里扎·阿德列提別克 邵蓉

摘 要 在鼓勵(lì)生物類似藥的發(fā)展中，適應(yīng)證外推是一個(gè)關(guān)鍵概念。生物類似藥審批過程嚴(yán)格，但生物類似藥的接受程度仍然很低。歐盟是生物類似藥發(fā)展的先驅(qū)，對生物類似藥適應(yīng)證外推具有科學(xué)及合理的監(jiān)管。本文通過文獻(xiàn)研究以及相關(guān)案例分析，了解歐盟生物類似藥適應(yīng)證外推的內(nèi)涵，提煉出適應(yīng)證外推所考慮的因素，以期為我國生物類似藥的發(fā)展提供借鑒。

關(guān)鍵詞 生物類似藥 適應(yīng)證外推 科學(xué)證據(jù) 歐盟

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）01-0055-03

*基金項(xiàng)目：國家社會(huì)科學(xué)基金重大項(xiàng)目（15ZDB167）

Study on the scientificity and rationality of the extrapolation of indications for biosimilars in the EU*

ADELIETIBIEKE Lizha**， SHAO Rong***

（Research Center of National Drug Policy & Ecosystem， China Pharmaceutical University， Nanjing 210009， China）

ABSTRACT Extrapolation is a key concept in the development of biosimilars. However， the acceptability of indication extrapolation continues to be low in the clinical setting due to the special characteristic of biosimilars. The European Union is a pioneer in the development of biosimilars， and has founded scientific and reasonable regulation system for the safe use of biosimilars. The connotation of biosimilar extrapolation is understood and the factors considered of extrapolation is extracted by literature research and related case analysis so as to provide reference for the development of biosimilars in China.

KEy WORDS biosimilar； extrapolation； scientific evidence； European Union

近幾年，隨著一些重磅生物原研藥專利陸續(xù)到期，生物類似藥（biosimilar）迎來發(fā)展機(jī)遇。生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已批準(zhǔn)參照藥具有相似性的治療用生物制品[1]。生物類似藥是具有明顯臨床價(jià)值的藥品，相對于創(chuàng)新生物藥亦具有時(shí)間和價(jià)格優(yōu)勢，可以更好地滿足人民群眾對質(zhì)優(yōu)價(jià)美的生物藥日益增長的需求。因此，各監(jiān)管部門在嚴(yán)格監(jiān)管生物類似藥的同時(shí)也激勵(lì)其應(yīng)用和發(fā)展。

在鼓勵(lì)生物類似藥的發(fā)展中，適應(yīng)證外推是一個(gè)關(guān)鍵概念。生物類似藥適應(yīng)證外推是指生物類似藥在已經(jīng)做過臨床研究的基礎(chǔ)上，批準(zhǔn)沒有與原研藥進(jìn)行直接臨床比對研究的參照藥的其他已獲批適應(yīng)證。適應(yīng)證外推減少或消除了對生物類似藥進(jìn)行重復(fù)臨床研究的要求，是生物類似藥發(fā)展的最大優(yōu)勢。

值得一提的是，適應(yīng)證外推已廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)領(lǐng)域，如成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群[2]，但對于生物類似藥而言，適應(yīng)證外推可接受程度仍然不高。一方面，生物類似藥與原研藥無法完全相同的性質(zhì)，增加了醫(yī)生和患者對于生物類似藥安全性和有效性的不確定性。另一方面，臨床醫(yī)生傾向于依據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來判斷藥品的有效性和安全性，沒有充分了解生物類似藥適應(yīng)證外推基于總體證據(jù)的理念[3]。

歐盟在國際上開創(chuàng)了生物類似藥適應(yīng)證外推的先河，秉承科學(xué)性、整體性以及個(gè)案化的原則以支持每種適應(yīng)證的外推原理。10多年的臨床證據(jù)表明，歐盟藥品監(jiān)管局（EMA）批準(zhǔn)的生物類似藥可以在其所有批準(zhǔn)的適應(yīng)證中安全有效地使用[4]。本文擬通過文獻(xiàn)研究以及案例分析，了解歐盟對生物類似藥適應(yīng)證外推的科學(xué)管理，探討適應(yīng)證外推的標(biāo)準(zhǔn)以及所考慮的因素，為我國生物類似藥的發(fā)展提供經(jīng)驗(yàn)。

1 生物類似藥適應(yīng)證外推的政策設(shè)定

從理論上講，生物類似藥結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)過程復(fù)雜，生物類似藥與參照藥固有的差異可能會(huì)導(dǎo)致安全性和有效性方面的意外后果，但是嚴(yán)格的監(jiān)管體系會(huì)使這種可能性降到最低。歐盟是全球生物類似藥立法管理的先驅(qū)：一方面，針對生物類似藥的特殊性，歐盟通過增修2001/83/EC指令，建立了專業(yè)化的審批標(biāo)準(zhǔn)，提出生物類似藥與參照藥之間的差異性需進(jìn)行臨床可比性研究來評(píng)估[5]；另一方面，考慮到生物類似藥相對于新藥具有“仿制”的屬性，歐盟在立法層面提出可簡化的申報(bào)資料要求，并在一定條件下允許生物類似藥適應(yīng)證的外推。

生物類似藥適應(yīng)證外推應(yīng)基于嚴(yán)格的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面、科學(xué)的評(píng)價(jià)，而科學(xué)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)影響程度需要大量的指南文件提供技術(shù)支撐。歐盟指南文件包含總體指南和針對某一種特定生物類似藥的指南[6]，這些指南可以適應(yīng)不斷發(fā)展的科學(xué)，在考慮到所有證據(jù)的前提下，能夠在監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)、患者安全和生物類似藥開發(fā)之間取得平衡，從而有效保證適應(yīng)證外推的可行性。

2 生物類似藥適應(yīng)證外推的考量因素

生物類似藥外推并不是簡單的數(shù)學(xué)推斷，即根據(jù)已知數(shù)據(jù)趨勢預(yù)測未知值，生物類似藥制造商必須為外推臨床數(shù)據(jù)提供科學(xué)依據(jù)。此外，并非所有的生物類似藥都能進(jìn)行適應(yīng)證外推。生物類似藥向參照藥的其他適應(yīng)證外推時(shí)應(yīng)考慮以下幾個(gè)因素并滿足相應(yīng)的要求。

2.1 基于相似性的全面證據(jù)研究

生物類似藥適應(yīng)證外推是與參照藥進(jìn)行比較性研究的邏輯結(jié)果，因此需要考慮對參照藥的現(xiàn)有知識(shí)的了解程度以及基于相似性考慮全部比較性研究數(shù)據(jù)，即質(zhì)量、非臨床和臨床數(shù)據(jù)。生物類似藥臨床療效比對研究與傳統(tǒng)藥物研發(fā)中的臨床研究不同，其主要目的是確認(rèn)生物類似藥與參照藥之間無臨床意義上的差異。臨床比對研究的數(shù)量和范圍依賴于質(zhì)量比較研究和非臨床比較研究階段藥物分子被分析表征和比較的程度[7]。

被歐盟批準(zhǔn)的曲妥珠單抗生物類似藥Ontruzan和Kanjinti在療效比較研究中最初的主要終點(diǎn)失敗，但通過事后對各個(gè)階段比較研究的相似性數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)論證，最終仍獲得了批準(zhǔn)。如同Ontruzant的審評(píng)報(bào)告中所指出的，“觀察到的差異的大小可能部分歸因于其他因素，并且真正的差異被認(rèn)為可能落在等效范圍之內(nèi)，無臨床相關(guān)性”。該實(shí)例證實(shí)了臨床療效比對研究在確認(rèn)生物相似性中的價(jià)值，但同時(shí)它也表明，理化方法和功能測定能夠以更大的靈敏度檢測功能屬性的差異。

2.2 獲批適應(yīng)證研究人群

獲批適應(yīng)證研究應(yīng)該在能夠體現(xiàn)潛在差異的敏感人群中進(jìn)行，并證明生物類似藥與參照藥高度相似。由于單抗類生物制品的作用機(jī)制不同，更加敏感的患者人群并不容易選擇，需要考量不同患者群體中產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）數(shù)據(jù)及生物分布、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）研究的差異[8]，檢測該適應(yīng)證下患者人群中的毒性差異，以及在各種適應(yīng)證下，其他可能影響產(chǎn)品安全和有效性的因素（例如合并癥、聯(lián)合用藥）。對臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的指標(biāo)，應(yīng)盡可能與參照藥注冊臨床試驗(yàn)所用的一致，對采用其他終點(diǎn)指標(biāo)的，應(yīng)經(jīng)過充分論證。

2.3 對參照藥每個(gè)適應(yīng)證作用機(jī)制的科學(xué)認(rèn)知

如果參照藥有不止一個(gè)適應(yīng)證，當(dāng)進(jìn)行適應(yīng)證外推時(shí)，初始和外推的適應(yīng)證中，活性物質(zhì)作用機(jī)制應(yīng)由相同受體介導(dǎo)[9]。例如，對于促紅細(xì)胞生成素，不同的適應(yīng)證所對應(yīng)的只有一種已知的促紅細(xì)胞生成素受體，其作用機(jī)制在所有許可適應(yīng)證中都是相同的[10]，此時(shí)，在各個(gè)適應(yīng)證之間進(jìn)行的推斷被認(rèn)為是沒有問題的。

然而，當(dāng)活性物質(zhì)的作用機(jī)制復(fù)雜且涉及多個(gè)受體或結(jié)合位點(diǎn)（如單抗），或是產(chǎn)品的安全性情況在各個(gè)適應(yīng)證之間不同時(shí)，則應(yīng)補(bǔ)充更多的比對試驗(yàn)以全方位評(píng)估其有效性和安全性，比如同一癌癥類型的不同階段（如轉(zhuǎn)移的與局部的）、不同癌癥適應(yīng)證之間的外推，或更有挑戰(zhàn)性的，自身免疫與癌癥適應(yīng)證之間的外推。

2.4 安全性和免疫原性

安全性是一個(gè)單獨(dú)的考慮因素，只有在某種適應(yīng)證中生物類似藥的比較性安全信息確定時(shí)，才可以進(jìn)行安全性數(shù)據(jù)的外推。若比較性試驗(yàn)表明，在結(jié)構(gòu)、功能、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)以及功效水平上，生物類似藥和參照藥具有相似性，則可以預(yù)計(jì)生物類似藥引起的不良反應(yīng)與參照藥相同，且發(fā)生頻率相似。

免疫原性研究應(yīng)貫穿在生物大分子藥物整個(gè)研發(fā)過程中。免疫原性數(shù)據(jù)不能自動(dòng)外推，需要證明。免疫原性不僅與藥品本身特性相關(guān)，還需要考慮患者相關(guān)的因素，如年齡、免疫狀態(tài)的差異，疾病相關(guān)因素，如合并癥、聯(lián)合治療以及治療方案（給藥途徑、暴露時(shí)間長短）的差異[11]。

生物類似藥臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)估通常是短期的，可能無法識(shí)別罕見事件。因此，歐洲國家在鼓勵(lì)臨床使用的同時(shí)，也積極關(guān)注并控制藥品上市后的不良反應(yīng)與應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)定生物類似藥一旦進(jìn)入市場就應(yīng)當(dāng)通過藥物警戒活動(dòng)進(jìn)行安全性和有效性的監(jiān)測，此外，還要求在產(chǎn)品說明書和包裝標(biāo)簽中添加黑色倒三角警示，鼓勵(lì)處方醫(yī)生和患者報(bào)告可疑的藥物不良反應(yīng)。

3 對我國的啟示

我國的生物類似藥在經(jīng)歷探索、認(rèn)識(shí)、總結(jié)、提升的艱難發(fā)展歷程后，取得了明顯進(jìn)展。2019年已有4個(gè)國產(chǎn)生物類似藥獲得批準(zhǔn)，分別是首個(gè)利妥昔單抗生物類似藥，2個(gè)阿達(dá)木單抗生物類似藥和首個(gè)貝伐珠單抗生物類似藥。然而，我國對于生物類似藥的監(jiān)管仍待完善，對于生物類似藥的臨床應(yīng)用可接受性程度不高。目前歐盟已批準(zhǔn)50多種生物類似藥，迄今為止收集到的積極的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)進(jìn)一步證明了適應(yīng)證外推的科學(xué)性和合理性。因此，結(jié)合歐盟經(jīng)驗(yàn)，提出幾點(diǎn)建議。

3.1 完善生物類似藥的審評(píng)要求

一方面，監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)繼續(xù)健全完善法規(guī)和指導(dǎo)原則體系建設(shè)，細(xì)化適應(yīng)證外推的基本要求，在有合理科學(xué)依據(jù)的前提下探索更佳、簡便且高效的研究設(shè)計(jì)方法。另一方面，還應(yīng)依據(jù)個(gè)案化原則具體問題具體分析，兼顧不同適應(yīng)證發(fā)病機(jī)制的差異，原研藥在已批準(zhǔn)不同適應(yīng)證中的作用機(jī)制、PK、PD、療效、安全性及免疫原性。

3.2 在臨床應(yīng)用中加強(qiáng)處方把關(guān)

生物類似藥并不能自動(dòng)外推所有參照藥的適應(yīng)證，因此醫(yī)生在開具特定生物類似藥的處方用于治療時(shí)需要了解其已獲批的適應(yīng)證，不得出現(xiàn)超說明書用藥的情況。另一方面，生物類似藥適應(yīng)證外推不意味著可與參照藥的臨床使用互換。因此，醫(yī)生應(yīng)該對生物類似藥的處方進(jìn)行嚴(yán)格把控。

3.3 加強(qiáng)上市后監(jiān)管和藥物警戒

由于相比原研藥開展的大量臨床研究而言，生物類似藥的相關(guān)研究比較有限，入組的患者數(shù)量也相對較少，故在臨床應(yīng)用中仍需要注意其安全性問題。為此，我國應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對生物類似藥藥物警戒體系完善的關(guān)注與重視，從真實(shí)世界的研究中收集更多的病例以及獲得生物類似藥長期使用的安全性數(shù)據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products （SBPs）[R]. Geneva： WHO Press， 2009.

[2] 張慧敏， 劉靄明， 朱文烽， 等. 成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的科學(xué)決策過程和法規(guī)依據(jù)研究進(jìn)展分析[J]. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)， 2019， 24（1）： 49-56.

[3] Weise M， Bielsky MC， De Smet K， et al. Biosimilars - why terminology matters[J]. Nat Biotechnol， 2011， 29（8）： 690-693.

[4] Kurki P， van Aerts L， Wolff-Holz E， et al. Interchangeability of biosimilars： a European perspective[J]. BioDrugs， 2017， 31（2）： 83-91.

[5] European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products （CHMP/437/04）[EB/OL].（2009-09）[2019-03-01]. http：//www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003517.pdf.

[6] 王海輝， 張彥彥， 鞏威， 等. 各國生物類似藥技術(shù)指南體系的比對研究及完善我國生物類似藥技術(shù)指南體系框架的建議[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床， 2019， 34（4）： 926-933.

[7] Lamanna W， Holzmann J， Cohen H， et al. Maintaining consistent quality and clinical performance of biopharmaceuticals[J]. Expert Opin Biol Ther， 2018， 18（4）： 369-379.

[8] 余珊珊， 胡曉敏， 孫濤， 等. 生物類似藥藥代動(dòng)力學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)考慮[J]. 中南藥學(xué)， 2016， 14（8）： 788-793.

[9] European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – nonclinical and clinical issues[R]. London： EMA， 2012.

[10] Ebbers H， Chamberlain P. Controversies in establishing biosimilarity： extrapolation of indications and global labeling practicesl[J]. BioDrugs， 2016， 30（1）： 1-8.

[11] Weise M， Kurki P， Wolff-Holz E， et al. Biosimilars： the science of extrapolation [J]. Blood， 2014， 124（22）： 3191-3196.