05）;LVEF與血清HE4、HO-1及miRNA-155水平呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）;血清HE4和HO-1水平與外周血miRNA-155水平呈正相關(guān)（P<0.05）。 結(jié)論 冠心病心力衰竭患者存在HE4、HO-1及miRNA-155水平明顯升高情況，且其上升幅度隨心功能分級(jí)升高而升高，HE4、HO-1及miRNA-155升高幅度與冠心病心力衰竭患者心功能損傷嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞] 人附睪分泌蛋白4;血紅素加氧酶-1;miRNA-155;冠心病;心力衰竭

[中圖分類號(hào)] R541.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）36-0021-04

Research on the expression of miRNA-155 in peripheral blood in patients with coronary heart disease and cardiac failure and its correlation with HE4 and HO-1

JIANG Jian′gang? ?DU Xiaoma? ?LAN Jingliang? ?YAN Chengyuan? ?SHEN Xin

Department of Cardiology， Zhejiang Chinese Medical University Affiliated Jinhua Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jinhua? ?321000， China

[Abstract] Objective To investigate the expression of miRNA-155 in peripheral blood in patients with coronary heart disease and cardiac failure and its correlation with human epididymal secretory protein 4 （HE4） and heme oxygenase-1 （HO-1）. Methods Patients with coronary heart disease and cardiac failure admitted from May 2018 to August 2020 were selected as the case group （n=64）， and healthy people undergoing physical examination were randomly selected as the control group （n=64）. The patients were examined by color Doppler ultrasound; and serum HE4， HO-1 and miRNA-155 were detected. The expression of miRNA-155 in peripheral blood and its correlation with HE4， HO-1 in patients with coronary heart disease and cardiac failure were analyzed. Results The levels of HE4， HO-1 and miRNA-155 in the case group were all higher than those in the control group （P<0.05）， while LVEF in the case group was lower than that in the control group（P<0.05）. The levels of HE4， HO-1 and miRNA-155 in patients with central functional classification Ⅳ were all significantly higher than those with cardiac functional classification III and II， and LVEF was lower than those with cardiac functional classification Ⅲ and Ⅱ（all P<0.05）. The levels of HE4， HO-1 and miRNA-155 in patients with grade Ⅲ were all higher than those in patients with grade Ⅱ （P<0.05）， LVEF was negatively correlated with serum HE4， HO-1 and miRNA-155 levels （all P<0.05）. LVEF was lower than that of patients with cardiac function grade Ⅱ（P<0.05）. LVEF was negatively correlated with serum HE4， HO-1 and miRNA-155 levels （P<0.05）. The levels of serum HE4 and HO-1 were positively correlated with the level of miRNA-155 in peripheral blood （P<0.05）. Conclusion The levels of HE4， HO-1 and miRNA-155 are obviously increased in patients with coronary heart disease and cardiac failure， and their rising range boosts with the increase of functional classification. The rising range of HE4， HO-1 and miRNA-155 is correlated with the severity of cardiac function injury in patients with coronary heart disease and cardiac failure.

[Key words] Human epididymis secretory protein 4; Heme oxygenase-1; MiRNA-155; Coronary heart disease; Cardiac failure

心力衰竭是各種器質(zhì)性心臟病發(fā)展為終末期的臨床癥狀，有較高的致殘率和致死率，對(duì)患者身體健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅，冠心病是導(dǎo)致心力衰竭的主要因素之一[1]。血清微小RNA155（miRNA-155）可以促進(jìn)心肌細(xì)胞的纖維化，損傷心肌細(xì)胞的收縮功能，從而導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生[2]。人附睪分泌蛋白4（HE4）與惡性腫瘤存在密切聯(lián)系，其主要存在于神經(jīng)組織及胚胎上皮細(xì)胞中[3]。以往研究證實(shí)[4]，在心血管疾病患者中同樣存在HE4水平明顯升高的情況。血紅素加氧酶-1（HO-1）對(duì)于機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)可以起到誘導(dǎo)作用，其損傷心肌細(xì)胞中的線粒體，對(duì)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有促進(jìn)作用[5]。目前臨床關(guān)于miRNA-155與HE4、HO-1之間關(guān)系的研究較少，且無統(tǒng)一定論[6]。本研究通過納入冠心病心力衰竭患者及健康人群，對(duì)其相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測，探討miRNA-155與HE4、HO-1之間的相關(guān)性，以及與患者心肌損傷程度之間的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2020年8月收治的冠心病心力衰竭患者64例為病例組，并隨機(jī)選取接受健康體檢的健康者64名作為對(duì)照組，病例組男36例，女28例;年齡53～72歲，平均（63.5±3.2）歲;心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)32例，Ⅳ級(jí)17例;體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：21.6～25.7 kg/m2，平均（23.1±1.8）kg/m2。對(duì)照組男33名，女31名;年齡51～72歲，平均（63.8±3.1）歲;BMI：21.4～25.2 kg/m2，平均（23.5±1.9）kg/m2。兩組在性別、年齡、心功能分級(jí)及BMI方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲者;②紐約心功能分級(jí)（NYHA）在Ⅱ級(jí)及以上者;③經(jīng)超聲檢查顯示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在50%及以下者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有免提功能缺陷者;②伴有惡性腫瘤者;③伴有急慢性感染情況者;④伴有嚴(yán)重的腦血管疾病者;⑤存在精神障礙或溝通障礙者;⑥肝腎功能不全者。所有入選研究者均知情同意，在簽署知情同意書后自愿參加。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 心臟彩色多普勒檢查? 對(duì)兩組入組人員均進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查，采用彩色多普勒超聲診斷儀（PHILIPSIU 22）進(jìn)行，由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師為患者進(jìn)行常規(guī)心臟超聲檢查，選用2.5 MHz頻率的超聲探頭，經(jīng)胸選胸骨旁左心室長軸切面M型對(duì)左心房前后徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、右心室舒張末期內(nèi)徑等參數(shù)進(jìn)行測定，選用Simpson法測量LVEF值，同一患者每個(gè)測點(diǎn)分別測量3次，取3次的平均值為最終結(jié)果。

1.2.2? 相關(guān)血清指標(biāo)檢測? 兩組患者均進(jìn)行相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)檢測，患者入院后次日清晨空腹抽采取肘正中靜脈血，并進(jìn)行離心處理，離心時(shí)間設(shè)置為10 min，離心機(jī)轉(zhuǎn)速設(shè)置為3000 r/min，分離血清并保存于-70℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)HE4和HO-1水平進(jìn)行檢測。外周血miRNA-155水平的檢測，取提前制備好的血清樣本，再次對(duì)其進(jìn)行離心處理，離心時(shí)間為10 min，將轉(zhuǎn)速設(shè)置為10 000 r/min，分離完成后加入裂解液，采用無酶RNA沖洗液進(jìn)行沖洗，溫度條件4℃，裂解后再次進(jìn)行離心處理，離心條件與上文一致，分離完成后得到RNA。在獲得RNA后加入反轉(zhuǎn)錄酶，進(jìn)行60 min的孵育，溫度為37℃，逆轉(zhuǎn)錄生成cDNA。對(duì)cDNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增，PCR反應(yīng)條件：溫度設(shè)置為94℃，時(shí)間為2 min，溫度為93℃，時(shí)間為2 min，溫度設(shè)置為55℃，時(shí)間為2 min，以該反應(yīng)條件進(jìn)行40個(gè)周期循環(huán)，采用酶標(biāo)儀對(duì)OD值進(jìn)行檢測。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)兩組的一般臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，同時(shí)比較兩組的血清人附睪分泌蛋白4和血紅素加氧酶-1的水平，以及外周血miRNA-155表達(dá)水平的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所得數(shù)據(jù)均用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t或F檢驗(yàn)，采用Pearson檢驗(yàn)對(duì)冠心病心力衰竭患者外周血miRNA-155表達(dá)水平與與血清HE4、HO-1水平、LVEF與血清HE4、HO-1及miRNA-155進(jìn)行相關(guān)性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組HE4、HO-1、LVEF以及miRNA-155水平分析

病例組HE4、HO-1及miRNA-155均高于對(duì)照組（P<0.05），病例組LVEF低于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 不同心功能分級(jí)患者HO-1、LVEF、HE4以及miRNA-155水平分析

病例組心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)患者HE4、HO-1及miRNA-155均高于心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅱ級(jí)患者，LVEF低于心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅱ級(jí)患者（P<0.05）;病例組中患者心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)患者HE4、HO-1及miRNA-155均高于心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)患者，LVEF低于心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)患者（P<0.05）。見表2。

2.3 LVEF與血清HE4、HO-1及miRNA-155相關(guān)性分析

LVEF與血清HE4（r=-0.613，P=0.027）、HO-1（r= -0.617，P=0.034）、miRNA-155（r=-0.714，P=0.019）呈顯著負(fù)相關(guān)（P<0.05）;miRNA-155與血清HE4（r=0.314，P=0.046）、HO-1（r=0.347，P=0.041）呈正相關(guān)（P<0.05）。

3 討論

受我國人口結(jié)構(gòu)的影響，老年人數(shù)量激增，進(jìn)而導(dǎo)致多種老年病發(fā)病率明顯升高。冠心病心力衰竭屬于臨床常見疾病，具有較高的死亡率[1，7]。目前臨床對(duì)于冠心病心力衰竭的診斷缺乏準(zhǔn)確的血清學(xué)評(píng)估指標(biāo)，導(dǎo)致臨床在對(duì)冠心病心力衰竭診斷時(shí)不夠及時(shí)，通過對(duì)相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測，更有利于臨床醫(yī)師對(duì)患者疾病進(jìn)展以及預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于診療方案的制定具有非常重要的意義[8]。

目前臨床常用的評(píng)估冠心病心力衰竭的指標(biāo)包含腦鈉肽前體性物質(zhì)、腦鈉肽等，但是已有多項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)患者腦鈉肽前體性物質(zhì)、腦鈉肽等指標(biāo)進(jìn)行檢測對(duì)于患者預(yù)后評(píng)估價(jià)值并不高，無法真正體現(xiàn)患者疾病進(jìn)展情況以及預(yù)后情況[9]。已有研究指出，采用腦鈉肽前體和腦鈉肽在心力衰竭轉(zhuǎn)歸預(yù)測中的靈敏度<45%[10]。因此，臨床上需要更加準(zhǔn)確的預(yù)測指標(biāo)來評(píng)估患者的預(yù)后。miRNA-155能夠調(diào)控上皮細(xì)胞的代謝，對(duì)于機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)均可產(chǎn)生影響，屬于非編碼RNA家族成員，在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[11-12]。已有研究指出，機(jī)體出現(xiàn)miRNA-155水平明顯升高時(shí)，會(huì)促進(jìn)線粒體功能障礙的發(fā)生，影響線粒體ATP能量的利用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞出現(xiàn)缺氧、缺血情況，加重心肌細(xì)胞損傷[13]。HE4屬于臨床常用的評(píng)估指標(biāo)，主要用于評(píng)估消化系統(tǒng)惡性腫瘤以及生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來隨著臨床研究的不斷進(jìn)步，越來越多的研究指出，HE4與機(jī)體基質(zhì)金屬蛋白酶之間存在密切聯(lián)系，HE4水平上升可能可以激活部分基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)心肌間質(zhì)細(xì)胞代謝[14-15]。HE4對(duì)心肌細(xì)胞骨架蛋白合成也會(huì)產(chǎn)生影響，阻礙心肌細(xì)胞的自我修復(fù)，降低心臟泵血功能，通過多種作用機(jī)制促進(jìn)心肌細(xì)胞損傷的發(fā)生[16]。HO-1可增加氧化自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，影響機(jī)體氧化還原反應(yīng)的正常進(jìn)行，對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生有促進(jìn)作用[17]。雖然目前臨床關(guān)于HO-1與心力衰竭之間關(guān)系的研究相對(duì)較少，但已有研究指出，在心力衰竭發(fā)病過程中存在HO-1水平明顯升高的情況[18-19]。

本研究對(duì)冠心病心力衰竭患者及健康體檢者的HE4、HO-1及miRNA-155水平進(jìn)行檢測。研究結(jié)果顯示，與健康體檢者比較，冠心病心力衰竭患者存在HE4、HO-1及miRNA-155水平明顯升高的情況。HE4、HO-1及miRNA-155水平對(duì)冠心病心力衰竭的發(fā)生發(fā)展可能有顯著的影響。究其原因，可能miRNA-155表達(dá)明顯升高，對(duì)于自身趨化因子的聚集程度起到促進(jìn)作用，在心肌細(xì)胞中出現(xiàn)大量變形蛋白沉積，對(duì)于心肌細(xì)胞變性壞死起到促進(jìn)作用有關(guān)。HE4可激活心肌細(xì)胞內(nèi)的NF-ΚB信號(hào)通路，而HE4水平明顯升高可導(dǎo)致心肌細(xì)胞對(duì)于ATP的攝取出現(xiàn)障礙，促進(jìn)一氧化氮的形成，而高濃度的一氧化氮會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重心肌細(xì)胞損傷。而HO-1含量增高提示心力衰竭患者在病理生理?xiàng)l件下，內(nèi)源性保護(hù)體系受某些理化因子的刺激，其活性有所增強(qiáng)，表達(dá)明顯升高，是機(jī)體代償機(jī)制之一。

本研究對(duì)不同心功能分級(jí)患者相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，冠心病心力衰竭患者心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)患者HE4、HO-1以及miRNA-155水平均高于心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅱ級(jí)患者，LVEF低于心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅱ級(jí)患者（均P<0.05），心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)患者HE4、HO-1以及miRNA-155水平均高于心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)患者，LVEF低于心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)患者（P<0.05），由此可以看出，HE4、HO-1以及miRNA-155水平與患者心功能分級(jí)存在一定聯(lián)系，隨心功能分級(jí)增加而增加，推測HE4、HO-1以及miRNA-155可能會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷的發(fā)生?？赡苁且?yàn)殡S著病情的逐漸加重，機(jī)體炎癥以及氧化應(yīng)激反應(yīng)等病理改變加重，對(duì)于多種因子的釋放、合成增多，使HE4、HO-1以及miRNA-155水平升高[20]。在對(duì)各因子之間相關(guān)性進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，LVEF與血清HE4、HO-1以及miRNA-155呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），血清HE4和HO-1水平與miRNA-155水平呈正相關(guān)（P<0.05），由此可以看出，血清HE4、HO-1以及miRNA-155水平與冠心病心力衰竭患者心功能損傷存在密切聯(lián)系，而HE4和HO-1與miRNA-155之間的相互影響、作用的機(jī)制并不明確，僅可證實(shí)HE4和HO-1與miRNA-155之間呈正相關(guān)性。但是本研究相對(duì)納入的樣本量較少，在對(duì)其進(jìn)行分析時(shí)未對(duì)可能造成研究結(jié)果差異的因素進(jìn)行排除，導(dǎo)致本次研究結(jié)果的參考性降低，今后會(huì)納入更多研究樣本，對(duì)各因子之間的相關(guān)性以及相互作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)行一步分析，探討各因子之間的關(guān)系。

綜上所述，冠心病心力衰竭患者存在HE4、HO-1及miRNA-155水平明顯升高情況，且其上升幅度隨心功能分級(jí)升高而升高，HE4、HO-1及miRNA-155升高幅度與冠心病心力衰竭患者心功能損傷成存在相關(guān)性。

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（收稿日期：2021-05-17）