葛晶晶，李官政，李敏，顧衛(wèi)平

近年來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率的不斷增高，成為了需要全球共同面對(duì)的一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)研究表明，全球范圍內(nèi)，預(yù)計(jì)惡性腫瘤的發(fā)病率將在2018-2040年從1 700萬(wàn)人上升至2 600萬(wàn)人，這些患者很大一部分可能會(huì)從化療中獲益，其中中國(guó)將在2040年成為化療需求量最大的國(guó)家，占全球化療總需求量的25%[1]。由此可見(jiàn)，化療仍是中國(guó)乃至全球在治療惡性腫瘤方面最主要、最普適的治療方法之一。其中靜脈滴注又是化療最主要的給藥方法。靜脈藥物調(diào)配中心作為承擔(dān)全院抗腫瘤藥物長(zhǎng)期醫(yī)囑與臨時(shí)醫(yī)囑調(diào)劑的科室，通過(guò)藥師的實(shí)時(shí)審核，及時(shí)干預(yù)，科學(xué)調(diào)配，可有效地避免抗腫瘤藥物用藥錯(cuò)誤的發(fā)生。筆者對(duì)醫(yī)院2019年靜脈藥物調(diào)配中心藥師實(shí)時(shí)審核出的抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，為臨床合理使用抗腫瘤藥物提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2019年山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院靜脈藥物調(diào)配中心審方藥師實(shí)時(shí)審核醫(yī)囑過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑共356份。

1.2 分析方法 依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)、《新編藥物學(xué)(第16版)》《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)》《常用注射劑配伍宜忌表》及相關(guān)文獻(xiàn)查閱，采用回顧性分析方法，對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，并進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑臨床科室分布情況 醫(yī)院有14個(gè)臨床科室出現(xiàn)過(guò)抗腫瘤藥物不合理使用的情況，共356份不合理醫(yī)囑。其中肝膽外科不合理醫(yī)囑份數(shù)最多，共116份(32.58%)；其次為胸外科，共78份(21.91%)；二者共占2019年抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑總份數(shù)的54.49%。見(jiàn)表1。

表1 不合理醫(yī)囑的科室分布

2.2 抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑類(lèi)型分布情況 本次收集的356份抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑中，不合理用藥類(lèi)型可分為5種。不合理醫(yī)囑類(lèi)型中，出現(xiàn)頻次最高的為濃度與溶媒量不適宜，共190份(53.37%)；其次為給藥劑量不適宜，共150份(42.13%)。除此之外，還存在溶媒選擇不適宜(1.97%)、操作失誤(1.97%)及配伍不當(dāng)(0.56%)3種類(lèi)型。見(jiàn)表2。

表2 不合理醫(yī)囑的類(lèi)型分布

2.3 濃度與溶媒量不適宜 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，濃度與溶媒量不適宜的不合理醫(yī)囑共190份，涉及17個(gè)品種，其中替加氟注射液不合理醫(yī)囑份數(shù)最高，共112份(58.95%)；其次為注射用鹽酸柔紅霉素，共43份(22.63%)，二者的不合理均因溶媒量少。其余濃度與溶媒量不適宜的用藥情況見(jiàn)表3。

表3 濃度與溶媒量不適宜

2.4 給藥劑量不適宜 給藥劑量不適宜的不合理醫(yī)囑共150份，涉及3個(gè)品種，其中重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液不合理醫(yī)囑份數(shù)最高，共148份(98.67%)。其余給藥劑量不適宜的用藥情況見(jiàn)表4。

表4 給藥劑量不適宜

2.5 溶媒選擇不適宜 醫(yī)囑中溶媒選擇不適宜情況見(jiàn)表5。

表5 溶媒選擇不適宜

3 討 論

3.1 濃度與溶媒量不適宜 統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明此類(lèi)不合理醫(yī)囑量最大?？梢?jiàn)濃度與溶媒量的選擇是臨床醫(yī)師使用抗腫瘤藥物時(shí)最容易輕視的一個(gè)問(wèn)題。合理的溶媒用量與配置后成品輸液的終濃度可確?？鼓[瘤藥物在發(fā)揮療效的同時(shí)保證其物理化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定與臨床用藥的安全。溶媒量與濃度呈負(fù)相關(guān)，與滴注時(shí)間呈正相關(guān)。溶媒量過(guò)大時(shí)，血藥濃度過(guò)低，無(wú)法達(dá)到治療效果，同時(shí)輸注時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)增加藥物毒性，如注射用鹽酸吉西他濱。溶媒量過(guò)少時(shí)，不但會(huì)導(dǎo)致配置后的成品輸液中藥物濃度過(guò)高，對(duì)靜脈內(nèi)膜產(chǎn)生刺激，增加化療藥物外滲的風(fēng)險(xiǎn)；還會(huì)導(dǎo)致滴注時(shí)間過(guò)快，累及人體多個(gè)器官，如注射用奈達(dá)鉑與高三尖杉酯堿注射液。每種抗腫瘤藥物對(duì)濃度、溶媒量及滴速均有不同的要求，藥師在審核醫(yī)囑時(shí)應(yīng)按照說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格把控，在說(shuō)明書(shū)對(duì)溶媒量未作要求時(shí)，應(yīng)該依據(jù)滴注時(shí)間來(lái)選擇適宜的溶媒量，如氟尿嘧啶注射液要求滴注時(shí)間>6～8 h,故而應(yīng)選用500 ml的溶媒。

除上述情況外，臨床上常見(jiàn)的濃度與溶媒量不適宜的用藥還有：(1)替加氟為氟尿嘧啶的前體藥物，雖然滴速在說(shuō)明書(shū)中并未作出明確規(guī)定，但其應(yīng)與氟尿嘧啶相似，滴注時(shí)間應(yīng)>6 h，臨床在使用替加氟注射液時(shí)常選用的溶媒量為250 ml，與說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用500 ml溶媒稀釋量不符時(shí)，在滴注時(shí)間上也無(wú)法達(dá)到要求。(2)Pérez等[11]報(bào)道稱，根據(jù)外滲藥物造成的潛在傷害的程度不同將抗腫瘤藥物分為“發(fā)皰性”“刺激性”及“非發(fā)皰性”3種。其中發(fā)皰性化療藥物與強(qiáng)刺激性化療藥物即使在正常用法用量下使用也會(huì)引起局部反應(yīng)，倘若成品輸液濃度過(guò)高則會(huì)引起外滲，給患者造成不可逆的傷害。此次研究中的注射用鹽酸柔紅霉素為發(fā)皰性化療藥物；強(qiáng)刺激性化療藥物有注射用奧沙利鉑、注射用紫杉醇脂質(zhì)體、多西他賽注射液及依托泊苷注射液。以上5種抗腫瘤藥物在使用過(guò)程中均出現(xiàn)了終濃度過(guò)高的不合理使用情況。(3)醫(yī)院?jiǎn)慰寺】贵w藥物有貝伐珠單抗注射液、利妥昔單抗注射液與注射用曲妥珠單抗，臨床出現(xiàn)過(guò)未按說(shuō)明書(shū)中要求的濃度或溶媒量對(duì)這3種藥物進(jìn)行使用的情況。單克隆抗體藥物為大分子蛋白質(zhì)，濃度與溶媒量的不適宜可增加患者發(fā)生過(guò)敏樣反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。(4)對(duì)于說(shuō)明書(shū)中明確規(guī)定溶媒量及滴速的藥物，應(yīng)嚴(yán)格按照要求使用，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，如重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液、唑來(lái)膦酸注射液、注射用異環(huán)磷酰胺及注射用鹽酸伊立替康。

3.2 給藥劑量不適宜 抗腫瘤藥物劑量的確定通常是以藥品說(shuō)明書(shū)與指南為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)患者的體質(zhì)量(kg)與體表面積(m2)來(lái)進(jìn)行個(gè)體化給藥。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，醫(yī)院抗腫瘤藥物給藥劑量不適宜出現(xiàn)頻次最高的藥物為重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液作為血管生成抑制類(lèi)生物制品，具有靶向性且無(wú)細(xì)胞毒性，在臨床上與化療藥物聯(lián)合使用治療惡性腫瘤療效顯著。臨床使用該藥時(shí)常給予日劑量30 mg，與說(shuō)明書(shū)中規(guī)定用量不符。雖然30 mg并非重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液的最大耐受劑量(MTD)，但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度出發(fā)，此種超說(shuō)明書(shū)用藥會(huì)造成藥品浪費(fèi)，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，無(wú)形中也增加了臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。伊班膦酸鈉注射液在臨床上常用于骨轉(zhuǎn)移癌痛患者的治療，說(shuō)明書(shū)規(guī)定用量≤4 mg，臨床使用該藥時(shí)存在超劑量使用的情況，且隨著劑量增加，其抑制骨更新代謝的強(qiáng)度也隨之增加，且可見(jiàn)該藥在正常用法用量下出現(xiàn)以發(fā)熱為主的不良反應(yīng)。

3.3 溶媒選擇不適宜 靜脈用藥配置后成品輸液的穩(wěn)定性考察是醫(yī)院藥學(xué)方興未艾的一個(gè)研究課題。成品輸液的物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定是保證臨床用藥安全有效的重要因素，其中用于復(fù)溶或擴(kuò)溶藥品的溶媒的選擇正確與否是關(guān)鍵。藥品與溶媒配伍后的相容性會(huì)直接影響成品輸液的質(zhì)量，抗腫瘤藥物與溶媒的理化性質(zhì)方面的藥學(xué)知識(shí)是臨床醫(yī)師的盲區(qū)，因此用藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)溶媒遴選的錯(cuò)誤。高三尖杉酯堿注射液選用0.9%氯化鈉注射液作溶媒會(huì)使致敏物質(zhì)增加而引起變態(tài)反應(yīng)，因此應(yīng)選用5%葡萄糖注射液稀釋；注射用奈達(dá)鉑不宜與pH<5的酸性溶液配伍，因此只能選用0.9%氯化鈉注射液作溶媒；與0.9%氯化鈉注射液配伍后會(huì)使注射用奧沙利鉑穩(wěn)定性降低，含量減少，因此推薦注射用奧沙利鉑與5%葡萄糖注射液配伍使用；注射用鹽酸吉西他濱用葡萄糖注射液做溶媒易導(dǎo)致藥物降解破壞或產(chǎn)生沉淀，因此只能選用0.9%氯化鈉注射液來(lái)稀釋。

3.4 操作失誤 多為臨床醫(yī)師在使用卡鉑注射液、注射用順鉑、氟尿嘧啶注射液、注射用紫杉醇脂質(zhì)體及多西他賽注射液(艾素)時(shí)出現(xiàn)操作失誤，主要表現(xiàn)為重復(fù)給藥、溶媒用量錯(cuò)選、藥品未與溶媒組合3種。重復(fù)給藥等問(wèn)題會(huì)造成極大的用藥安全隱患，如以上5種藥物在醫(yī)院高警示藥品目錄中均屬于C級(jí)高警示藥品，細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物重復(fù)給藥會(huì)造成藥物毒性的疊加，給患者造成不可逆的藥物損傷。

3.5 配伍不當(dāng) 甲氨蝶呤注射液是醫(yī)院抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑中唯一一種出現(xiàn)與其他藥物在同一袋輸液中配伍使用的藥物。筆者推測(cè)出現(xiàn)這一問(wèn)題的原因在于使用甲氨蝶呤注射液后會(huì)引起患者血中尿酸水平升高，化療過(guò)程中需堿化尿液，故而出現(xiàn)了上述不合理配伍使用的情況。筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤與多種藥物存在配伍禁忌，因此藥師應(yīng)建議甲氨蝶呤注射液應(yīng)單獨(dú)使用[12]。

綜上所述，醫(yī)院抗腫瘤藥物的使用存在一定的不合理性，針對(duì)這一問(wèn)題，筆者認(rèn)為可以從以下5個(gè)方面持續(xù)改進(jìn)：(1)加強(qiáng)干預(yù)。審方藥師發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑后應(yīng)實(shí)時(shí)與臨床醫(yī)師溝通，告知其不合理原因，給予示警，并提出合理的修改意見(jiàn)。(2)加強(qiáng)審核。除了對(duì)長(zhǎng)期醫(yī)囑進(jìn)行常規(guī)的適應(yīng)性審核外，審方藥師可以以病區(qū)為試點(diǎn)，嘗試開(kāi)展用藥醫(yī)囑的循環(huán)審核。(3)加強(qiáng)學(xué)習(xí)?？鼓[瘤藥物的藥學(xué)信息更新很快，審方藥師除了熟練掌握說(shuō)明書(shū)及指南的內(nèi)容外，還應(yīng)閱讀工具書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)夯實(shí)自身業(yè)務(wù)能力。對(duì)于抗腫瘤藥物常見(jiàn)不合理類(lèi)型，審方藥師在對(duì)其整理匯總后，組織科室集中學(xué)習(xí)討論并分析，實(shí)現(xiàn)對(duì)抗腫瘤藥物調(diào)劑過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施不合理醫(yī)囑的攔截。(4)建立健全審方軟件，對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行初篩，縮短時(shí)間成本，提高工作效率，實(shí)現(xiàn)以人工為主，軟件為輔的醫(yī)囑審核模式。(5)開(kāi)展新型藥學(xué)服務(wù)。除了延續(xù)傳統(tǒng)的發(fā)放資料、開(kāi)辦講座與臨床的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行溝通交流外，還可以充分運(yùn)用自媒體，如開(kāi)設(shè)公眾號(hào)、拍攝vlog與短視頻等進(jìn)行用藥教育與藥學(xué)科普。這一轉(zhuǎn)型不但使藥學(xué)變得有趣，使宣講變得生動(dòng)，在時(shí)間地點(diǎn)上也變得更加的靈活機(jī)動(dòng)，方便于藥學(xué)服務(wù)的開(kāi)展。