張永明，朱少兵，鄭曉東，葉鋒，陳宏澤，姚光校，萬蕾，李英周，楊永博

(紹興市上虞中醫(yī)醫(yī)院，浙江 上虞 312300)

尿黑酸尿癥又稱褐黃病，是一種罕見的代謝性常染色體隱性遺傳病，是由于編碼尿黑酸氧化酶的基因缺失或突變導(dǎo)致酪氨酸和苯丙氨酸代謝的中間產(chǎn)物尿黑酸不能被代謝分解，尿黑酸在血液和尿液中不斷積累，導(dǎo)致排出的尿液被氧化后呈黑色[1-2]。尿黑酸尿癥的早期臨床表現(xiàn)以黑色尿、皮膚色素沉積為主要特征，晚期可引起關(guān)節(jié)病變，以關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、活動(dòng)受限為主要臨床表現(xiàn)。由于尿黑酸尿癥較為罕見，尿黑酸尿癥并發(fā)的膝、髖關(guān)節(jié)炎亦較為少見。2020年6月我們收治1例尿黑酸尿癥并發(fā)左側(cè)膝、髖關(guān)節(jié)炎患者，現(xiàn)將其診治過程報(bào)告如下。

患者，女，67歲，因“左側(cè)膝、髖部疼痛4年，近半年加重”入院。4年前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)膝、髖部疼痛，合并左側(cè)膝、髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，長時(shí)間行走后加重，休息后可緩解?；颊呶从枰灾匾暎趧?dòng)和生活。近半年間歇性出現(xiàn)左側(cè)膝、髖部疼痛加重、關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，行走困難，遂至我院門診就診?；颊呒韧醒词?，發(fā)病無規(guī)律，未采取特殊治療；幼年時(shí)發(fā)現(xiàn)小便顏色放久后變黑，內(nèi)褲常有深色斑漬，但多次尿常規(guī)檢查均正常。父母非近親結(jié)婚，亦無家族遺傳病史。

體格檢查：患者一般情況良好，雙側(cè)耳廓、鞏膜及皮膚均未見異常。脊柱后凸畸形、僵硬，前屈、后伸及側(cè)彎明顯受限，雙下肢無麻木癥狀，巴賓斯基征陰性；雙下肢感覺正常，血運(yùn)良好；左膝關(guān)節(jié)輕度外翻畸形，活動(dòng)受限，屈曲90°，浮髕試驗(yàn)陰性，美國特種外科醫(yī)院(Hospital for Special Surgery，HSS)膝關(guān)節(jié)評(píng)分為40分；左側(cè)髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，屈曲70°、后伸5°、外旋10°、內(nèi)旋5°、內(nèi)收10°、外展15°，托馬斯征陽性，骶髂關(guān)節(jié)分離試驗(yàn)陽性，Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分43分。

實(shí)驗(yàn)室檢查：新鮮尿液為淺黃色，靜置3 h后呈褐黃色，靜置6 h后呈深褐色(圖1)。血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、人白細(xì)胞抗原-B27、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O試驗(yàn)、尿常規(guī)均未見異?；蜿幮?。

圖1 尿黑酸尿癥患者尿液顏色圖片

影像學(xué)檢查：兩側(cè)肩關(guān)節(jié)橫斷位CT片顯示，肱骨頭、關(guān)節(jié)盂周圍骨質(zhì)增生，軟骨骨密度不均[圖2(1)、圖2(2)]；胸腰椎矢狀位CT片及腰椎正側(cè)位X線片顯示，胸腰椎后凸畸形，呈“夾心薄餅”樣(椎間隙狹窄、椎間盤彌漫鈣化影、軟骨終板周圍高密度影)，椎體邊緣骨質(zhì)增生，呈唇樣改變[圖2(3)、圖2(4)]；左側(cè)膝關(guān)節(jié)正側(cè)位X線片顯示，脛骨髁間隆起、脛骨平臺(tái)、股骨內(nèi)側(cè)髁、股骨外側(cè)髁、髕骨邊緣骨質(zhì)增生，關(guān)節(jié)面骨質(zhì)硬化，關(guān)節(jié)間隙狹窄[圖2(5)]；骨盆正位及左側(cè)髖關(guān)節(jié)正斜位X線片顯示，左側(cè)股骨頭局部密度減低，左髖關(guān)節(jié)間隙狹窄，髖臼邊緣骨質(zhì)硬化、增生[圖2(6)、圖2(7)]。

患者于2020年6月行左側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)中見關(guān)節(jié)內(nèi)骨質(zhì)、滑膜增生，股骨內(nèi)側(cè)髁、股骨外側(cè)髁、髕骨、脛骨平臺(tái)、滑膜均呈黑色[圖2(8)、圖2(9)]；術(shù)中取股骨滑車組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示色素性絨毛結(jié)節(jié)樣滑膜炎及色素沉著，局部淋巴細(xì)胞聚集[圖2(10)]?；颊哂?020年10月行左側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)中見髖臼緣呈黑色，截取股骨頭、清理關(guān)節(jié)囊后見股骨頭軟骨、關(guān)節(jié)囊滑膜有黑色素沉著[圖2(11)、圖2(12)]；術(shù)中取髖關(guān)節(jié)滑膜組織進(jìn)行病理學(xué)檢查，結(jié)果顯示慢性滑膜炎伴異物反應(yīng)，周圍組織間見大量色素沉著[圖2(13)]。

綜合患者病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、術(shù)中所見及病理學(xué)檢查，診斷為：①尿黑酸尿癥；②尿黑酸尿癥并發(fā)膝、髖關(guān)節(jié)炎。

膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后1個(gè)月、4個(gè)月、10個(gè)月患者HSS膝關(guān)節(jié)評(píng)分分別為62分、78分、86分；術(shù)后10個(gè)月左側(cè)膝關(guān)節(jié)正側(cè)位X線片顯示假體位置良好[圖2(14)]。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月Harris評(píng)分分別為72分、90分，術(shù)后6個(gè)月左側(cè)髖關(guān)節(jié)正斜位X線片顯示假體位置良好[圖2(15)]。

圖2 尿黑酸尿癥并發(fā)膝、髖關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)置換術(shù)治療前后圖片

討 論

尿黑酸尿癥是由Virchow于19世紀(jì)60年代通過尸檢發(fā)現(xiàn)的[3]；Garrod于1908年報(bào)道了其遺傳方式；該病屬于常染色體隱性遺傳病，發(fā)病機(jī)制是位于3號(hào)染色體q21和q23區(qū)域間發(fā)生堿基突變[4]。該病發(fā)病率低于1/2 000 000，主要特征是患者尿液于空氣中靜置后呈現(xiàn)黑色[5-6]。尿黑酸尿癥患者早期并無其他癥狀，但隨著疾病進(jìn)展，超過半數(shù)的患者會(huì)并發(fā)關(guān)節(jié)病變。脊柱是骨骼系統(tǒng)中最早發(fā)生病變的部位，繼而病變會(huì)累及膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)等，但腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、跖附關(guān)節(jié)等通常不受累及[7-8]。此外，黑尿酸也會(huì)在大血管、心臟瓣膜、前列腺、腎臟等器官的內(nèi)膜下脂肪組織中沉積，引起相應(yīng)部位病變[9]。但尿黑酸尿癥并發(fā)的骨關(guān)節(jié)疾病是導(dǎo)致患者殘疾最主要的原因。

尿黑酸尿癥患者體內(nèi)的黑尿酸不能被代謝分解，黑尿酸在血液中不斷積累，會(huì)引起色素在關(guān)節(jié)軟骨、肌腱等組織中沉積，形成黑褐色聚合物，導(dǎo)致這些組織發(fā)生顏色改變，同時(shí)引起關(guān)節(jié)軟骨代謝紊亂，進(jìn)而誘發(fā)關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重關(guān)節(jié)疾病的發(fā)生。相關(guān)研究表明，尿黑酸與透明軟骨中的蛋白聚糖具有較強(qiáng)的結(jié)合能力，其在軟骨中聚集，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞死亡和軟骨鈣化，增加了軟骨組織的脆性，最終引起軟骨退變[10-11]。

尿黑酸尿癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是尿液中含有黑尿酸[12]，但尿黑酸尿癥患者早期并無其他癥狀，而尿液常規(guī)檢查中并不包含黑尿酸檢查，因此尿黑酸尿癥在早期較難發(fā)現(xiàn)和確診?；蛟\斷能夠早期確診尿黑酸尿癥，并可以為患者提供遺傳咨詢[13]。尿黑酸尿癥晚期多并發(fā)脊柱、膝、髖關(guān)節(jié)疾病，但易與骨關(guān)節(jié)炎混淆，極易誤診。臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)尿黑酸尿癥的臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制以及病情演變有一定的認(rèn)識(shí)，從患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等方面綜合考慮。脊柱方面的主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性腰背部疼痛，且休息后并不緩解，對(duì)于病變累及胸椎的患者，會(huì)出現(xiàn)胸椎活動(dòng)度降低，肺部功能受到影響；影像學(xué)檢查可見脊柱生理曲度異常，呈“夾心薄餅”樣[14]，少數(shù)椎間盤呈真空現(xiàn)象，椎體邊緣骨質(zhì)增生、骨橋形成，呈唇樣改變等。膝、髖關(guān)節(jié)方面的主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限等，影像學(xué)檢查可見膝、髖及骶髂關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生、關(guān)節(jié)面骨質(zhì)硬化、關(guān)節(jié)間隙狹窄等。本例患者存在以下特點(diǎn)可與退行性骨關(guān)節(jié)疾病相鑒別：①本例患者體質(zhì)量指數(shù)為17.87 kg·m-2，屬于低標(biāo)準(zhǔn)，而退行性骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生與體重呈現(xiàn)正相關(guān)；②本例患者全身并發(fā)多處關(guān)節(jié)炎，且脊柱呈現(xiàn)“夾心薄餅”樣改變，而退行性骨關(guān)節(jié)病很少出現(xiàn)多處關(guān)節(jié)同時(shí)發(fā)病，對(duì)于脊柱呈現(xiàn)“夾心薄餅”樣改變則更為少見。此外，尿黑酸尿癥患者的軟骨、關(guān)節(jié)囊、肌腱、韌帶等組織由于色素沉積而呈現(xiàn)黑色，術(shù)中觀察以及術(shù)后病理學(xué)檢查是確診尿黑酸尿癥的重要方法。

對(duì)于尿黑酸尿癥，目前尚無有效方法徹底治愈及延緩病情進(jìn)展。臨床上多采用控制酪氨酸攝取、口服維生素C來改善黑尿酸在人體內(nèi)的代謝，但對(duì)于延緩病情進(jìn)展療效并不顯著[15]。對(duì)于尿黑酸尿癥并發(fā)的關(guān)節(jié)炎，臨床常采用相應(yīng)的措施對(duì)癥治療。研究表明，尿黑酸尿癥不影響患者的骨質(zhì)量[16]。因此，對(duì)于關(guān)節(jié)活動(dòng)嚴(yán)重受限的患者可采用骨水泥型或生物型人工關(guān)節(jié)置換治療。多項(xiàng)研究表明，采用人工關(guān)節(jié)置換術(shù)治療尿黑酸尿癥并發(fā)的關(guān)節(jié)炎與治療骨關(guān)節(jié)炎的療效相似，術(shù)后患者關(guān)節(jié)疼痛緩解、功能改善[17-19]。