陳曉東，黃遠明，陳梓盼，羅文暄，羅樹存，黃東玲，許定華，羅澤斌

女性乳腺癌發(fā)病率僅次于宮頸癌和肺癌[1]，且逐漸升高并呈兩極化趨勢(年輕化≤35歲和老齡化≥60歲)[2-3]。早期診治可有效提高該類患者的生存率，使其5年生存率高達94.6%[4]，反之，診治不及時則可導(dǎo)致病死率高[5]。如何有效地檢測腫瘤的異質(zhì)性仍是乳腺癌診治的一個難題和挑戰(zhàn)[6]。目前可用于檢測腫瘤異質(zhì)性的醫(yī)學影像方法如超聲、鉬靶、CT、MRI及PET/CT等各有優(yōu)、劣勢[7-8]，還存在容易受影像醫(yī)師個人主觀意識影響等缺點。從醫(yī)學影像圖像中提取數(shù)據(jù)的紋理分析技術(shù)能夠識別、提取、量化一些人眼所不能識別的紋理特征，提高對疾病的診斷效能[9-13]。本研究擬通過綜合乳腺MRI多個序列、鉬靶聯(lián)合MRI紋理分析，旨在提高乳腺良、惡性病灶的診斷敏感度及特異度，為該類患者的診斷及預(yù)后評估提供更多定量信息。

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析2014年6月-2019年12月在本院接受鉬靶和MRI檢查的乳腺腫瘤患者，患者均為女性。116例鉬靶檢查中惡性57例(年齡25～81歲)，良性59例(23～71歲)，96例乳腺MRI檢查中惡性45例(20～70歲)，良性51例(14～56歲)。其中同時行鉬靶及MRI檢查的患者為30例(良性14例，惡性16例)。惡性腫瘤包含導(dǎo)管原位癌、小葉原位癌、浸潤性導(dǎo)管癌、Pagets病、黏液癌、癌肉瘤、交界性葉狀腫瘤等，良性腫瘤包含纖維腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、化膿性肉芽腫性炎、良性葉狀腫瘤、錯構(gòu)瘤等。所有乳腺病灶均經(jīng)病理檢查確診。

2.檢查方法

乳腺鉬靶檢查采用GE Senographe 2000D型鉬-銠雙靶全視野數(shù)字化乳腺機，拍攝雙側(cè)乳腺內(nèi)外側(cè)斜位(mediolateral oblique，MLO)和頭尾位(cranial caudal，CC)片。側(cè)斜位：機架傾斜30°～60°，患者受檢側(cè)上臂抬高，以充分顯露乳腺及腋窩。頭尾位：使患者受檢側(cè)乳房下皺褶平齊置于平臺中央。選用AUTO-TIME曝光模式。依據(jù)患者年齡及乳腺發(fā)育情況自動設(shè)定曝光條件，電壓28 kV，電流60 mAs。從PACS系統(tǒng)中導(dǎo)出DICOM格式圖像。

MR掃描采用GE Signa Excite HD 3.0T磁共振掃描儀以及乳腺專用8通道相控陣線圈。掃描時患者為俯臥位，囑患者保持平靜呼吸。掃描序列及參數(shù)如下：①橫軸面T1WI序列(TR 420 ms，TE 6.8 ms，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm)；②橫軸面T2WI抑脂序列(TR 5159 ms，TE 88.6 ms，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm)；③橫軸面DWI序列(b=1000 s/mm2)；④T1WI抑脂動態(tài)增強掃描(dynamic contrast enhanced，DCE)，每期60 s，層厚1.4 mm，無間隔掃描，第1期為平掃蒙片，其后注射釓雙胺對比劑，劑量為0.1 mmol/kg，速度為3.0 mL/s，經(jīng)肘靜脈團注，以20 mL生理鹽水沖管，連續(xù)掃描6期；最后進行延時掃描和腋窩淋巴結(jié)掃描。圖像自動傳入后處理工作站，行時間-信號強度曲線 (time-signal intensity curve，TIC)及ADC值測量等后處理。

圖1 女，57歲，右乳浸潤癌。鉬靶及乳腺MRI橫軸面圖像的ROI勾畫圖。a)鉬靶CC位；b)鉬靶MLO位；c)MRI的T2壓脂；d)DWI；e)MRI的C2；f)C3。

3.鉬靶及乳腺MRI紋理參數(shù)的獲取

將DICOM格式的病灶側(cè)鉬靶圖像(CC位及MLO位)及T2WI、DWI、動態(tài)增強的C2、C3各期圖像分別從C.K.(CT Kinetics，GE Healthcare)軟件中第三步(3-results)直接導(dǎo)入，在C.K軟件上調(diào)至合適的窗寬窗位，選取病灶最大層面(應(yīng)避免含有較多的壞死灶層面)手動勾畫ROI，即可獲得選定ROI的紋理特征參數(shù)。同一患者各期圖像盡可能在同一層面勾畫(圖1、2)。

4.統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。對獲得的鉬靶及MRI各序列的紋理參數(shù)行秩和檢驗(非正態(tài)分布)或獨立樣本t檢驗(正態(tài)分布)(P值<0.05定義為有統(tǒng)計學差異)，得出組內(nèi)良惡性病灶有統(tǒng)計學差異的紋理參數(shù)，再行受試者操作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線分析，得出各期參數(shù)的曲線下面積(area under curve，AUC)及當約登指數(shù)最大時診斷良、惡性病灶的閾值、敏感度、特異度。將鉬靶及MRI各個序列中AUC值最大的參數(shù)作為聯(lián)合診斷指標，通過logistics回歸求出聯(lián)合預(yù)測因子，再次構(gòu)建ROC曲線。

結(jié) 果

鉬靶及MRI圖像最后統(tǒng)計分析均獲得33個紋理參數(shù)，為13個一階的直方圖參數(shù)(Histogram parameters)、8個二階的灰度共生矩陣(GLCM)特征參數(shù)、12個三階灰度行程長度矩陣(GLRL)。

1.乳腺良惡性結(jié)節(jié)鉬靶紋理特征診斷效能

鉬靶CC位及MLO位中均只有三階參數(shù)中的ShortRunHightGreyLevelEmphasis(短距灰度)差異有統(tǒng)計學意義，其余參數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(表1)，進一步檢驗該參數(shù)在CC位及MLO位上的診斷效能是否有差異，行medcalc的ROC曲線分析，結(jié)果顯示該參數(shù)在兩種體位中診斷效能無差異(P=0.6781)(表2，圖3)。使用MLO位上該紋理參數(shù)來診斷乳腺良惡性病灶時，其AUC值為0.66(95%CI為0.56～0.75)，以該紋理參數(shù)值≤222264.00作為診斷惡性病灶的標準時，敏感度及特異度分別為86%、35%(表3，圖4)。

表1 鉬靶CC位及MLO位t檢驗時統(tǒng)計分析結(jié)果

表2 鉬靶CC位及MLO位行medcalc的ROC曲線分析的診斷效能

表3 鉬靶MLO位行ROC曲線分析結(jié)果

圖2 女，35歲，(左)乳腺纖維腺瘤并間質(zhì)玻璃樣變性、局灶鈣化。鉬靶及乳腺MRI軸位圖像的ROI勾畫圖。a)鉬靶CC位；b)鉬靶MLO位；c)MRI的T2壓脂；d)DWI；e)MRI的C2；f)C3。

表4 乳腺MRI各序列及各期得出有意義的參數(shù)如下

2.乳腺良惡性結(jié)節(jié)MRI的紋理特征診斷效能

T2WI、DWI、動態(tài)增強的C2、C3兩期良惡性結(jié)節(jié)有統(tǒng)計學差異的參數(shù)較多(表4)。對這些參數(shù)進行ROC曲線分析并計算AUC，AUC最大的參數(shù)在T2WI、動態(tài)增強的C2、C3兩期均為Correlation，對應(yīng)的AUC值分別為0.68、0.72、0.74。AUC最大的參數(shù)在DWI序列的參數(shù)為HaralickCorrelation，AUC值為0.70。當約登指數(shù)最大時，以T2WI的Correlation≥3.55×10-5、C2的Correlation≥3.21×10-5、C3的Correlation≥5.30×10-5、DWI的HaralickCorrelation≥4.15×109作為診斷惡性病灶標準時，其敏感度及特異度分別為76%、55%，87%、51%，80%、65%，91%、47%(表5，圖5)。

3.綜合乳腺MRI多個序列、鉬靶聯(lián)合乳腺MRI紋理特征診斷效能

為了進一步分析鉬靶紋理特征、綜合乳腺MRI多個序列的紋理特征以及鉬靶聯(lián)合乳腺MRI紋理特征診斷乳腺良惡性病灶的效能，以鉬靶MLO位的ShortRunHightGreyLevelEmphasis(短距灰度)≤222264.00、T2WI的Correlation≥3.55×10-5、C2的Correlation≥3.21×10-5、C3的Correlation≥5.30×10-5、DWI的HaralickCorrelation≥4.15×109作為診斷惡性病灶標準，首先判斷其中同時行鉬靶及乳腺MRI檢查的患者乳腺病灶的良惡性，以疾病狀態(tài)為因變量，以乳腺MRI多個序列(包括T2WI、DWI、C2、C3)、聯(lián)合鉬靶和乳腺MRI多個序列分別為自變量行二元logistics分析，求其多指標聯(lián)合的預(yù)測因子、再進一步行ROC曲線分析，得出綜合乳腺MRI多個序列、聯(lián)合鉬靶和乳腺MRI多個序列診斷乳腺良惡性病灶的AUC值分別為0.87、0.91，當約登指數(shù)最大時聯(lián)合預(yù)測因子的診斷點分別為0.64、0.51，敏感度及特異度分別為81%、86%，88%、86%(表6，圖6)。

圖3 ShortRunHight-GreyLevelEm-phasis在鉬靶CC位及MLO位的Medcalc的ROC曲線分析。圖4 ShortRunHight-GreyLevelEm-phasis在鉬靶MLO位的ROC曲線分析。

表5 乳腺MRI各序列及各期AUC最大的參數(shù)

圖5 乳腺MRI的T2WI、C2、C3序列Correlation及DWI序列HaralickCorrelation及綜合以上多個序列診斷乳腺惡性結(jié)節(jié)的ROC曲線圖。 圖6 綜合乳腺MR多個序列、乳腺MRI聯(lián)合鉬靶診斷乳腺惡性病灶的ROC曲線分析。

討 論

1.確定乳腺良惡性病灶的鉬靶紋理參數(shù)的改變及診斷閾值

乳腺鉬靶檢查經(jīng)濟實惠且方便，尤其對鈣化顯示較好，早期診斷應(yīng)用價值較高，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用[14]。但鉬靶圖像的高容量性、組織的重疊性、低對比度以及腫塊X線表現(xiàn)相似性等，使其對于腫塊的診斷價值相對局限，導(dǎo)致其診斷敏感度和符合率較低，且診斷結(jié)果易受醫(yī)師主觀因素的影響。利用紋理分析技術(shù)可從ROI內(nèi)像素灰度值的分布、變化規(guī)律中提取一系列紋理特征，并對特征進行簡化，有可能從中找出最有助于揭示病灶內(nèi)肉眼無法識別的潛在異質(zhì)性的紋理特征參數(shù)[15]。

表6 2組紋理特征診斷乳腺良惡性病灶的效能

本研究中乳腺鉬靶的MLO位和CC位圖像經(jīng)統(tǒng)計分析均得出三階參數(shù)中的ShortRunHightGreyLevelEmp-hasis(短距灰度)差異有統(tǒng)計學意義，與楊韜等[16]在乳腺良惡性病灶的紋理分析中得出惡性腫塊的熵值要高于良性腫塊，而良性腫塊的均勻性要高于惡性腫塊的結(jié)果不一致。選取鉬靶MLO位的短距灰度參數(shù)值≤222264.00作為診斷惡性病灶的標準，其敏感度為86%，特異度為35%。顯示其鑒別乳腺良惡性結(jié)節(jié)的特異度較低，與彭文靜等[17]在研究乳腺X線圖像紋理分析鑒別乳腺小結(jié)節(jié)良惡性的價值實驗結(jié)果一致。相對單一的鉬靶影像學檢查，譚紅娜等[18]的研究指出，結(jié)合X線的紋理分析較單一的X線影像學診斷效能高。

2.確定乳腺良惡性病灶的MRI紋理參數(shù)的改變及診斷閾值

乳腺MRI應(yīng)用于乳腺惡性病灶的篩查敏感度較高，但其特異度欠佳，部分良惡性病變的形態(tài)學及血液動力學表現(xiàn)存在重疊，易造成對患者過度治療[19]。紋理特征可定量評估腫瘤的異質(zhì)性從而有助于提高乳腺MR的診斷效能，并逐漸被應(yīng)用于臨床。Ko等[20]發(fā)現(xiàn)乳腺癌異質(zhì)性與MR圖像紋理特征具有一定的相關(guān)性。

本研究經(jīng)紋理特征分析及統(tǒng)計分析得出Correlation為T2WI、動態(tài)增強C2、C3兩期AUC最大的參數(shù)，HaralickCorrelation為DWI序列AUC最大的參數(shù)，提示Correlation為T2WI和動態(tài)增強C2、C3兩期， HaralickCorrelation為DWI序列鑒別乳腺良、惡性結(jié)節(jié)的最佳紋理參數(shù)指標。當約登指數(shù)取最大值時，對應(yīng)的上述參數(shù)閾值作為診斷惡性病灶的敏感度及特異度分別為76%、55%；87%、51%；80%、65%；91%、47%。提示使用這些參數(shù)鑒別乳腺良惡性病灶存在敏感度高而特異度低的情況。Correlation反映圖像中局部灰度相關(guān)性，當矩陣元素值均勻相等，圖像紋理細致時，相關(guān)值就越大。HaralickCorrelation為測量圖像在行或列方向上的灰度級的相似度，表示局部灰度相關(guān)，其值越大，相關(guān)性越大。本實驗得出乳腺良性結(jié)節(jié)Correlation、HaralickCorrelation值均小于惡性結(jié)節(jié)。與孫賽花等[21]及Prevos等[22]的研究結(jié)果一致。筆者推斷這可能與惡性細胞增殖較快、細胞密集及組織間隙小的病理改變相關(guān)。

動態(tài)增強掃描中的C2、C3兩期紋理特征的AUC值較大，這可能與乳腺惡性病灶血供特點有關(guān)。惡性病灶較良性病灶及正常組織有更多的新生血管且這些血管通透性高，對比劑流經(jīng)時呈快速流入，因此增強時良惡性病灶的內(nèi)部特征差異較大，導(dǎo)致該期相紋理特征診斷效能較高。

3.綜合乳腺MRI多個序列、鉬靶聯(lián)合MRI紋理分析的診斷效能

國內(nèi)外有較多使用紋理特征來診斷乳腺疾病的報道，均為單獨使用鉬靶[18,23]或MRI單一或幾個序列[20,24-26]。如單獨使用DCE-MRI圖像紋理分析對乳腺病灶的診斷及療效評估的研究[27]，使用T2WI序列紋理分析鑒別乳腺良惡性病變[28]，使用DCE-MRI結(jié)合DWI對乳腺疾病診斷的價值等[29]。本實驗是進一步綜合乳腺MRI多個序列及利用鉬靶聯(lián)合乳腺MRI紋理特征評估鑒別乳腺良惡性病灶的診斷效能。

本實驗進一步綜合MRI的T2WI、DWI、動態(tài)增強的C2、C3兩期多個序列圖像的紋理特征分析，得出其診斷效能明顯高于單一的MRI序列。這可能與乳腺MRI各序列由于成像原理不同反映不同的紋理特征有關(guān)，各序列圖像相互結(jié)合全面分析可更好地反映乳腺病灶的異質(zhì)性特征。這與陳文靜等[25]利用磁共振不同序列與紋理特征相關(guān)性對乳腺結(jié)節(jié)的診斷價值的研究中及黃燕琪等[30]利用增強CT圖像的多維聯(lián)合紋理特征降低了肝臟實性局灶性病變的良惡性錯判率的結(jié)論相一致。

進一步比較鉬靶紋理特征、綜合乳腺MRI多個序列紋理特征及鉬靶聯(lián)合乳腺MRI紋理特征診斷乳腺良惡性病灶效能，結(jié)果表明診斷效能依次提高，AUC值分別為0.66、0.87、0.91，其中鉬靶聯(lián)合乳腺MRI多個序列紋理特征診斷乳腺良惡性病灶敏感度及特異度均最高，分別為88%、86%，表明鉬靶聯(lián)合乳腺MRI多個序列紋理特征診斷乳腺良惡性病灶效能較單一的鉬靶或乳腺MRI診斷效能明顯提高，特異度也較單一診斷手段增高。從而降低了乳腺疾病診斷的假陽性，避免患者過度治療。這是由于鉬靶成像能清楚顯示乳腺微小鈣化灶，但也存在無法顯示乳腺組織結(jié)構(gòu)、血流動力學，容易漏診等較多的局限性；而MRI擁有良好的組織分辨率、可揭示病灶血流動力學表現(xiàn)等優(yōu)勢，但也存在對微鈣化灶顯示不足等缺陷。因此鉬靶聯(lián)合乳腺MRI檢查可以實現(xiàn)優(yōu)勢互補，相比單一診斷手段可以提高乳腺良惡性病變的診斷效能。

4.本研究的局限性及展望

本研究是一個單一機構(gòu)設(shè)計的回顧性研究，會有不可避免的選擇偏差；由于臨床實際情況導(dǎo)致研究期限內(nèi)無法收集到較大量的同時做了乳腺鉬靶及MRI的病例，這有可能在一定程度上影響了評價的可靠性，在后續(xù)的研究中可積累更多的病例進一步探討該問題。紋理分析中病灶邊界的勾畫均是放射科醫(yī)師手動勾畫，對病灶具體輪廓的判定受個人經(jīng)驗影響較大；另外，由于不使用紋理分析方法進行診斷時，受主觀因素影響較大，且本研究涉及到的成像方法較多進一步加大了主觀因素的影響比重，因此本研究未設(shè)計用與不用紋理分析方法的診斷效能對照。既往多數(shù)研究會使用濾過技術(shù)對圖像進行標化處理，但本實驗缺乏這點?，F(xiàn)有的紋理分析方法均有各自的優(yōu)劣勢，在不同研究中選擇的紋理參數(shù)以及設(shè)計的分類器也不盡相同，同時各方法間又缺少有效的對比研究，因此很難統(tǒng)一標準，應(yīng)引起研究學者的重視。

總之，綜合乳腺MRI多個序列的紋理特征可以提高診斷效能，而鉬靶聯(lián)合乳腺MRI多個序列的紋理分析的鑒別診斷效能優(yōu)于單一的鉬靶或乳腺MRI。