吳 亮, 劉 明

(寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院 神經(jīng)外科，福建 寧德 352100)

高血壓是我國重要的公共衛(wèi)生問題之一。流行學(xué)數(shù)據(jù)顯示[1-2]，我國高血壓發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，這導(dǎo)致臨床收治的與高血壓相關(guān)心腦血管疾病患者有所增加。高血壓性腦出血(hypertlensive intracebral hemorrhage, HICH)是常見的高血壓相關(guān)疾病[3]。HICH是指具有明確高血壓病史的患者，在基底核、腦室、丘腦、小腦等部位突然發(fā)生腦實(shí)質(zhì)出血，并排除外傷及其他繼發(fā)性腦出血。當(dāng)前缺乏對(duì)HICH有效的治療方案，且存活患者也將遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損，導(dǎo)致HICH致殘率、致死率均較高。盡早評(píng)估預(yù)后，并采取針對(duì)性手段，對(duì)于改善患者預(yù)后、提高患者救治成功率有重要意義。受HICH病情變化迅速及HICH預(yù)后影響因素眾多等影響，臨床醫(yī)師多難以僅憑經(jīng)驗(yàn)在早期判斷患者預(yù)后情況。已有研究表明[4]，免疫與腦損傷患者病情密切相關(guān)。且有研究提示[5]，HICH患者血腫周圍存在以Toll樣受體-4表達(dá)上調(diào)介導(dǎo)免疫反應(yīng)。細(xì)胞免疫、體液免疫是人體兩大特異性免疫，當(dāng)前關(guān)于細(xì)胞免疫的研究較多，而本文就體液免疫在HICH患者中的表達(dá)情況及其對(duì)預(yù)后的影響加以探究，以期輔助臨床預(yù)后評(píng)估。研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2019年6月至2020年6月我院收治的150例HICH患者作為研究對(duì)象。男88例，女62例，平均年齡(53.82±6.82)歲，發(fā)病至接受救治時(shí)間0.5～22小時(shí)，平均(6.23±2.04)小時(shí)。所有患者根據(jù)發(fā)病3個(gè)月后改良Rankin量表評(píng)分(Modified Rankin Scale，mRS)劃分為預(yù)后良好組(mRS評(píng)分≤2分)97例和預(yù)后不良組(mRS評(píng)分>2分)53例。另擇同時(shí)期體檢正常的30例健康人作為對(duì)照組，男18例，女12例，平均年齡(54.73±6.43)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《自發(fā)性腦出血診斷治療中國多學(xué)科專家共識(shí)》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)影像學(xué)手段提示典型出血部位并排除其他腦血管病變；(2)臨床資料完整；(3)首次發(fā)病，且發(fā)病24h內(nèi)得到救治；(4)均在我院進(jìn)行治療，無中途轉(zhuǎn)入者；(5)患者或患者家屬均知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往卒中；(2)臨床史或家族史精神疾病患者；(3)發(fā)病前合并肢體功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損；(4)先天性免疫缺陷；(5)發(fā)病1個(gè)月內(nèi)手術(shù)史、感染史、輸血史；(6)既往頭顱手術(shù)史、創(chuàng)傷史，及合并腫瘤者。本研究獲醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 所有患者入院第1天開始完善各項(xiàng)檢查，包括格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale, GCS)評(píng)分、腦卒中神經(jīng)缺損程度的量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評(píng)分、收縮壓、舒張壓，并保存CT、MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果，記錄血腫量。所有患者在入院第1、3、11天清晨抽取肘靜脈血，對(duì)照組僅在入院第1天抽取1次空腹肘靜脈血，所有血液標(biāo)本加抗凝并離心制取血清標(biāo)本，-70 ℃下保存待測(cè)；取血清標(biāo)本上AU640全自動(dòng)生化分析儀(Olympus，日本)，免疫透射比濁法測(cè)定血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及補(bǔ)體C3、C4水平。

2 結(jié) 果

2.1HICH患者臨床資料 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組在基線收縮壓、舒張壓上比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但預(yù)后不良組GCS評(píng)分低于預(yù)后良好組(P<0.05)，NIHSS評(píng)分、血腫量、WBC高于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表1。

表1 不同預(yù)后HICH患者臨床資料

2.2不同受試者體液免疫水平比較 3組受試者體液免疫IgG、IgM及補(bǔ)體C3、C4水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，預(yù)后不良組、預(yù)后良好組IgG、IgM及補(bǔ)體C3、C4水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，預(yù)后不良組IgG、IgA、IgM及補(bǔ)體C3、C4水平均低于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表2。

表2 3組免疫球蛋白及補(bǔ)體C3、C4水平比較

2.3不同預(yù)后HICH患者體液免疫水平變化 2組患者均第3 d血清IgG、IgM水平下降至最低；組間、同時(shí)點(diǎn)比較，預(yù)后不良組第1、3 d血清IgG、IgM、C3、C4均低于預(yù)后良好組(P<0.05)，預(yù)后不良組第11 d血清補(bǔ)體C3、C4均高于預(yù)后良好組(P<0.05)。2組IgG、C3、C4的組間、不同時(shí)點(diǎn)及組間和不同時(shí)點(diǎn)的交互作用均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，不同時(shí)間、組別的IgM比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，IgA水平無變化(P>0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后HICH患者免疫球蛋白及補(bǔ)體C3、C4水平變化

2.4IgG、IgM、C3、C4與GCS評(píng)分、NIHSS評(píng)分、血腫量、WBC的相關(guān)性分析 IgG、IgM、C3、C4水平與GCS評(píng)分均呈正相關(guān)(P<0.01)；IgG、IgM、C3、C4水平與NIHSS評(píng)分、血腫量及WBC呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。見表4。

表4 體液免疫指標(biāo)與GCS、NIHSS評(píng)分、血腫量及WBC的相關(guān)性分析

3 討 論

本研究顯示，與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組基線GCS評(píng)分降低，NIHSS評(píng)分、血腫量增加。GCS評(píng)分常被用于預(yù)測(cè)HICH遠(yuǎn)期預(yù)后及再出血風(fēng)險(xiǎn)，NIHSS評(píng)分顯示患者神經(jīng)缺損程度，GCS、NIHSS評(píng)分與血腫量、腦損傷程度密切相關(guān)，血腫量越高、腦實(shí)質(zhì)損傷范圍越大，導(dǎo)致意識(shí)障礙程度加大、神經(jīng)系統(tǒng)受損程度加深[7-9]。HICH患者形成的血腫不僅引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞直接損傷的原發(fā)性腦損傷，還因不斷擴(kuò)大的血腫體積誘發(fā)一系列的免疫炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的死亡、加重血腦屏障損害[10-11]。炎癥反應(yīng)在腦損傷中的作用機(jī)制已有諸多研究。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為參與了腦出血的生理病理機(jī)制，在腦出血血腫內(nèi)部及周圍存在著中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞滲出和小膠質(zhì)細(xì)胞的快速活化為特征的炎性反應(yīng)[12-13]，各信號(hào)通路通過加劇組織氧化損傷、促進(jìn)血腦屏障開放、介導(dǎo)凝血反應(yīng)等加重病情。既往認(rèn)為中樞神經(jīng)屬于“免疫特區(qū)”，但隨著認(rèn)識(shí)的加深，當(dāng)前認(rèn)為免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)參與了神經(jīng)系統(tǒng)損傷。本組案例結(jié)果顯示，與正常人比較，HICH患者IgG、IgM及補(bǔ)體C3、C4水平均顯著下降，而基線體液免疫與能有效反應(yīng)HICH患者腦損傷程度和評(píng)估預(yù)后的基線GCS評(píng)分、NIHSS評(píng)分、血腫量及WBC均呈一定的相關(guān)性。

HICH患者早期存在著免疫抑制。這是因?yàn)闄C(jī)體受創(chuàng)傷及手術(shù)刺激的影響，處于高分解代謝的應(yīng)激狀態(tài)，消耗性下降及炎癥時(shí)相關(guān)酶水解作用加強(qiáng)，從而表現(xiàn)為HICH患者體液免疫受到抑制。與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組應(yīng)激反應(yīng)更為激烈，抑制作用也更為明顯。因交感神經(jīng)、丘腦直接參與了免疫調(diào)控[14]，隨著腦出血導(dǎo)致患者腦組織損傷、壞死擴(kuò)大，產(chǎn)生的缺血、缺氧環(huán)境又會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂、免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失衡以及破壞細(xì)胞膜而導(dǎo)致免疫球蛋白合成增多。本研究也觀察到預(yù)后良好組、預(yù)后不良組患者均在第3 d出現(xiàn)IgG、IgM水平的上升。受損組織釋放的水解酶、細(xì)胞壞死后釋放的線粒體等都可激活補(bǔ)體，而補(bǔ)體C3、C4的過度激活會(huì)導(dǎo)致血管壁的連續(xù)性受損而增加血管通透性，補(bǔ)體C3、C4裂解片段C3b、C4b附著于細(xì)胞表面并促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬[15]。本研究結(jié)果顯示，HICH患者在第3天便開始出現(xiàn)補(bǔ)體C3、C4的過度激活。相較于預(yù)后良好組，預(yù)后不良組免疫球蛋白及補(bǔ)體C3、C4變化更為明顯，即預(yù)后不良組體液免疫抑制或激活程度更為明顯。這可能是因?yàn)?，免疫過度抑制會(huì)降低患者抵抗外界病原菌能力而增加感染風(fēng)險(xiǎn)，免疫過度激活又會(huì)破壞血泡屏障、促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬、增加細(xì)胞毒性而損害神經(jīng)元并誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)。這提示，臨床對(duì)于基線體液免疫受到抑制更為嚴(yán)重的HICH患者要尤為重視其不良預(yù)后的發(fā)生，此外，是否能夠通過免疫制劑降低患者免疫抑制程度以提高患者預(yù)后，則需要后續(xù)研究。

綜上所述，HICH患者體內(nèi)存在體液免疫抑制，血清免疫球蛋白及補(bǔ)體C3、C4水平均低于正常人水平，且HICH不良預(yù)后患者體液免疫抑制或激活程度高于預(yù)后良好患者。受HICH影響因素眾多，臨床對(duì)于HICH的預(yù)后評(píng)估需要多方面的評(píng)價(jià)，本研究?jī)H對(duì)體液免疫對(duì)HICH患者預(yù)后價(jià)值加以分析，細(xì)胞免疫對(duì)于HICH的預(yù)后是否也有相似的價(jià)值，則需要進(jìn)一步的研究。此外，本研究除選擇樣本較少可能導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差外，本研究中以mRS評(píng)分劃分患者預(yù)后效果，未對(duì)出血部位、治療方式、血腫量不同的HICH患者做更細(xì)致的研究，這有待于大樣本、多中心的研究。