陳瓏 王翠英 王琳 何冬雷 馮軍

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，其中骨轉(zhuǎn)移在酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后耐藥的T790M基因突變的肺腺癌等晚期非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率非常高[1-2]。奧希替尼是近年來證據(jù)級(jí)別最高的對(duì)第1、2代TKI耐藥的攜帶T790M耐藥基因突變肺癌的一線靶向藥物[3-4]。血常規(guī)檢查中與炎癥相關(guān)的細(xì)胞成分尤其是中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)可能影響肺癌患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存，NLR對(duì)肺癌等多種惡性腫瘤的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，NLR與肺癌預(yù)后可能呈負(fù)相關(guān)[5-6]。我們通過對(duì)50例接受奧希替尼靶向藥物治療的肺腺癌骨轉(zhuǎn)移T790M基因突變患者進(jìn)行隨訪,旨在比較奧希替尼治療不同NLR的T790M基因突變肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效是否存在差異。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2015年2月～2018年8月海南省三亞中心醫(yī)院收治的肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織病理檢查確診為肺腺癌；(2)經(jīng)高通量測(cè)序檢測(cè)T790M基因狀態(tài)為耐藥型突變型陽性；(3)經(jīng)同位素全身骨掃描(ECT)、MRI、CT、正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像(PET/CT)或病理活檢等檢查排除其他骨骼疾?。?4)在奧希替尼治療前1個(gè)月內(nèi)接受血常規(guī)檢查；(5)無骨轉(zhuǎn)移灶手術(shù)、放療或局部治療指征或拒絕骨轉(zhuǎn)移灶手術(shù)、放療或局部治療；(6)符合靶向藥物治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；(2)骨髓抑制；(3)間質(zhì)性肺疾?。?4)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀態(tài)評(píng)分結(jié)果顯示體力狀態(tài)極差無法耐受靶向治療、唑來膦酸等藥物過敏；(5)患者本人拒絕使用靶向分子藥物等。

2.方法

(1)治療方法：所有患者均口服奧希替尼80 mg每日1次，均聯(lián)合靜脈滴注唑來膦酸4mg治療骨轉(zhuǎn)移,每月1次。一直使用至腫瘤進(jìn)展，不能耐受不良反應(yīng)者予以減量或暫停用藥?？诜W希替尼腹瀉者予蒙脫石散、鹽酸洛哌丁胺止瀉，靜脈滴注唑來膦酸發(fā)熱者予退熱對(duì)癥處理。

(2)NLR檢測(cè)：奧希替尼治療前1個(gè)月內(nèi)檢查血常規(guī)，如果多次檢查則選取最接近奧希替尼開始治療日期者計(jì)算NLR。

(3)療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：所有患者均隨訪至2019年2月，隨訪率為98.7%，若有失訪患者則按刪失計(jì)算。按照WHO實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[2]對(duì)肺癌治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，客觀有效率(ORR，%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR，%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%?；?周期后復(fù)查評(píng)價(jià)療效。每個(gè)治療周期開始前進(jìn)行病史詢問、體格檢查及血常規(guī)、肝腎功能、甲胎蛋白(AFP)、心電圖、CT或MRI、超聲檢查，觀察Karnofsky卡氏評(píng)分變化。隨訪評(píng)估中位生存時(shí)間。觀察不良反應(yīng)，按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

結(jié) 果

1.高NLR組和低NLR組患者臨床資料比較：50例患者接受奧希替尼靶向治療前的中位NLR為2.34，平均NLR為2.74。ROC曲線分析結(jié)果顯示，以奧希替尼治療前NLR判斷患者接受治療后的生存狀態(tài)，ROC曲線下面積為0.572(P=0.006)，約登指數(shù)最大時(shí)的NLR為2.1，因此以奧希替尼治療前NLR為2.1作為界值，將50例患者分為高NLR組(>2.1，27例)和低NLR組(≤2.1，23例)。兩組性別、年齡及ECOG評(píng)分為0分、有吸煙史、原發(fā)灶行手術(shù)治療、N分期為N1期、有惡性胸腔積液、轉(zhuǎn)移器官數(shù)量>1個(gè)、有接受1、2代表皮生長因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療史患者比例及使用奧希替尼治療時(shí)長比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.高NLR組與低NLR組患者療效比較：高NLR組無CR患者，PR 6例(22.2%)，SD 6例(22.2%)，PD 8例(29.6%)，ORR為22.2%，DCR為44.4%。低NLR組無CR患者，PR 12例(52.2%)，SD 5例(21.7%)，PD 6例(26.1%)，ORR為52.2%，DCR為73.9%。低NLR組患者的ORR和DCR均高于高NLR組(P<0.05)。

表1 高NLR組和低NLR組患者臨床資料比較[例，(%)]

3.高NLR組與低NLR組患者生存分析結(jié)果比較：Kaplan-Meier曲線分析結(jié)果顯示，高NLR組患者的中位生存期為13.0個(gè)月，生存期最短者為7.0個(gè)月，生存期最長者為47.0個(gè)月，現(xiàn)已死亡；低NLR組患者的中位生存期為29.0個(gè)月，生存期最短者為13.0個(gè)月，生存期最長者為42.0月，現(xiàn)腫瘤評(píng)價(jià)穩(wěn)定，帶瘤生存。低NLR組患者的總生存率高于高NLR組(P<0.05)。見圖1。

圖1 高NLR組和低NLR組患者生存率比較

4.高NLR組與低NLR組患者不良反應(yīng)比較：服用奧希替尼的主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮膚毒性、疲乏、骨髓抑制。兩組患者均未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，均無因不良反應(yīng)減量或停藥退出本研究。高NLR組和低NLR組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(77.8%比78.2%，P>0.05)，以上不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)護(hù)胃止吐、止瀉、抗皮膚毒性等對(duì)癥支持治療可緩解。見表2。

表2 高NLR組與低NLR組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例,(%)]

討 論

目前T790M耐藥基因突變的肺腺癌骨轉(zhuǎn)移治療方法主要為應(yīng)用第3代TKIs奧希替尼或含鉑雙藥化療、骨轉(zhuǎn)移灶的放療、局部治療及雙膦酸鹽治療。奧希替尼耐藥后體力狀態(tài)較好的患者仍推薦繼續(xù)維持奧希替尼治療和骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展后的局部治療[6]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)包括肺癌在內(nèi)惡性腫瘤患者的NLR與腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)，且即使接受過抗腫瘤治療，NLR>2.18的肺腺癌患者多預(yù)后不良；治療前低NLR患者的生存時(shí)間及療效均優(yōu)于高NLR患者[7-9]。

國外有回顧性研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者分期越晚、細(xì)胞分化越差，病理惡性程度越高，NLR則越高[10]。而本研究結(jié)果顯示，高NLR組和低NLR組性別、年齡及ECOG評(píng)分為0分、有吸煙史、原發(fā)灶行手術(shù)治療、N分期為N1期、有惡性胸腔積液、轉(zhuǎn)移器官數(shù)量>1個(gè)、有接受1、2代EGFR-TKIs治療史患者比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明高NLR組和低NLR組患者的臨床特征并無明顯差別?？赡茉?yàn)镹LR與患者臨床病理特征無關(guān)，也可能與樣本量較小相關(guān)。

本研究中，低NLR組患者的ORR和DCR均高于高NLR組，可能由于NLR升高的肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者存在眾多炎癥因子如IL-8、IL-17等過表達(dá)，使腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為加強(qiáng)[11]，故高NLR組靶向藥物治療效果不如低NLR組理想。另外，本研究中無論是高NLR組還是低NLR組的ORR均遠(yuǎn)低于Mok等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、國際化、非盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果中口服奧希替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的ORR(71%，95%CI65%～76%)，可能與本研究入組的均為肺腺癌骨轉(zhuǎn)移且接受過各線治療的晚期患者療效較差或樣本量偏小有關(guān)。

本研究中Kaplan-Meier曲線分析結(jié)果顯示，高NLR組和低NLR組患者中位生存期均較長，佐證了一項(xiàng)國際多中心、開放、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)AURA3研究結(jié)果，奧希替尼在延長T790M耐藥基因突變的肺腺癌患者生存期方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[13]。2015年已有研究表明，在接受立體定向放療的非小細(xì)胞肺癌患者中，低NLR組患者的預(yù)后優(yōu)于高NLR組患者[14]。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者，NLR與預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究現(xiàn)主要集中在手術(shù)和放療中，對(duì)于靶向藥物治療方面的報(bào)道較少。本研究中，低NLR組的總生存率高于高NLR組，低NLR組、高NLR組患者中位生存期分別為29.0個(gè)月、13.0個(gè)月，而國外Scilla等[9]的研究結(jié)果提示，對(duì)于接受了包括手術(shù)和放化療等綜合治療后的非小細(xì)胞肺癌患者，低NLR組、高NLR組患者的中位生存期分別為25.0個(gè)月、21.0個(gè)月。本研究中高NLR組患者中位生存期明顯低于國外研究中接受手術(shù)等綜合治療后的高NLR組患者，提示可能與Scilla等[9]研究納入的患者均為有手術(shù)機(jī)會(huì)的Ⅲ期肺癌患者預(yù)后較好相關(guān)。目前國內(nèi)外尚缺乏靶向藥物治療不同NLR的非小細(xì)胞肺癌患者的相關(guān)資料，需要進(jìn)一步進(jìn)行多地區(qū)大樣本的相關(guān)研究來佐證。

奧希替尼的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、皮膚毒性、過敏、疲乏、骨髓抑制[15]。本研究中兩組患者總體不良反應(yīng)較輕，且高NLR組和低NLR組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，全部患者均可耐受不良反應(yīng)，提示靶向藥物治療肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的不良反應(yīng)可能與NLR無關(guān)。

綜上所述，奧希替尼治療T790M耐藥基因突變的晚期肺腺癌骨轉(zhuǎn)移效果好，不良反應(yīng)輕微，較為安全。奧希替尼治療低NLR的T790M耐藥基因突變的晚期肺腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的療效優(yōu)于高NLR患者。對(duì)高NLR的非小細(xì)胞肺癌患者治療前，進(jìn)行有效的降低NLR干預(yù)可能有望提高療效[16]。