王思睿，金宏娟

廈門市兒童醫(yī)院(復旦大學附屬兒科醫(yī)院廈門分院)，福建廈門 361000

胎兒炎癥反應綜合征（fetal inflammatory response syndrome，F(xiàn)IRS）是胎兒固有免疫系統(tǒng)被激活的一種亞臨床狀態(tài)，是全身炎癥反應綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）在胎兒期的特殊表現(xiàn)。胎兒炎癥反應綜合征是由Romero研究小組在1998年編纂的。在過去的20多年中，相關學者對FIRS進行了大量針對早產(chǎn)兒的研究[1-4]。研究發(fā)現(xiàn)胎兒臍血IL-6水平是新生兒發(fā)生嚴重并發(fā)癥的獨立危險因素，并首次定義FIRS，以臍血IL-6＞11 pg/mL作為FIRS參考標準。目前大多數(shù)醫(yī)院臨床實驗室很少進行IL-6水平的檢測。HoferN等[5]研究證明，早產(chǎn)兒中FIRS是新生兒不良結局的獨立預測因子。該研究還認識到，在FIRS新生兒中臍帶炎是IL-6水平升高的組織學標志。PacoraP等[4]提出臍帶炎和絨毛膜羊膜炎是FIRS的組織病理學診斷指標。因此，目前FIRS比較公認的診斷標準是胎兒臍血IL-6≥11 pg/mL或者組織病理學診斷為臍帶炎或絨毛膜羊膜炎。宮內(nèi)感染及胎兒宮內(nèi)慢性缺氧是導致FIRS的兩個重要原因。一項針對2 390名極早產(chǎn)兒（胎齡＜27周）的研究表明，與未接觸絨毛膜羊膜炎的胎兒相比，暴露于組織學和臨床絨毛膜羊膜炎中的胎兒，出生后在18～22個月校正年齡時認知障礙的風險增加[6]。這些數(shù)據(jù)表明，在宮內(nèi)感染過程中炎性細胞因子（即FIRS）的釋放可能在早發(fā)性腦損傷的發(fā)展中起著至關重要的作用。

1 FIRS機制

FIRS通常是由感染引起的，例如微生物入侵羊膜腔或胎盤（絨毛膜羊膜炎和羊膜炎），可進一步進入胎膜并誘發(fā)胎兒炎癥。FIRS的機制包括激活炎癥和免疫功能失調(diào)。Toll樣受體（TLR）是模式識別受體家族，TLR首先通過識別在感染和受損細胞上表達的病原體相關分子模式（PAMP）進而識別受損或死亡細胞中的微生物或與損傷相關分子模式，并通過固有免疫系統(tǒng)防御而引發(fā)炎癥[7]。特別是在臨床絨毛膜羊膜炎的情況下，TLR-2和TLR-4在羊膜細胞和蛻膜細胞中均高表達，這提供了固有免疫系統(tǒng)參與羊膜內(nèi)感染的證據(jù)[8]。在TLR途徑被激活后，通常會引發(fā)強烈而復雜的局部炎癥反應，包括核因子κB（NF-κB）的激活，然后促炎性細胞因子迅速增加進入胎兒循環(huán)，包括白細胞介素1（IL-1），白細胞介素6（IL-6），白細胞介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及細胞反應（例如中性粒細胞增加），單核細胞/巨噬細胞和CD4+T細胞[9]。在FIRS的病理過程中，水平升高的IL-1和IL-6（高于11 pg/mL）是局部和全身炎癥的最高度表達的細胞因子。IL-1升高會引發(fā)FIRS，并誘導不同胎兒器官（包括胎兒腦、心臟、肺、皮膚、造血系統(tǒng)、腎臟、腎上腺和胸腺）的局部炎癥激活，進而導致重要臟器的損傷。除了促炎性細胞因子的釋放，T細胞的調(diào)節(jié)也被證明是FIRS的重要特征，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）向著炎性表型的轉(zhuǎn)變。Luciano AA等[10]已研究證實，產(chǎn)前暴露于炎癥和絨毛膜羊膜炎后，早產(chǎn)兒T細胞的調(diào)節(jié)會發(fā)生改變，這可能造成不良的妊娠結局。

2 新生兒腦病

新生兒腦?。∟E）是指出生于妊娠35周或35周以上的新生兒早期出現(xiàn)神經(jīng)功能受損的臨床定義綜合征，通常表現(xiàn)為神志不清或痙攣，常伴隨著呼吸困難、反射抑制等。新生兒腦病病死率高達40%，而與腦病相關的長期并發(fā)癥包括腦癱、認知障礙、癲癇、失明、耳聾和言語/語言障礙[11]。1976年Sarnat分期系統(tǒng)進行了修改，用于評估新生兒腦病的嚴重程度。中度/重度腦病的新生兒適合進行亞低溫治療。據(jù)估計，每1 000例活產(chǎn)兒中新生兒腦病的發(fā)生例數(shù)為2～6人[12]。發(fā)生新生兒腦病原因包括缺氧缺血性腦病(HIE)、遺傳/發(fā)育障礙、代謝障礙、宮內(nèi)生長受限、胎盤功能異常和胎兒炎癥反應綜合征(FIRS)[2,12]。

長期以來，人們認為大多數(shù)新生兒發(fā)育不良或腦病是繼發(fā)于出生時的窒息或缺氧缺血性腦病(HIE)，術語“HIE”與新生兒腦病可互換使用，這種做法在目前仍經(jīng)常發(fā)生。實際上，HIE只是導致NE的眾多原因之一。最近研究表明，HIE可能僅占NE病因的6%～15%[13]。對于不同的病因，疾病的預防和治療可能不同。盡管有證據(jù)表明亞低溫可能是HIE的有效干預措施，但這種療法可能對其他原因的腦病無效。每當做出HIE診斷時，應該有前哨事件的存在。前哨事件包括子宮破裂、胎盤早剝、臍帶脫垂、產(chǎn)婦心臟驟停和嚴重出血。當未發(fā)現(xiàn)前哨事件時，繼發(fā)于HIE的新生兒異常臨床神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的可能性將大大降低。

3 FIRS與新生兒腦病的發(fā)生機制

暴露于絨毛膜羊膜炎后，在糾正胎齡至40周時完善頭顱MRI可觀察到早產(chǎn)兒腦彌漫性白質(zhì)損傷[14]?；加薪q毛膜羊膜炎的FIRS足月妊娠嬰兒的腦損傷的特征是分水嶺的白質(zhì)及深灰質(zhì)損傷[15]。

3.1 促炎性細胞因子

長期以來，人們已經(jīng)認識到胎兒在子宮內(nèi)暴露于炎癥與不良的神經(jīng)系統(tǒng)預后有關，會增加兒童和成年后神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損的風險，特別是腦癱。炎癥暴露是早產(chǎn)的主要原因，在妊娠25～36周出生的早產(chǎn)兒中，有11%～40%的孕母患有組織學絨毛膜羊膜炎，在21～24周時的發(fā)病率甚至更高（高達94%）[16]。足月妊娠的嬰兒中有7%的孕母發(fā)生組織學臍帶炎，該人群中有24%發(fā)現(xiàn)絨毛膜羊膜炎[17]。此外，暴露在子宮內(nèi)的炎癥會影響早產(chǎn)兒腦發(fā)育和促進腦損傷的發(fā)展，尤其是在髓鞘化及大腦皮質(zhì)發(fā)育的關鍵階段。炎癥的嚴重程度與腦損傷的嚴重程度相關，壞死性臍帶炎和嚴重的絨毛膜血管病變與嚴重損傷發(fā)生率相關[18]。宮內(nèi)暴露于炎癥會誘發(fā)FIRS，在母體血清、羊水、胎兒血漿，以及包括大腦在內(nèi)的多個胎兒器官中都可見促炎性細胞因子的升高（如IL-1、IL-6、TNF-α）[19]。存活新生兒的疾病發(fā)病率增加，包括壞死性小腸結腸炎、神經(jīng)發(fā)育障礙等[1]。在生后發(fā)生腦癱的極低出生體重兒中，研究發(fā)現(xiàn)這些新生兒生后的促炎性細胞因子水平升高[20]。在活躍的髓鞘形成過程中，在胎兒大腦發(fā)育的關鍵時刻，促炎細胞因子通過誘導細胞凋亡、破壞細胞的分化、損傷神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞從而直接損傷大腦發(fā)育。

3.2 血腦屏障

血-腦屏障的功能是阻止有害物質(zhì)從血液進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其主要由腦血管、血管內(nèi)皮細胞緊密連接組成，使大分子如蛋白質(zhì)和小脂質(zhì)不溶分子幾乎不能進入大腦。隨著妊娠和新生兒期的發(fā)展，發(fā)育中的大腦血腦屏障的結構、分子和生理機制不斷發(fā)展，以控制分子向大腦的交換。血腦屏障的完整性在炎癥的過程中受到損傷，并增加了對周圍產(chǎn)生的炎癥細胞和其他細胞毒性蛋白的通透性，通透性增加允許白細胞被動移動穿過屏障，這些細胞能夠在炎性損傷后迅速上調(diào)細胞因子的表達[21]，釋放炎癥因子加重腦損傷。

3.3 小膠質(zhì)細胞激活

FIRS中的促炎細胞因子可以通過改變小膠質(zhì)細胞活化從而影響大腦發(fā)育，在新生兒腦損傷中起關鍵作用。小膠質(zhì)細胞在正常的大腦發(fā)育過程中起著促進細胞凋亡、血管生成、軸突發(fā)育和髓鞘形成的作用。在LPS誘發(fā)的絨毛膜羊膜炎的幾種動物模型中，在胎兒腦中發(fā)現(xiàn)了明顯的小膠質(zhì)細胞活化，髓鞘堿性蛋白免疫反應性發(fā)生改變，少突膠質(zhì)細胞丟失，從而導致腦白質(zhì)病[22]。另外，在患有腦白質(zhì)軟化的嬰兒的腦室周圍損傷中檢測到小膠質(zhì)細胞活化增加。在激活過程中，小膠質(zhì)細胞釋放出炎癥和細胞毒性介質(zhì)，進一步加劇了胎兒腦損傷。孕晚期由于腦白質(zhì)中不成熟的少突膠質(zhì)和小膠質(zhì)對多種病理性損傷刺激較為敏感，宮內(nèi)感染所釋放的大量細胞因子，可造成這些細胞損傷并導致胎兒認知和行為異常[23]。

3.4 少突膠質(zhì)細胞凋亡

在感染實驗模型中發(fā)現(xiàn)，暴露于圍產(chǎn)期感染和炎性細胞因子會導致前少突膠質(zhì)細胞的凋亡。由于這些前少突膠質(zhì)細胞發(fā)生成熟停滯，未能發(fā)育成成熟的產(chǎn)生髓鞘的少突膠質(zhì)細胞，無法進行軸突髓鞘化。孕中后期宮內(nèi)感染損傷腦白質(zhì)少突膠質(zhì)細胞前體細胞，導致認知和行為障礙。早產(chǎn)宮內(nèi)感染時由于炎癥細胞因子對少突膠質(zhì)細胞具有直接毒害作用，抑制前少突膠質(zhì)細胞分化，誘導少突膠質(zhì)細胞發(fā)生凋亡，引起髓鞘分解，從而導致早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化[24]。

3.5 谷氨酸過度活化

哺乳動物腦中的神經(jīng)遞質(zhì)N-乙酰天冬氨酰谷氨酸通過谷氨酸羧肽酶II（GCPII）轉(zhuǎn)化為N-乙酰天門冬氨酸和谷氨酸，這個過程主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細胞膜上發(fā)生。在正常情況下，谷氨酸可通過N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDARs)誘導鈣內(nèi)流，從而促進神經(jīng)元發(fā)育。然而，在病理情況下，過量的細胞外谷氨酸導致NMDARs過度活化，從而導致神經(jīng)元損傷并引發(fā)少突膠質(zhì)細胞損傷，進而可導致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括PVL和腦癱。盡管炎癥對白質(zhì)的影響已經(jīng)被廣泛研究，但人們在炎癥對灰質(zhì)的影響方面仍知之甚少[25]。由持續(xù)性炎癥引起的灰質(zhì)損傷可能解釋了一些與腦室內(nèi)出血或腦室周圍白質(zhì)軟化無關的神經(jīng)發(fā)育障礙。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸可能在這種損傷機制中起關鍵作用。

4 總結

新生兒重癥監(jiān)護病房中經(jīng)常發(fā)生新生兒腦病。FIRS已被越來越多地認為是導致新生兒腦病的主要原因。FIRS的診斷是在暴露于宮內(nèi)感染（根據(jù)組織病理學結果證明），多器官功能障礙且已排除其他病因的腦病嬰兒中進行的。臨床醫(yī)生應該進行全面評估，以明確新生兒腦病的原因。正確識別新生兒腦病的病因可能有助于指導適當?shù)闹委熂霸u估預后。目前仍需進一步的臨床及實驗研究來探明有關FIRS致新生兒腦損傷的病理生理機制。