尹園園，任慧玲

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 河北 石家莊 050051)

神經(jīng)白塞病(Neuro-Behcet's disease, NBD)是白塞病(Behcet's disease, BD)患者的神經(jīng)系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性[1]。BD是一種病因不明的全身性血管炎性病變，以反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害、眼部損害和其他表現(xiàn)為特征，包括血管、胃腸道和神經(jīng)受累[2]，容易被神經(jīng)?？漆t(yī)生忽視。NBD發(fā)病率2.5%～49%[3]。NBD主要發(fā)生在男性，通常在BD的其他系統(tǒng)特征出現(xiàn)幾年后發(fā)展，平均病程為3～6年。只有6%的病例可能與BD重合或甚至先于BD[4-5]。NBD的表現(xiàn)可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)分為實(shí)質(zhì)型和非實(shí)質(zhì)型，實(shí)質(zhì)型更為常見，表現(xiàn)為腦干、半球、脊髓和腦膜腦炎綜合征。非實(shí)質(zhì)型包括腦靜脈竇血栓(CVST)和動(dòng)脈受累[1]，以CVST最常見，在NBD中占10%～20%[6]，CVST是BD患者中的少見表現(xiàn)。在此我們介紹一名男性患者以CVST為首發(fā)表現(xiàn)的NBD并對(duì)BD合并CVST相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧。

1 臨床資料

患者，男性，25歲。因“頭痛2個(gè)月，復(fù)視2周”于2019年11月11日入院。患者在2個(gè)月前出現(xiàn)間斷頭痛，起始位于頸后部，酸脹不適，能耐受。疼痛持續(xù)加重，與體位有關(guān)，平臥位可減輕，站位或活動(dòng)后加重，夜間影響睡眠，需要大量服用布洛芬可緩解。1個(gè)月前出現(xiàn)頭暈，表現(xiàn)為走路不穩(wěn)，低頭或坐位時(shí)可減輕，走路后有明顯加重，期間出現(xiàn)幾次嘔吐，但不影響進(jìn)食。2周前出現(xiàn)雙眼視物成雙, 伴有視力下降。在眼科進(jìn)行眼底照相：小瞳下雙眼視盤邊界不清，視網(wǎng)膜未見出血及滲出，雙眼球結(jié)膜無(wú)充血，角膜清亮，前房正常。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)(圖1a)示：雙眼視乳頭水腫。追問(wèn)病史，既往反復(fù)出現(xiàn)口腔潰瘍，達(dá)3年以上，也反復(fù)出現(xiàn)外陰潰瘍。

查體：腦膜刺激征(+)，四肢肌力正常，肌張力不高。雙側(cè)巴氏征(-)?？谇挥幸? mm×3 mm大小潰瘍(圖2a)，陰囊處有散在潰瘍瘢痕(圖2b)，下肢可見淺靜脈炎(圖2c)，左眼輕度內(nèi)斜，外展受限(第6對(duì)顱神經(jīng)展神經(jīng)受累)。

檢查：(1)針刺試驗(yàn)陽(yáng)性(圖2d)；(2)顱腦CT及DWI(圖3a-b)與MRI(圖4a-c)均提示上矢狀竇血栓形成；增強(qiáng)核磁(圖4d-f)出現(xiàn)空三角征；MR靜脈造影(MRV)(圖5a-b)示上矢狀竇后部顯影不均勻，右側(cè)橫竇顯影不佳，變細(xì)，右側(cè)乙狀竇及頸內(nèi)靜脈未見明顯顯影，考慮顱內(nèi)靜脈竇形成。(3)①腦脊液檢查：壓力大于330 mmH2O(1 mm H2O=0.0098 kPa), 清亮透明，常規(guī)、生化未見異常；②自身免疫性腦炎抗體、腦脊液脫髓鞘三項(xiàng)未見異常；③抗可溶性抗原(ENA)多肽抗體譜：Sm抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體均為陰性；④抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)為陰性；⑤血凝分析：凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體測(cè)定均為正常范圍；⑥血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)：11.47×109/L，血沉(ESR)：9.00 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白(CRP):9.9 mg/L。

圖3 顱腦CT與DWI均提示上矢狀竇血栓形成(紅色箭頭)

圖4 顱腦MRI平掃及增強(qiáng) a.MRI T1相；b.MRI T2相；c.MRI FLAIR相，上矢狀竇處均出現(xiàn)空三角征(紅色箭頭)，提示靜脈竇血栓的形成；d～f.為增強(qiáng)核磁，顯示上矢狀竇中心出現(xiàn)三角形信號(hào)減低區(qū)，周圍包繞高信號(hào)環(huán)(紅色箭頭)

治療給予甘露醇25 g靜脈輸液4次/d，甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg續(xù)靜滴1次/d及秋水仙堿0.5 mg口服3次/d等治療，在排除動(dòng)脈瘤后給予低分子肝素4100 U皮下注射2次/d治療，患者訴頭痛、頭暈、視物重影減輕，復(fù)查眼部OCT(圖1b)示：雙眼視乳頭邊界清楚，水腫減輕。

圖1OCT檢查 a.治療前一側(cè)視乳頭水腫；b.治療后視乳頭邊界清楚，水腫減輕

出院后口服新型抗凝藥達(dá)比加群酯150 mg，2次/d，口服3個(gè)月。秋水仙堿0.5 mg，口服3次/d。復(fù)查MRV(圖5c～d)，與之前的MRV比較, 上矢狀竇與右側(cè)橫竇比之前有改善。

圖5 顱腦MRV a～b.示治療前上矢狀竇后部顯影不均勻(紅色箭頭)，右側(cè)橫竇顯影不佳，變細(xì)，右側(cè)乙狀竇及頸內(nèi)靜脈未見明顯顯影(黃色圓圈內(nèi))，考慮顱內(nèi)靜脈竇形成。c～d.示治療后上矢狀竇與右側(cè)橫竇、乙狀竇及頸內(nèi)靜脈比之前有改善

2 討 論

CVST是NBD的表現(xiàn)之一，被認(rèn)為是一種非實(shí)質(zhì)型的NBD。CVST占NBD的10%～20%[7]，CVST是BD罕見的并發(fā)癥，主要發(fā)生在活動(dòng)期BD和BD發(fā)病以后[6]。CVST的病因復(fù)雜，多以年輕女性為主[8]。而BD相關(guān)性的CVST則多以年輕男性為主[9]。

de Sousa等[10]提到BD相關(guān)CVST的最常見的臨床表現(xiàn)是顱內(nèi)壓增高，可表現(xiàn)為頭痛、視力下降、視盤水腫、第六對(duì)顱神經(jīng)麻痹等。一些表現(xiàn)為頭痛、乳頭水腫和腦脊液壓力升高的BD患者中，盡管進(jìn)行了廣泛的神經(jīng)影像放射學(xué)檢查，但CVST未被證實(shí)，這些人被認(rèn)為是孤立的顱內(nèi)高壓。Kardeh等[1]提到NBD的靜脈受累可表現(xiàn)為CVST或無(wú)明顯血栓的顱內(nèi)高壓。

因此，任何患有大腦假瘤綜合征(又稱良性顱內(nèi)壓增高綜合征)的患者，即使是沒有CVST的患者，都應(yīng)該詢問(wèn)有關(guān)復(fù)發(fā)性口腔生殖器潰瘍的情況，考慮是否患有BD[11]。我們所描述的患者病程中出現(xiàn)頭痛、視力下降，視盤水腫，第六顱神經(jīng)麻痹等顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，腰椎穿刺也證實(shí)了顱內(nèi)壓增高。所以當(dāng)年輕男性患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，應(yīng)警惕BD的發(fā)生，即使MRV檢查未發(fā)現(xiàn)CVST。

BD中CVST的發(fā)病機(jī)制目前在很大程度上仍不清楚，有文獻(xiàn)說(shuō)BD是由于感染或環(huán)境因素在遺傳易感性個(gè)體身上觸發(fā)的自身免疫過(guò)程[12]。位于染色體6p的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)位點(diǎn)上的人類白細(xì)胞抗原B51(HLA-B51)等位基因一直是古絲綢之路沿線地區(qū)與BD最相關(guān)的危險(xiǎn)因素。關(guān)于BD患者HLA-B51的檢測(cè)，估計(jì)的敏感度為51%，特異度為71%[13]。大多數(shù)HLA-B51陽(yáng)性的人不會(huì)終生患有BD，大約一半的BD患者HLA-B51陰性[14-15]。所以HLA-51不是診斷BD的，而是用來(lái)支持診斷的。Mizuki等[16]研究發(fā)現(xiàn)HLA-B51與眼部損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高、生殖器潰瘍和胃腸道癥狀的風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)。研究表明，在土耳其BD患者中，因子V基因突變的較高患病率與血栓形成之間存在關(guān)聯(lián)，但這種關(guān)聯(lián)在具有因子V基因突變的非土耳其BD患者中不能得到證實(shí)。未發(fā)現(xiàn)亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T與凝血酶原G20210A多態(tài)性與BD患者血栓形成相關(guān)[17]。Krumb等[18]認(rèn)為還不能推薦對(duì)所有伴CVT的BD患者進(jìn)行血栓前危險(xiǎn)因素的篩查，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定它們的有效性及其對(duì)治療選擇和持續(xù)時(shí)間的影響。

血管炎是BD最常見的病理表現(xiàn)，血管周圍浸潤(rùn)的多形核細(xì)胞(PMN)、單核細(xì)胞和較少見的嗜酸性細(xì)胞已在大多數(shù)病理中證實(shí)。小靜脈比小動(dòng)脈更容易受到影響。在某些NBD患者特別是累及靜脈竇血栓的患者，其病理特征比血管炎更符合“血管病變”[1]。BD是一種全身性炎癥性疾病，同時(shí)影響靜脈和動(dòng)脈血管。但在BD患者中同時(shí)累及靜脈和動(dòng)脈的概率很低，Brenière等[19]強(qiáng)調(diào)有必要系統(tǒng)地尋找這種共病。

免疫機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，從而引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。包括氧化應(yīng)激、抗氧化活性降低和自身抗體如抗氧化低密度脂蛋白(LDL)和抗內(nèi)皮抗體的形成。內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，暴露于內(nèi)皮下膠原，刺激凝血級(jí)聯(lián)。內(nèi)皮細(xì)胞還分泌促凝分子，如血管性血色素(vWF)、血栓素A2(TxA2)、血小板激活因子(PAF)、e-選擇素、p-選擇素和纖溶酶原1型抑制劑(PAI-1)。此外，它還能降低前列環(huán)素(psi-2)、一氧化氮(NO)、血栓調(diào)節(jié)素(TM)、組織纖溶酶原激活劑(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活劑(u-PA)、組織因子途徑抑制劑(TFP-1)抗血栓形成藥物的活性[18]。

BD合并CVST患者中，大約77%的CVT的發(fā)病方式是進(jìn)行性的，至少有22%的CVT發(fā)病時(shí)間超過(guò)1個(gè)月。Yesilot等[20]關(guān)于非BD原因的CVST與BD相關(guān)的CVT病例研究中，發(fā)現(xiàn)在非BD組中發(fā)病通常是急性的，與BD相關(guān)的CVT起病為亞急性或慢性，與非BD組相比，BD患者較年輕，男性占優(yōu)勢(shì)，北京協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)研究提到BD患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病多為進(jìn)行性(89.5%)。血栓多見于橫竇(71.4%)和上矢狀竇(66.7%)，以雙竇或多竇多見(66.7%)，常合并顱外血栓[6]。de Sousa等[10]提到BD合并CVST受累靜脈竇的頻率依次為上矢狀竇(64%)、橫竇(61%)、乙狀竇(9%)、直竇(4%)，其中一個(gè)靜脈竇閉塞(34%)比多個(gè)靜脈竇閉塞(27%)更為多見。研究發(fā)現(xiàn)合并血栓的BD患者經(jīng)常發(fā)生多部位血栓形成[6]。因此，診斷為CVST的BD患者應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估其他部位的血管受累情況。該患者累及多竇，為上矢狀竇、右側(cè)橫竇及乙狀竇，未有顱外血栓的發(fā)現(xiàn)，但在隨后的復(fù)查中，應(yīng)警惕顱外血栓的發(fā)生。

視力下降是BD患者常見表現(xiàn)。NBD患者出現(xiàn)眼部癥狀，分為實(shí)質(zhì)(PM)和非實(shí)質(zhì)(NPM)相關(guān)表現(xiàn)，PM包括乳頭炎，球后視神經(jīng)炎和第三顱神經(jīng)麻痹。其中急性非肉芽腫性前葡萄膜炎和阻塞性視網(wǎng)膜血管炎最為常見[21]，與BD相關(guān)的眼內(nèi)炎癥特點(diǎn)是突然出現(xiàn)反復(fù)加重，這可能是造成不可逆轉(zhuǎn)的組織損傷的原因。在某些患者中，最初的受累可能是單側(cè)的，隨著疾病的進(jìn)展，在大多數(shù)病例中或多或少會(huì)迅速變成雙側(cè)。男性葡萄膜炎比女性嚴(yán)重[22]。當(dāng)年輕男患者突然出現(xiàn)反復(fù)加重的葡萄膜炎，我們需警惕以眼部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的BD的發(fā)生，若同時(shí)伴隨阻塞性視網(wǎng)膜血管炎，更應(yīng)該引起醫(yī)生的重視。NPM包括與腦靜脈血栓形成相關(guān)的視乳頭水腫和第六顱神經(jīng)麻痹。視乳頭水腫是NBD患者最常見的眼科表現(xiàn)[23]。Shi等[6]所做的研究發(fā)現(xiàn)近1/2合并CVST患者出現(xiàn)視力喪失，其中大約2/3的患者恢復(fù)了視力，視乳頭水腫是視力喪失的主要原因。若在NBD患者中出現(xiàn)眼部癥狀，特別是當(dāng)BD合并CVST患者出現(xiàn)眼部癥狀時(shí)，我們需要鑒別是由于BD導(dǎo)致的眼部累及，還是由CVST導(dǎo)致的高顱壓引起，二者均需要早期引起重視，進(jìn)行鑒別診斷，對(duì)因?qū)ΠY治療。我們所描述的患者病程中出現(xiàn)視力下降以及由于第六顱神經(jīng)麻痹導(dǎo)致的復(fù)視，通過(guò)一系列眼科的檢查，發(fā)現(xiàn)患者沒有發(fā)生葡萄膜炎或阻塞性視網(wǎng)膜血管炎。視力下降及復(fù)視是由于CVST導(dǎo)致的高顱壓所引起。

該患者M(jìn)RV(圖5a-b)顯示上矢狀竇、右側(cè)橫竇及乙狀竇血流空洞信號(hào)的缺失，相應(yīng)的增強(qiáng)核磁(圖4d-f)顯示靜脈竇中心出現(xiàn)三角形信號(hào)減低區(qū)，周圍包繞高信號(hào)環(huán)。三角形低信號(hào)影代表竇內(nèi)血栓塊，為典型的空三角征。MRV的直接征象是血流空洞信號(hào)的缺失和再通后竇信號(hào)的恢復(fù)，MRV的間接征象包括側(cè)支靜脈的演變、側(cè)支靜脈的突起和高顱內(nèi)壓征象[24]。MRI、增強(qiáng)核磁、MRV常常需結(jié)合起來(lái)看，這樣診斷較為準(zhǔn)確。還有其他幾種影像學(xué)的檢查手段，例如DWI、SWI等[25]。DWI可區(qū)分腦實(shí)質(zhì)可逆性血管源性水腫與不可逆靜脈性腦梗死[26]。SWI的直接征象是血栓在SWI上表現(xiàn)為三角形或條帶狀低信號(hào)影。SWI可以顯示其他序列難以顯示的CVST，如水腫內(nèi)的孤立皮層靜脈血栓。間接征象為相比于T1WI及T2WI，SWI掃描可以更加清楚顯示梗阻附近擴(kuò)張的引流靜脈及顱內(nèi)瘀點(diǎn)性出血和(或)單純血腫的點(diǎn)片狀低信號(hào)影。SWI將提高診斷血栓和出血轉(zhuǎn)化的準(zhǔn)確性。SWI有助于看到可能支持NBD發(fā)病機(jī)制的靜脈本質(zhì)的小靜脈[1]。

糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑加上對(duì)癥治療是治療BD合并CVST的關(guān)鍵，在沒有動(dòng)脈瘤的情況下可以考慮抗凝[6]?？鼓荂VST的標(biāo)準(zhǔn)治療，到目前為止，對(duì)于聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑和抗凝治療是否優(yōu)于單純抗凝治療或免疫抑制治療，在本病相關(guān)的CVT中尚無(wú)共識(shí)。一些作者認(rèn)為抗凝治療對(duì)BD患者可能是危險(xiǎn)的，因?yàn)榇嬖趧?dòng)脈瘤出血的風(fēng)險(xiǎn)，而免疫抑制劑可能是更合適的治療。事實(shí)上，大多數(shù)研究者仍然傾向于在這一適應(yīng)證中開抗凝治療，報(bào)道的治療時(shí)間從3～6個(gè)月到長(zhǎng)期抗凝，特別是如果有證據(jù)表明潛在的血栓前狀態(tài)[18]。Roriz等[27]關(guān)于在BD合并CVST患者中的治療是否可以停止抗凝治療，提出在BD治療(單獨(dú)使用類固醇或聯(lián)合使用免疫抑制劑)的情況下，在隨訪期間可以安全地停止抗凝治療。關(guān)于免疫抑制劑，常用的有硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等，但均有相應(yīng)的不良反應(yīng)，Terashita等[28]在針對(duì)1例兒童BD合并CVST時(shí)，在權(quán)衡多種免疫抑制劑的利弊后，選擇使用霉酚酸酯(MMF)和潑尼松龍(PSL)聯(lián)合應(yīng)用，取得不錯(cuò)的效果。提出MMF和PSL聯(lián)合應(yīng)用是治療兒童BD合并CSVT的有效方法。

BD并不是CVST的常見病因，根據(jù)歐洲和美國(guó)的大型多中心隊(duì)列研究，只有1%的病例涉及BD[29]。常見的靜脈竇血栓發(fā)生于育齡期女性。因此，對(duì)于18～ 36歲的男性。應(yīng)首先考慮將NBD作為CVST形成的誘因之一[9]。

綜上所述，NBD好發(fā)于男性青年，由于該病致死致殘誤診率較高，當(dāng)青年男性患者出現(xiàn)持續(xù)性頭痛、顱內(nèi)壓增高等表現(xiàn)時(shí)需警惕NBD的發(fā)生，要詳細(xì)詢問(wèn)有關(guān)BD的病史，并行相關(guān)檢查以排除NBD，從而減少致死致殘誤診率。