魏益謙，孟靚，孟智睿，華姞安，劉兆蘭，高學敏，王景霞

北京中醫(yī)藥大學，北京 100029

實脾飲又名實脾散，出自宋代嚴用和《濟生方》，為國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》中的方劑之一，具有溫陽健脾、行氣利水之功，多用于治療脾腎陽虛、水停氣滯之陰水，以面色白、畏寒肢冷、腰脊冷痛、納少或便溏為主要癥狀［1］。該方自創(chuàng)制以來沿用至今，療效確切?，F(xiàn)代臨床也常用于治療多種疾病引起的水腫，如慢性心力衰竭合并水腫［2］，肝硬變、肝癌腹水［2］，腎病綜合征［2］等等。因此，總結實脾飲治療水腫的療效和優(yōu)勢，明確其臨床定位，對于臨床安全有效合理地使用實脾飲具有重要的指導意義。

肝硬變腹水是一種常見的慢性進行性、彌漫性肝病終末期階段的并發(fā)癥，在病毒性肝炎、酒精性肝炎、膽汁淤積性肝病、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、血吸蟲病等肝臟疾病中均可見到［3］。正常人腹腔內(nèi)有少量的液體，當腹腔內(nèi)積聚的液體超過200 mL，就稱為腹水［3］。腹水是在多種因素的聯(lián)合作用下產(chǎn)生的，門靜脈高壓是腹水形成的主要原因及始動因素。腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)失衡以及低蛋白血癥也在腹水的形成中發(fā)揮作用［4］。肝硬變腹水患者會出現(xiàn)乏力、食欲減退等，或原有癥狀加重，或新近出現(xiàn)腹脹、雙下肢水腫、少尿等癥狀，查體見腹壁靜脈曲張及腹部膨隆等。約有50%的代償期肝硬變患者在10年內(nèi)可發(fā)生腹水，肝硬變腹水患者1年病死率15%［4－5］，5年病死率約44%～85%［6－8］。目前，臨床上針對該病尚無特效治療方法，常規(guī)西醫(yī)治療以利尿、保肝等對癥支持治療為主，但遠期療效欠佳。

近年來，多項臨床研究證實，實脾飲聯(lián)合利尿劑、限鹽等常規(guī)治療對于肝硬變腹水的療效優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)治療，但尚缺乏相應的系統(tǒng)評價報道。故本研究通過匯總相關研究的文獻，納入文獻以實脾飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)方法治療肝硬變腹水，對其臨床療效進行系統(tǒng)評價，以期為臨床應用提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，以“實脾散”“實脾飲”“肝硬變腹水”“鼓脹”“臌脹”為中文檢索詞；以cirrhosis，ascites，Shi Pi Yin，Shi Pi San為英文檢索詞，使用自由詞與主題詞聯(lián)合的方式檢索。中文檢索先將“實脾散”“實脾飲”作為主題詞，“肝硬變腹水”“鼓脹”“臌脹”作為自由詞進行檢索，再將“肝硬變腹水”“鼓脹”“臌脹”作為主題詞，“實脾散”“實脾飲”作為自由詞進行檢索，英文檢索使用相同方法。檢索時間為自建庫起至2020年1月14日。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 實脾飲治療肝硬變腹水的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

1.2.2 研究對象 肝硬變腹水患者。

1.2.3 干預措施 治療組采用實脾散或實脾飲，聯(lián)合治療方法不超過兩種，且選擇方劑必須為實脾飲（散）原方加減，對照組單純使用西藥常規(guī)治療。

1.2.4 結局指標 參照《肝硬變腹水中醫(yī)診療專家共識意見》［3］和《肝硬變腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》［4］確定結局指標。①腹圍、體質(zhì)量；②肝功能［丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）、間接膽紅素（Indirect bilirubin，IBIL）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartateaminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）］；③臨床療效；④24 h尿量；⑤癥狀積分。5項結局指標中至少包含1項，①②項中包含其中的一個小指標（如①腹圍體質(zhì)量，文獻只含有腹圍）即認為擁有此指標。

1.3 文獻排除標準會議論文；重復發(fā)表的文獻以數(shù)據(jù)最全的一篇作為納入文獻，數(shù)據(jù)缺失嚴重，或數(shù)據(jù)出現(xiàn)明顯錯誤的文獻，如未注明樣本總量或各干預組樣本人數(shù)加起來與樣本總量不相符的；綜述類、經(jīng)驗類等非RCT研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價將文獻導入NoteExpress查重，剔除重復文獻后，由兩名研究者分別按照確定的納入排除標準對文獻獨立進行篩選，以確定最終納入的文獻。最終納入的文獻由兩名研究者使用Excel表格分別獨立提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括文章名稱，文章第一作者，發(fā)表時間，樣本總量，事件樣本量，結局指標。納入和提取數(shù)據(jù)中存疑部分需要兩位研究者討論決定。

使用Cochrane系統(tǒng)手冊提供的風險偏倚評價工具進行評價。評價中存疑部分由兩位研究者討論并最終決定。

1.5 統(tǒng)計學方法采用Stata14進行統(tǒng)計分析，在對二分類變量進行分析時，使用RR（比值比）作為效應指標，選擇Mantel－Haenszel法，由于各組之間存在聯(lián)合用藥故均采用隨機效應模型進行分析；在對連續(xù)變量進行分析時，使用MD（均數(shù)差）的變化值作為效應指標，選擇Inverse Varince法，采用隨機效應模型進行分析。分析過程中計算95%可信區(qū)間。由于文獻篩選標準中存在聯(lián)合干預措施，在數(shù)據(jù)分析的過程中對異質(zhì)性大的數(shù)據(jù)（P≤0.1，I2≥50%）添加敏感性分析，通過Galbraith圖實現(xiàn)。當（P＞0.1，I2＜50%）時認為臨床異質(zhì)性較小，可以直接進行分析。當異質(zhì)性過大（I2≥90%）且敏感性分析無法排除異質(zhì)性時不對該數(shù)據(jù)進行Meta分析。納入文獻超過10篇，有進行發(fā)表偏倚評價的必要性。

2 結果

341篇，其中中文文獻341篇，英文文獻0篇。剔除重復文獻后剩余文獻298篇，按照研究對象干預措施結局指標研究類型納入排除標準進行閱讀全文篩選后，剩余文獻12篇，共1 007例患者，文獻篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究文獻的基本情況納入的12篇文獻，共1 007例患者，納入研究治療組的干預措施為實脾飲（散）聯(lián)合其他療法，對照組干預措施則為單純常規(guī)治療。納入文獻的基本情況見表1。

2.1 文獻檢索結果按照檢索策略共檢索得文獻

表1 納入研究文獻的基本情況

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 納入文獻質(zhì)量評價①隨機序列的生成：在所納入的研究中［9，13，15，20］，7篇說明了所使用的隨機分組方法，判定為low risk，5篇［14，16－19］未提及使用隨機分組的方法，僅說明研究為隨機分組，判定為uclear。②隨機隱藏：12篇文獻中均未提出采用了隨機隱藏的方法，均判定為uclear。③患者和工作人員盲法：12篇文獻中都沒有報道患者和工作人員使用盲法的情況，均判定為uclear。④結局評價者盲法：12篇文獻的結局指標均有對照組且不含患者主觀評價，均判定為low risk。⑤不完整數(shù)據(jù)結局：納入的12篇文獻中均無樣本脫落情況，故均判定為low risk。⑥選擇性報告：納入的12篇文獻的研究均無注冊，均判定為uclear。⑦其他偏倚：納入的12篇文獻均未含有其他明顯的偏倚報告，均判定為uclear。見圖2。

圖2 風險偏倚圓點圖

2.4 M eta分析結果

2.4.1 臨床有效率 共有9篇［10－11，13－14，16－19］文獻對有效率進行比較，對納入數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗。檢驗得：I2＝0，P＝0.861（P＞0.1，I2＜50%），提示各研究之間無統(tǒng)計學異質(zhì)性。采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，RR＝1.27，95%CI［1.16，1.38］，Z＝5.51，P＝0.00，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明實脾飲結合其他療法的臨床療效優(yōu)于對照組。見圖3。

圖3 兩組肝硬變腹水患者有效率森林圖

2.4.2 肝功能 共有5篇［9，12－14，20］文獻對治療前后ALT進行比較，進行異質(zhì)性檢驗得I2＝88.8%，P＝0.00（P＜0.1，I2＞50%）認為統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，進行敏感性分析。生成Galbraith圖可知，主要異質(zhì)性來源為文獻9，剔除文獻9后進行異質(zhì)性檢驗得I2＝62.3%，P＝0.047，雖然異質(zhì)性仍較大相比有顯著下降。采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，WMD＝－11.513，95%CI［－14.58，－8.77］，Z＝7.35，P＝0.00，表明實脾飲結合其他療法與對照組相比具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果見圖4、圖5。

圖4 ALT異質(zhì)性檢驗Galbraith圖

納入文獻中含ALB治療前后指標的共有6篇［9，12－15，20］，進行異質(zhì)性檢驗得I2＝89.6%，P＝0.00（P＜0.1，I2＞50%），認為統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，進行敏感性分析。生成Galbraith圖可知，異質(zhì)性的主要來源為4篇文獻［12－15］，異質(zhì)性來源較多，無法進行剔除，直接使用隨機效應模型進行分析，結果顯示，WMD＝6.263，95%CI［4.57，7.96］，Z＝7.25，P＝0.00（P＜0.05），表明治療組與對照組相比具有統(tǒng)計學意義。結果見圖6、圖7。

圖5 兩組肝硬變腹水患者ALT森林圖

圖6 ALB異質(zhì)性檢驗Galbraith圖

納入文獻中含TBIL治療前后指標的共有5篇［9，12－14，20］，進行異質(zhì)性檢驗得I2＝99.6%，P＝0.00（I2＞90）提示統(tǒng)計學異質(zhì)性過大，進行敏感性分析，生成Galbraith圖后可知異質(zhì)性來源過多，故僅做描述性分析。文獻［9，12－14，20］的治療組TBIL變化值均差為 －30.6，－21.6，－60.44，－15.86，－32.67；變化值標準差為12.612 7，4.281 6，5.719 1，4.104 5，10.274 1。對照組TBIL變化值均差為－24.51，－10，－8.75，－11.33，－9.49；變化值標準差 為15.798 8，4.573 7，5.990 7，4.559 2，10.985 7。結果表明，實脾飲結合其他療法在降低TBIL水平的效果上優(yōu)于對照組。結果見圖8。

納入文獻中含AST治療前后指標的共有4篇［12－14，20］，進 行 異 質(zhì) 性 檢 驗 得I2＝22.4%，P＝0.276（P＞0.1，I2＜50%），提示統(tǒng)計學異質(zhì)性較小，直接進行數(shù)據(jù)分析，結果顯示，WMD＝－14.119，95%CI［－16.348，－11.809］，Z＝12.41，P＝0.00（P＜0.05），表明治療組與對照組相比具有統(tǒng)計學意義。結果見圖9。

2.4.3 腹圍 納入文獻中含有治療前后腹圍比較共有5篇［9，12－14，20］。異質(zhì)性檢驗得I2＝88.2%，P＝0.00，認為統(tǒng)計學異質(zhì)性較大，進行敏感性分析。生成Galbraith圖可知，異質(zhì)性來源為文獻［12－14］，無法進行剔除，直接采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，WMD＝－9.560，95%CI［－14.17，－4.95］，Z＝4.07，P＝0.00，差異性有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明實脾飲結合其他療法在減少腹水量方面優(yōu)于對照組。結果見圖10、圖11。

圖7 兩組肝硬變腹水患者ALB森林圖

圖8 TBIL異質(zhì)性分析Galbraith圖

2.4.4 體質(zhì)量 納入文獻中含有治療前后體質(zhì)量比較 的 共 有4篇［9，12－13，20］。 異 質(zhì) 性 檢 驗 得I2＝0.0%，P＝0.532（P＞0.1，I2＜50%），提示無統(tǒng)計學異質(zhì)性，直接進行分析。結果顯示，WMD ＝－4.969，95%CI［－6.429，－3.509］，Z＝6.67，P＝0.00（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計學意義。說明實脾飲結合其他療法在降低體質(zhì)量方面優(yōu)于對照組。結果見圖12。

圖9 兩組肝硬變腹水患者AST森林圖

圖10 腹圍異質(zhì)性檢驗Galbraith圖

2.4.5 24 h尿量 共有4篇文獻［12－14，20］提及治療前后的24 h尿量情況。進行異質(zhì)性檢驗得I2＝0.0%，P＝0.904（P＞0.1，I2＜50%），提示無統(tǒng)計學異質(zhì)性，直接進行分析。結果顯示，WMD ＝397.842，95%CI［382.184，413.449］，Z＝49.80，P＝0.00（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計學意義。說明實脾飲結合其他療法在增加尿量方面優(yōu)于對照組。結果見圖13。

圖11 兩組肝硬變腹水患者腹圍森林圖

圖12 兩組肝硬變腹水患者體質(zhì)量森林圖

2.4.6 癥狀積分 共有2篇文獻［12－13］提供了治療前后癥狀積分變化情況。進行異質(zhì)性檢驗得I2＝0.0%，P＝0.576（P＞0.1，I2＜50%），提示無統(tǒng)計學異質(zhì)性，直接進行數(shù)據(jù)分析。結果顯示，WMD＝－2.805，95%CI［－3.909，－1.702］，Z＝4.98，P＝0.00（P＜0.05），提示差異具有統(tǒng)計學意義。說明實脾飲結合其他療法在改善癥狀積分方面優(yōu)于對照組。結果見圖14。

圖13 兩組肝硬變腹水患者24 h尿量森林圖

圖14 兩組肝硬變腹水患者癥狀積分森林圖

2.5 發(fā)表偏倚檢驗以文獻數(shù)據(jù)最多的一項指標作為基準，即有效率為基準進行發(fā)表偏倚檢驗，使用begg法檢驗，Z＝0.31（Z＜1.96），P＝0.754（P＞0.05），提示不存在發(fā)表偏倚。見圖15。

圖15 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

肝硬變腹水屬于中醫(yī)學“鼓脹”范疇，亦可稱為“臌脹”，為中醫(yī)傳統(tǒng)四大疾病“風、勞、臌、膈”之一［21］，以腹部脹大脈絡暴露，皮色蒼黃為主要臨床表現(xiàn)［22］。鼓脹的臨床常見證型主要有氣滯濕阻型、寒水困脾型、水熱蘊結型、瘀結水留型、陽虛水盛型、陰虛水停型等。實脾飲用于治療鼓脹中脾陽不振、濕邪困脾、寒濕內(nèi)停的寒水困脾證?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗分刑岢觥爸T濕腫滿，皆屬于脾”，脾主運化水濕，脾陽不足，不能溫化水濕是臌脹的發(fā)病原因。張仲景在《金匱要略》中提出“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，又從五行生克的角度提出了從脾論治肝病的治療思路，均為實脾飲治療肝硬變腹水提供了理論指導。實脾飲原方中以附子、干姜作為君藥，附子溫腎陽而助氣化行水，干姜溫脾陽而助運化寒水，二藥相合，溫腎暖脾，扶陽抑陰；以茯苓、白術作為臣藥，取二者健脾利水之性，使水濕從小便去；佐以木瓜除濕醒脾，厚樸、木香、檳榔、草果行氣，氣行則水行，氣化則濕化；大棗、生姜、甘草益脾和中，共為使藥。諸藥合用，重在實脾利水，寓行氣于溫利之中，治療鼓脹之寒水困脾證效果顯著。

本研究共納入RCT研究12項，共1 007例患者。對各指標的分析結果顯示，實脾飲治療肝硬變腹水療效較好且優(yōu)于常規(guī)治療，異質(zhì)性較小，提示結果穩(wěn)定性較高。在減輕腹水癥狀方面，實脾飲能夠有效降低肝硬變腹水患者的腹圍、體質(zhì)量和癥狀積分，且可增加24 h尿量。在恢復肝硬變腹水患者肝功能方面，實脾飲聯(lián)合治療可以有效改善肝功能，升高患者ALB，降低AST、ALT、TBIL水平，且效果均優(yōu)于單純使用西藥常規(guī)治療。因此，實脾飲治療肝硬變腹水的臨床效果顯著且優(yōu)于常規(guī)治療。

但本研究也存在一定的局限性：①納入文獻質(zhì)量較低，12篇文獻的風險偏倚評價中隨機隱藏、患者和工作人員盲法、選擇性報告三項均未提及，隨機分組方法中有7篇明確提及了分組方法，5篇僅顯示為隨機分組，提示中文文獻整體質(zhì)量不高，偏倚較大，且缺少大樣本多中心的實驗，部分文獻發(fā)表時間久遠方法學不嚴謹。②由于發(fā)表年份不同，引用標準不同的原因，各文獻之間制定的診療標準并不統(tǒng)一，不能保證樣本量完全與臨床一致，造成了一定的偏倚風險。③本研究納入的文獻中未有2篇以上提及實脾飲治療肝硬變腹水的不良反應、并發(fā)癥發(fā)生率或明確相關指標，無法進行不良反應、并發(fā)癥的分析，研究結果對指導臨床有一定局限性。

雖然經(jīng)典名方制劑的研發(fā)可免做臨床研究，但是上市后只能作為處方藥供中醫(yī)臨床使用［23］，這并不意味著經(jīng)典名方不需要與現(xiàn)代臨床接軌。明確經(jīng)典名方的臨床定位，挖掘其在現(xiàn)代臨床應用中的特點和優(yōu)勢，發(fā)現(xiàn)其潛在的安全風險，才能更加準確、更加安全、更大限度地發(fā)揮其臨床療效和科學價值，所以經(jīng)典名方制劑在上市后進行大樣本、多中心的RCT仍然具有重要意義。因此，筆者針對實脾飲治療肝硬變腹水的臨床研究提出以下幾點建議：①嚴格執(zhí)行肝硬變腹水患者的納入標準與病例診斷標準，規(guī)范臨床試驗步驟，提高RCT試驗的質(zhì)量；②結局指標的報告要全面，如B超腹水量，Child－Pugh評分，并發(fā)癥發(fā)生情況等，避免產(chǎn)生偏倚，影響結果的判斷；③實脾飲治療肝硬變腹水的研究中應當明確寒水內(nèi)停的證型，脫離辨證論治的中醫(yī)應用會影響試驗效果；④關注實脾飲潛在的安全風險，加強不良反應的監(jiān)測。