陳海濤，馬 慧，李 爽

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430016)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌(renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusion，Xp11.2 tRCC)是一種臨床上少見(jiàn)的腎癌，2004年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)泌尿及男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中將TFE3 RCC正式列為一個(gè)獨(dú)立的腎癌亞型，2016年被納入家族MiT易位性腎細(xì)胞癌[1]。該病好發(fā)于兒童及青少年，約占兒童及青少年腎癌的1/3[2]。既往關(guān)于兒童Xp11.2 tRCC運(yùn)用腹腔鏡技術(shù)診治的文獻(xiàn)報(bào)道不多，本文回顧性分析華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院收治的2例兒童Xp11.2 tRCC病例資料，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，希望提高兒童Xp11.2 tRCC的診治水平。

1 病例資料

病例1，男性，9歲，因“左腰部疼痛伴血尿1 d”入院。入院查體：腹部未及明顯包塊，查尿常規(guī)示：紅細(xì)胞10 248個(gè)/μL，白細(xì)胞(+++)，尿蛋白(+++)。查腫瘤全套示甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、CA-125、CA19-9均正常，行超聲檢查示：左腎實(shí)質(zhì)內(nèi)混合性回聲團(tuán)。行腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)平掃+增強(qiáng)示(圖1A、B)：左腎上極前緣見(jiàn)類(lèi)圓形稍低密度影，強(qiáng)化較腎皮質(zhì)差，腫塊未見(jiàn)明顯包膜，內(nèi)部未見(jiàn)明顯脂肪影，CT值約28～56 Hu，強(qiáng)化不均，邊界不清，向內(nèi)侵及腎盞，腫塊約35 mm×27 mm，余無(wú)明顯異常；影像學(xué)診斷：左腎上極前緣向外膨隆包塊，考慮為腎癌。術(shù)前診斷：左腎占位性病變，腎癌(T1aN0M0，R.E.N.A.L.評(píng)分8X)。在完善術(shù)前檢查后，于氣管插管全身麻醉下行后腹腔鏡根治性左腎切除術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理診斷(圖1C、D):(左)腎Xp11.2轉(zhuǎn)位/TFE3融合性腎細(xì)胞癌；距腎門(mén)0.5 cm靠近腎上極見(jiàn)一4.0 cm×3.0 cm×2.5 cm的腫物，輸尿管殘端及腎周脂肪組織內(nèi)均未見(jiàn)腫瘤成份；免疫組化結(jié)果：TFE3(+)、CD10(+)、CK(PAN)(局灶弱+)、Vimentin(+)、EMA(-)、CD34(-)、CK7(-)、S-100(-)、WT-1(-)、Bcl-2(-)、CD99(-)、Desmin(-)、CD56(-)、CgA(-)、INI-1(+)、HMB-45(-)、Ki-67(約5%+)。術(shù)后隨訪見(jiàn)患兒恢復(fù)可，行胸腹盆腔部CT平掃+增強(qiáng)、全身骨掃描、頭顱MRI檢查、四肢X線片等檢查均未見(jiàn)明顯腫瘤轉(zhuǎn)移征象。

A:軸位增強(qiáng)腎盂期CT；B：冠位增強(qiáng)皮質(zhì)期CT；C：術(shù)后病理(HE，×200)；D：免疫組化(TFE3抗原，×200)。圖1 Xp11.2 tRCC病例1術(shù)前影像學(xué)及術(shù)后病理圖

病例2，男性，12歲，因“B超發(fā)現(xiàn)左腎囊性包塊,并增大1年”入院。查體無(wú)明顯異常，查尿常規(guī)示：紅細(xì)胞及白細(xì)胞均為陰性，尿蛋白(+)；查腫瘤全套示AFP、CEA、CA-125均正常，CA19-9為33.8 U/mL。行彩超檢查示：左腎中下級(jí)實(shí)質(zhì)內(nèi)多房囊性包塊，約6.2 cm×5.1 cm×4.4 cm，邊界清晰，內(nèi)可見(jiàn)多條稍高回聲光帶分隔。行腹部CT平掃+增強(qiáng)示(圖2A、B)：左腎體積增大，左腎中下極實(shí)質(zhì)內(nèi)見(jiàn)一圓形低密度影，CT值約10 Hu，其內(nèi)可見(jiàn)分隔和點(diǎn)狀鈣化，未見(jiàn)強(qiáng)化，邊界清，腫塊約50 mm×50 mm×54 mm，延時(shí)掃描未見(jiàn)造影劑進(jìn)入包塊，余無(wú)明顯異常；影像學(xué)診斷：左腎囊性占位，考慮為腎囊腫。術(shù)前診斷：左腎囊性占位性病變(Bonsiak Ⅲ級(jí)，T1bN0M0，RENAL評(píng)分9X)。完善術(shù)前檢查，氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡保留腎單位左腎部分切除術(shù)，術(shù)中將囊性占位完整切除，包膜無(wú)破裂，手術(shù)順利。術(shù)后病理診斷(圖2C～E):(左)Xp11.2轉(zhuǎn)位/TFE3融合性腎細(xì)胞癌；腫塊約5.7 cm×4.3 cm×2.2 cm，切開(kāi)可見(jiàn)內(nèi)有多個(gè)囊腔，囊腔直徑約0.6～4.8 cm，壁厚0.1 cm，腎周脂肪組織內(nèi)均未見(jiàn)腫瘤成份；免疫組化結(jié)果：TFE3(+)、CK(PAN)(+)、CK8/18(部分+)、WT-1(-)、Ki-67(約<1%+)、CK34βe12(-)、CD10(+)、EMA(-)。熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測(cè)結(jié)論：TFE3基因異位檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性(試劑盒：Zytolight TFE3基因雙色分離斷裂探針)。術(shù)后隨訪見(jiàn)患兒恢復(fù)可，病情穩(wěn)定，行腹部B超、胸腹部CT等檢查未見(jiàn)明顯腫瘤轉(zhuǎn)移征象。

A：軸位增強(qiáng)髓質(zhì)期CT；B：冠位增強(qiáng)髓質(zhì)期CT；C：大體標(biāo)本；D：術(shù)后病理(HE，×100)；E：免疫組化(TFE3抗原，×100)。圖2 Xp11.2 tRCC病例2術(shù)前影像學(xué)及術(shù)后病理圖

2 討 論

Xp11.2 tRCC定義為X染色體短臂一區(qū)一帶二亞帶(Xp11.2)的轉(zhuǎn)錄因子E3(TFE3 gene fusion，TFE3)斷裂后與其他染色體發(fā)生平衡易位，形成不同類(lèi)型的TFE3融合基因[3]。目前已經(jīng)證實(shí)Xp11.2 tRCC所涉及的融合基因至少有5種，均可導(dǎo)致融合型TFE3蛋白的過(guò)度表達(dá)[2-4]。融合型TFE3蛋白比野生型TFE3蛋白的轉(zhuǎn)錄激活活性更強(qiáng)，其可在體外與MET啟動(dòng)子結(jié)合，增強(qiáng)MET mRNA蛋白表達(dá)，導(dǎo)致HCG/MET通路異常激活，而該通路與腫瘤細(xì)胞的增殖失控、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，最終表現(xiàn)出Xp11.2 tRCC這一獨(dú)特腎癌亞型[5]。

Xp11.2 tRCC術(shù)前診斷多比較困難，其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，同時(shí)具備腎癌三聯(lián)征(肉眼血尿、腹痛和腹部包塊)者較少見(jiàn)，腎外癥狀更為罕見(jiàn)，大部分患者通過(guò)體檢偶然發(fā)現(xiàn)，也有部分患者以轉(zhuǎn)移灶癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[6]。成人Xp11.2 tRCC則容易出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肝臟、肺)，普遍表現(xiàn)為侵襲性強(qiáng)、疾病進(jìn)展快、預(yù)后差的特點(diǎn)；Xp11.2 tRCC在兒童及青少年患者中臨床表現(xiàn)多為惰性，進(jìn)展較為緩慢[7]。腎臟增強(qiáng)CT是初步診斷Xp11.2 tRCC的最佳手段，對(duì)該疾病的敏感性達(dá)90.0%，特異性達(dá)92.9%；影像學(xué)上此類(lèi)腎癌多伴有囊性變、壞死、出血、實(shí)質(zhì)部分強(qiáng)度強(qiáng)化，腎臟增強(qiáng)CT注射造影劑后，相對(duì)于腎透明細(xì)胞癌的“快進(jìn)-快出”，Xp11.2 tRCC呈現(xiàn)“少進(jìn)-慢出”的特點(diǎn)[3，8-9]。兒童患者中如存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或類(lèi)似于乳頭狀細(xì)胞腎癌影像學(xué)改變，則診斷為Xp11.2 tRCC的可能性大[10]。

Xp11.2 tRCC治療方法有根治性腎切除(radical nephrectomy，RN)和保留腎單位腎部分切除術(shù)(nephron sparing surgery，NSS)，對(duì)于直徑小于4～7 cm的早期RCC，成人主要應(yīng)用NSS治療，NSS可取得與RN相似的效果，且在長(zhǎng)期隨訪中擁有良好的腎功能、心血管功能，總體預(yù)后較好。對(duì)于伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤邊界不清或已侵犯集合系統(tǒng)、出現(xiàn)腔靜脈癌栓的患者，主張行RN[3，7，11]。

近年來(lái)因腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、視野清晰、出血少、操作精確、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，其在成人腎癌診治中得以廣泛應(yīng)用并取得較多經(jīng)驗(yàn)；但因兒童腹腔小，技術(shù)及理念上存在很多分歧和困難，故對(duì)兒童腎腫瘤行腹腔鏡手術(shù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少[3、12-13]。本文病例1患兒有血尿病史，影像學(xué)檢查提示左腎腫瘤直徑約4 cm，已向內(nèi)侵及腎盞，腎周組織及局部淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯異常。術(shù)前影像學(xué)診斷：左腎上極前緣向外膨隆包塊，首先考慮為腎癌?；純菏中g(shù)耐受性可，經(jīng)科室討論后行后腹腔鏡根治性左腎切除術(shù)，術(shù)后病理報(bào)告為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌，腎周脂肪組織及輸尿管殘端未見(jiàn)腫瘤成份。病例2患兒無(wú)明顯臨床癥狀，影像學(xué)檢查提示左腎病灶為多房囊性包塊，直徑約6 cm，邊界清晰，腎周組織及局部淋巴結(jié)未見(jiàn)明顯異常。術(shù)前影像學(xué)診斷：左腎囊性占位，性質(zhì)暫不明確。患兒一般情況可，遂行腹腔鏡保留腎單位左腎部分切除術(shù)，術(shù)中將囊性占位完整切除，包膜無(wú)破裂。術(shù)后病理報(bào)告為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌，形態(tài)學(xué)特征呈多房囊性改變，腎周脂肪組織及腎盞切緣均未見(jiàn)腫瘤成份。2例患兒手術(shù)均順利完成，術(shù)中出血少，術(shù)后恢復(fù)可，術(shù)后隨訪行影像學(xué)檢查均未見(jiàn)明顯腫瘤轉(zhuǎn)移征象。

Xp11.2 tRCC組織中TFE3表達(dá)均較高，都有一段保守序列，通過(guò)保守序列的抗體可以對(duì)所有融合基因產(chǎn)物進(jìn)行定性和半定量分析，其敏感性和特異性可分別達(dá)到99.6%和97.5%[2]。免疫組化染色檢測(cè)TFE3陽(yáng)性表達(dá)已經(jīng)成為診斷此類(lèi)腎癌的特征性標(biāo)記物，但在非Xp11.2 tRCC中也有TFE3蛋白陽(yáng)性的表現(xiàn)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶K(Cathepsin K，Cath-K)表達(dá)于約60%的Xp11.2 tRCC病例，可有效鑒別Xp11.2 tRCC與腎透明細(xì)胞癌、腎乳頭狀癌等[15]。Cath-K診斷敏感性僅達(dá)72.7%，沒(méi)有超越TFE3蛋白，但特異性達(dá)100.0%，其陽(yáng)性強(qiáng)度與TFE3基因的融合伴侶有關(guān)[16]。因此，聯(lián)合TFE3蛋白免疫組化及FISH可進(jìn)一步診斷Xp11.2 tRCC的亞型[15-17]。

有研究發(fā)現(xiàn)Xp11.2 tRCC DNA修復(fù)機(jī)制較為完善，通過(guò)DNA損傷誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用不大，因此常規(guī)放、化療效果較差[18]。隨著靶向藥物精準(zhǔn)治療的應(yīng)用，有研究發(fā)現(xiàn)蘋(píng)果酸舒尼替尼對(duì)Xp11.2 tRCC有確切療效，但尚缺乏大量病例的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[3，9]。因靶向藥物對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育可能有影響，導(dǎo)致其在兒童Xp11.2 tRCC中應(yīng)用受到限制。

近年1項(xiàng)Kaplan-Meier分析表明兒童和成人 Xp11.2 tRCC 患者無(wú)論是行NSS或RN，生存率均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，預(yù)后也無(wú)性別差異，但成人Xp11.2 tRCC患者總體生存率明顯偏低[3]。Xp11.2 tRCC的融合類(lèi)型也是影響腫瘤侵襲性和預(yù)后的重要因素，另有研究發(fā)現(xiàn)有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的兒童Xp11.2 tRCC也有相對(duì)較好的長(zhǎng)期預(yù)后，總體生存率為72.4%，約是成人對(duì)照組的3倍[3，19]。因此，術(shù)前系統(tǒng)性評(píng)估患兒影像學(xué)特征，如患兒手術(shù)耐受性可，可選擇腹腔鏡NSS或RN治療兒童Xp11.2 tRCC，使患兒最大程度獲益[2，11，13，20]。