嚴(yán)倩華，申力，李衛(wèi)東，姜婧，劉奇，崔樹娜，畢明剛

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210023； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)研究所，北京 100700；3.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；4.北京中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，北京 100029；5.陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，陜西 西安 712046；6.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225009；7.國家自然科學(xué)基金委員會醫(yī)學(xué)科學(xué)部，北京 100085)

糖尿病是以持續(xù)高血糖為主要特征的代謝性疾病。胰島素分泌缺陷或作用受損使患者長期處于高血糖狀態(tài)，從而導(dǎo)致心、腎、眼、血管及神經(jīng)等組織器官的慢性損傷和功能障礙。2017年糖尿病地圖顯示，全球約4.25億糖尿病患者，醫(yī)療支出為7 270億美元；其中中國糖尿病患者約1.14億，醫(yī)療支出為1 100億美元，僅次于美國(3 480億美元)[1]。中醫(yī)藥在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面療效顯著，且安全性良好，特別是中藥在抗炎、減輕氧化應(yīng)激、改善腸道菌群、調(diào)節(jié)能量代謝等方面展現(xiàn)出多靶點(diǎn)、多途徑的作用。

國家自然科學(xué)基金(National Natural Science Foundation of China，NSFC)作為國內(nèi)支持基礎(chǔ)研究的主要資金渠道之一，對推動中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究發(fā)展起著重要支撐作用。本文通過對NSFC中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域2010-2019年糖尿病相關(guān)項(xiàng)目申請、資助情況進(jìn)行回顧，分析了資助項(xiàng)目特點(diǎn)以及存在的問題。

1 中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)的項(xiàng)目申請與資助情況

2010-2019年，中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域申請項(xiàng)目總數(shù)36 513項(xiàng)，資助項(xiàng)目總數(shù)5 553項(xiàng)；其中，糖尿病相關(guān)申請項(xiàng)目總數(shù)2 088項(xiàng)，資助項(xiàng)目總數(shù)308例。中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域申請項(xiàng)目數(shù)從2010年的1 726項(xiàng)上升至2019年的5 896項(xiàng)，增長了241.60%，資助項(xiàng)目數(shù)從2010年的310項(xiàng)上升至2019年的664項(xiàng)，增長了114.19%；糖尿病相關(guān)申請項(xiàng)目數(shù)從2010年的92項(xiàng)上升至2019年的375項(xiàng)，增長了307.61%，資助項(xiàng)目數(shù)從2010年的11項(xiàng)上升至2019年的43項(xiàng)，增長了290.90%。在申請項(xiàng)目數(shù)占比(糖尿病/中醫(yī)學(xué))方面，自2013年以來，呈現(xiàn)直線上升趨勢，最高達(dá)到6.44%(2018年)。近10年，資助項(xiàng)目數(shù)占比亦成上升趨勢，但資助項(xiàng)目數(shù)占比增加幅度明顯高于申請占比(82.9%vs17.8%)(圖1)。

綜上所述，近10年中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)基礎(chǔ)科研發(fā)展迅速，受到廣大科研工作者的關(guān)注。筆者考慮有以下幾點(diǎn)原因：①糖尿病的發(fā)病率逐年升高，但發(fā)病機(jī)制不明，仍需進(jìn)一步研究。②中醫(yī)藥在糖尿病及其并發(fā)癥防治方面療效顯著，但作用機(jī)制還需進(jìn)一步探索。③交叉學(xué)科的融合，促進(jìn)了更多其他學(xué)科的研究者參與中醫(yī)糖尿病相關(guān)的基礎(chǔ)科研工作。

圖1 2010-2019年中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域及其糖尿病相關(guān)項(xiàng)目申請和資助情況

2010-2019年NSFC中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要資助項(xiàng)目類型為面上、青年、地區(qū)基金項(xiàng)目。不同項(xiàng)目類型方面，中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面上項(xiàng)目申請總數(shù)16 984項(xiàng)，青年項(xiàng)目申請總數(shù)14 687項(xiàng)，地區(qū)項(xiàng)目總數(shù)4 156項(xiàng)；面上項(xiàng)目資助總數(shù)2 648項(xiàng)，青年項(xiàng)目資助總數(shù)1 992項(xiàng)，地區(qū)項(xiàng)目資助總數(shù)751項(xiàng)。在糖尿病相關(guān)項(xiàng)目中，面上項(xiàng)目申請總數(shù)959項(xiàng)，青年項(xiàng)目申請總數(shù)934項(xiàng)，地區(qū)項(xiàng)目總數(shù)162項(xiàng)；面上項(xiàng)目資助總數(shù)150項(xiàng)，青年項(xiàng)目資助總數(shù)124項(xiàng)，地區(qū)項(xiàng)目資助總數(shù)27項(xiàng)。由此可見，近10年NSFC中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在面上、青年、地區(qū)3個(gè)項(xiàng)目類型方面呈現(xiàn)出全面發(fā)展趨勢。糖尿病作為中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新興研究方向，逐漸受到廣大學(xué)者的關(guān)注。

在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域項(xiàng)目分類申請方面，2010-2014年面上項(xiàng)目申請數(shù)持續(xù)高于青年和地區(qū)項(xiàng)目；2015-2018年面上和青年項(xiàng)目申請數(shù)呈現(xiàn)快速增長，增長幅度均超過50%(分別為53.7%、69.1%)；2019年青年項(xiàng)目申請數(shù)首次超過面上項(xiàng)目，達(dá)到近10年申請數(shù)高峰(2 734項(xiàng))。在糖尿病相關(guān)項(xiàng)目分類申請方面，自2015年起，青年項(xiàng)目申請數(shù)呈直線上升趨勢，并在2018年首次超過面上項(xiàng)目數(shù)(172項(xiàng)vs136項(xiàng))。由此可見，近5年越來越多的青年科研人員投身到中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)基礎(chǔ)研究的工作中。在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域項(xiàng)目分類資助方面，雖然面上、青年、地區(qū)資助項(xiàng)目數(shù)保持增長趨勢，但面上項(xiàng)目資助項(xiàng)目數(shù)一直高于青年和地區(qū)項(xiàng)目。由此可見，NSFC中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域更傾向于資助高水平的研究團(tuán)隊(duì)。作為中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興研究方向，糖尿病相關(guān)面上、青年、地區(qū)項(xiàng)目資助項(xiàng)目數(shù)波動較大。在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域項(xiàng)目分類資助率方面，青年、地區(qū)項(xiàng)目自2013年起呈下降趨勢。雖然面上項(xiàng)目在短期內(nèi)(2012-2014年)資助率有所上升，但自2015年起，其下降幅度與青年和地區(qū)項(xiàng)目相仿，并在2019年與地區(qū)項(xiàng)目接近(12.3%vs13.3%)，但兩者均高于青年項(xiàng)目(9.5%)。由此可見，近10年來，中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)科研水平不斷提高，項(xiàng)目申請競爭激烈，青年學(xué)者還需加倍努力。在糖尿病相關(guān)項(xiàng)目分類資助率方面，地區(qū)項(xiàng)目資助率波動幅度較面上和青年項(xiàng)目大，與申請和資助項(xiàng)目數(shù)較少有關(guān)。因此，應(yīng)鼓勵(lì)更多地區(qū)科研人員參加到糖尿病相關(guān)的基礎(chǔ)研究工作中(圖2～3)。

圖2 2010-2019年中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面上、青年、地區(qū)項(xiàng)目申請和資助情況

圖3 2010-2019年中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)面上、青年、地區(qū)項(xiàng)目申請和資助情況

2 2010-2019年中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)資助項(xiàng)目研究特點(diǎn)

2.1 圍繞中醫(yī)優(yōu)勢病種，面向臨床需求

我國糖尿病流行形式尤為嚴(yán)峻。楊文英教授總結(jié)中國糖尿病的流行特點(diǎn)及變化趨勢后指出我國糖尿病的防控管理面臨巨大挑戰(zhàn)，糖尿病及其并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，增加國家醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。目前相關(guān)防治策略并不能滿足臨床需求。中醫(yī)藥根據(jù)其獨(dú)特理論體系，在糖尿病及其并發(fā)癥的防治中發(fā)揮重要作用。近10年，NSFC中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)項(xiàng)目資助病種除糖尿病(22.78%)外，還關(guān)注糖尿病慢性并發(fā)癥，例如糖尿病腎病(42.24%)、糖尿病心腦血管疾病(12.87%)、糖尿病神經(jīng)病變(8.90%)等(表1)。以糖尿病腎病為例，作為糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，已替代腎小球腎炎，成為我國慢性腎臟病的首要原因[3]。由于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前針對單一靶點(diǎn)的藥物并不能完全延緩疾病進(jìn)展。2017年DiabetesResearch雜志發(fā)文明確指出：中醫(yī)藥將成為糖尿病腎病未來防治方向[4]。中藥口服聯(lián)合外用(例如灌腸)、針?biāo)幗Y(jié)合等多種治療方式，通過多靶點(diǎn)、多途徑方式來降低蛋白尿，延緩腎功能下降，延長患者進(jìn)入透析的時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量，減輕國家醫(yī)療支出。因此，中醫(yī)藥在糖尿病腎病的防治方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。

表1 2010-2019年中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)資助項(xiàng)目疾病 種類分布

2.2 聚焦前沿科學(xué)問題，重視中醫(yī)藥防治糖尿病基礎(chǔ)研究

2019年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會學(xué)術(shù)會議上，寧光教授提出了糖尿病亟需解決的前沿科學(xué)問題主要涉及能量代謝、腸道菌群、胰島內(nèi)分泌細(xì)胞間相互作用等方面。分析近10年NSFC中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)資助項(xiàng)目后，我們發(fā)現(xiàn)，中藥防治糖尿病與調(diào)節(jié)腸道菌群密切相關(guān)。腸道菌群被稱為人類“第二基因組”。新近研究表明，腸道菌群是有別于遺傳基因的另一個(gè)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。仝小林教授認(rèn)為，腸道菌群失衡是糖代謝異常的始動因素，腸屏障功能破壞引起代謝性內(nèi)毒素血癥，誘導(dǎo)非特異性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致糖代謝異常[6]。華大基因研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，2型糖尿病患者腸道菌群中產(chǎn)生丁酸鹽細(xì)菌的豐度下降，而各種條件致病菌增加，并且其他微生物功能發(fā)生改變?nèi)邕€原硫酸鹽和氧化應(yīng)激抵抗，提示腸道菌群失衡參與了2型糖尿病發(fā)生發(fā)展[7]。有研究者以腸道菌群為藥物干預(yù)靶點(diǎn)，通過宏觀基因組學(xué)和代謝組學(xué)的分析，將中藥藥對、發(fā)病機(jī)制、腸道微生物等環(huán)環(huán)相扣，從腸道菌群的角度科學(xué)闡明中醫(yī)藥防治糖尿病的作用機(jī)制。NSFC資助的代表性項(xiàng)目：基于腸道菌群的人參、黃連藥對治療2型糖尿病的抗炎機(jī)制研究(81774272)。

2.3 提倡學(xué)科交叉，注重原始創(chuàng)新

學(xué)科交叉已逐漸變成科技創(chuàng)新的一個(gè)主要源泉，是基礎(chǔ)科研的突破點(diǎn)，能夠進(jìn)一步擴(kuò)大研究空間，從而成為中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不可替代的研究模式。近10年來，中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)資助項(xiàng)目除了關(guān)注前沿科學(xué)問題，更傾向于原始創(chuàng)新，開辟新的研究方向。學(xué)科間相互交叉能夠幫助研究者借助其他學(xué)科的方法去解決中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的瓶頸問題。例如：以名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想傳承為例，名老中醫(yī)診療經(jīng)驗(yàn)、臨床技法是中醫(yī)藥知識的精華和載體，如何從思維認(rèn)知層面探討名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想傳承是中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的瓶頸問題。有研究者通過機(jī)器學(xué)習(xí)，整合統(tǒng)計(jì)學(xué)、概率論等多門學(xué)科，將跨越多個(gè)領(lǐng)域的機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用到名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想傳承上，將診療經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為可利用的科學(xué)知識，實(shí)現(xiàn)知識的實(shí)體化，推動名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想傳承和推廣。NSFC資助的代表性項(xiàng)目：醫(yī)案與機(jī)器學(xué)習(xí)信息融合的名中醫(yī)診療糖尿病知識發(fā)現(xiàn)方法研究(81273740)。近年來，隨著人工智能的飛速發(fā)展，其3大主要分支——專家系統(tǒng)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和數(shù)據(jù)深度挖掘程序，在糖尿病及其并發(fā)癥診療和預(yù)后方面發(fā)揮巨大的應(yīng)用價(jià)值。中醫(yī)智能化診療是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展方向。目前，中醫(yī)智能化診療面臨診療經(jīng)驗(yàn)難以轉(zhuǎn)化、數(shù)字化模型建立困難、不同數(shù)據(jù)庫無法銜接、大量數(shù)據(jù)孤島等問題，有待學(xué)者們進(jìn)一步研究。

2.4 利用現(xiàn)代新技術(shù)和新方法，豐富中醫(yī)理論科學(xué)內(nèi)涵

中醫(yī)理論源于古代醫(yī)家臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累、總結(jié)，但隨著人們生活方式和環(huán)境變化，疾病的病因和病機(jī)也發(fā)生了變化。糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，古人認(rèn)為其發(fā)病與稟賦不足、飲食失節(jié)、情志失調(diào)等有關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，過食肥甘、久坐少動是消渴病的始動因素，濕熱是其主要病因?！读~刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》近日發(fā)表了一項(xiàng)來自中國的多中心、大樣本的前瞻隊(duì)列研究，該研究探究胰島素抵抗、β細(xì)胞功能障礙及肥胖3者間的交互作用，揭示了肥胖對糖尿病的影響，提供了糖尿病病因的中國證據(jù)[8]。肥胖成為繼城市化和老齡化后，我國2型糖尿病患病率急劇增加的主要原因之一。中醫(yī)認(rèn)為，肥人多痰濕，葛根芩連湯是清熱利濕的經(jīng)典方劑，已廣泛用于糖尿病的防治，但作用機(jī)制不明。

代謝組學(xué)與中醫(yī)“司外揣內(nèi)”的思想有著內(nèi)在相通性。以代謝組學(xué)為主體的系統(tǒng)生物學(xué)研究方法是認(rèn)識中醫(yī)藥整體觀念的主要途徑。有研究者認(rèn)為代謝組反映機(jī)體的整體狀態(tài)，將變量重要性投影分析技術(shù)引入代謝組學(xué)，解決代謝組生物標(biāo)記物的多重線性問題，并通過該方法闡明葛根芩連湯治療T2DM高危期的苦寒燥濕機(jī)制并反證濕熱實(shí)質(zhì)，為中醫(yī)臨床治未病提供科學(xué)依據(jù)。NSFC資助的代表性項(xiàng)目：肥胖型糖尿病高危期濕熱實(shí)質(zhì)及葛根芩連湯燥濕研究(81560744)。

3 存在的問題

“傳承精華，守正創(chuàng)新”是中醫(yī)藥基礎(chǔ)科研未來發(fā)展的方向。近年來，盡管中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)申請和資助項(xiàng)目數(shù)逐年上升，但資助比例呈現(xiàn)下降趨勢。我們分析后發(fā)現(xiàn)，部分申請書仍存在一些問題：①缺乏中醫(yī)理論支撐：中醫(yī)基礎(chǔ)科研發(fā)展一定要守住中醫(yī)思維這一根本，絕不可“以西律中”。有些申請者一味追求領(lǐng)域內(nèi)的研究熱點(diǎn)，科學(xué)假說沒有將研究熱點(diǎn)與中醫(yī)理論或方藥相結(jié)合，研究內(nèi)容及方法不能解決中醫(yī)理論或方藥相關(guān)的科學(xué)問題，最終導(dǎo)致項(xiàng)目未獲資助；②科學(xué)問題屬性不明確：2019年是國家深化基金改革的第一年，分類評審是NSFC基金改革的重要內(nèi)容之一?；鹞鶕?jù)申請人所選的科學(xué)問題屬性，組織專家進(jìn)行分類評審。因此，明確申請書的科學(xué)問題屬性有助于申請者獲得項(xiàng)目資助。近10年，中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域糖尿病相關(guān)申請項(xiàng)目呈現(xiàn)出“重前沿、輕需求、缺原創(chuàng)、少交叉”的現(xiàn)象。因此，筆者建議申請者們關(guān)注NSFC基金改革動態(tài)，申請項(xiàng)目時(shí)多關(guān)注臨床需求和中醫(yī)藥面臨的重大挑戰(zhàn)，加強(qiáng)原始創(chuàng)新和學(xué)科交叉。

4 小結(jié)

基礎(chǔ)研究是整個(gè)科學(xué)體系的源頭，是所有技術(shù)問題的總機(jī)關(guān)。中醫(yī)藥核心技術(shù)的突破和成果轉(zhuǎn)化都需要雄厚的基礎(chǔ)研究積累。NSFC資助的項(xiàng)目代表著國內(nèi)基礎(chǔ)研究的前沿水平。糖尿病作為中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近10年的新興研究方向，已有部分學(xué)者獲得連續(xù)基金資助，構(gòu)建了具有特色和優(yōu)勢的研究團(tuán)隊(duì)，積累了較好的研究基礎(chǔ)和人才儲備。希望未來，科研工作者能重視中醫(yī)理論和方法原創(chuàng)性探索，聚焦科學(xué)前沿，積極應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，豐富中醫(yī)理論科學(xué)內(nèi)涵。