董嘉琤 梁官釗 徐秀蓮 劉維達(dá)

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，南京 210042)

1 臨床資料

患者女，61歲，主訴因右臂灶狀糜爛破潰半年余就診?；颊咴V半年前右腕木屑刺傷后，出現(xiàn)局限性紅斑伴破潰，曾于2018年6月25日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，病理示感染性肉芽腫，診斷“孢子絲菌??？”，給予口服伊曲康唑100 mg,2次/d。10 d后因破潰進(jìn)一步擴(kuò)散，轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院就診，考慮孢子絲菌病，給予碘化鉀口服10 mL，3次/d，10%碘化鉀與康復(fù)新液交替清洗治療，用藥4個月后皮損無明顯好轉(zhuǎn)，破潰沿淋巴管進(jìn)一步蔓延，2018年11月22日于上級醫(yī)院再次就診，考慮“壞疽性膿皮病？皮膚淋巴瘤？”，病理檢查示“感染性肉芽腫？”，診斷“孢子絲菌病？”，予伊曲康唑200 mg,2次/d,外用呋喃西林乳膏，用藥3周后患者因皮損未能控制，至我院就診。無疲勞、發(fā)熱，偶覺關(guān)節(jié)疼痛，否認(rèn)系統(tǒng)疾病。

查體 右側(cè)自手背至肘部片狀紅斑伴灶狀破潰、糜爛、結(jié)痂(見圖1)。

圖1 右側(cè)手腕、手臂、手肘紅斑、糜爛破潰 圖2 混合性炎性細(xì)胞肉芽腫(HE染色，×100) 圖3 伊曲康唑治療3周后皮損好轉(zhuǎn) 圖4 伊曲康唑治療4個月后痊愈Fig.1 Plaques and erosions on the right wrist, arm and elbow Fig.2 Mixed inflammatory cells in granuloma(HE,×100) Fig.3 The skin lesion improved after 3 weeks treatment with itraconazole Fig.4 The lesion was recovered after 4 months treatment with itraconazole

化驗(yàn)檢查 2018年12月10日皮膚真菌鏡檢(-)。2018年12月16日真菌培養(yǎng)示孢子絲菌生長。提取DNA片段，經(jīng)ITS1/ITS4擴(kuò)增、測序，測序結(jié)果經(jīng)BLAST比對，鑒定為球型孢子絲菌。2018年12月13日組織病理：角化過度，表皮不規(guī)則增生，真皮內(nèi)多個片狀纖維素樣壞死，周圍淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞呈柵欄狀浸潤，散在多核巨細(xì)胞，部分多核巨細(xì)胞內(nèi)可見孢子樣結(jié)構(gòu)(見圖2)。符合感染性肉芽腫改變。

診斷及治療 檢查結(jié)果支持淋巴管型孢子絲菌病的診斷。詢問病史時發(fā)現(xiàn)患者因自覺關(guān)節(jié)疼痛，3年來自行口服潑尼松片(5～15 mg/d)。因無明確用藥指征，囑患者停用潑尼松片，口服伊曲康唑200 mg,2次/d,復(fù)方甘草酸苷片20 mg,3次/d,外用金霉素軟膏，定期檢查肝腎功能。2個月后皮損有所好轉(zhuǎn)，改為伊曲康唑100 mg,2次/d,4個月后基本痊愈，隨訪半年無復(fù)發(fā)(見圖3～4)。

2 討 論

孢子絲菌病是由孢子絲菌引起的真菌感染性疾。根據(jù)臨床表現(xiàn)，孢子絲菌病可分為皮膚型和皮膚外型，前者又可分為固定型、淋巴管型、皮膚播散型。關(guān)于孢子絲菌病的藥物治療，既往的首選藥物是碘化鉀溶液，但目前治療皮膚型孢子絲菌病的首選藥物為伊曲康唑，同時，特比萘芬只對皮膚型孢子絲菌病有效，兩性霉素 B則可用于播散型或系統(tǒng)型孢子絲菌病[1]。該例患者診斷較為明確，在外院的治療也基本符合皮膚型孢子絲菌病的治療原則，但持續(xù)治療的半年內(nèi)病情逐步發(fā)展，可能與之前就診的醫(yī)院均未能發(fā)現(xiàn)患者有長時間口服激素的病史有關(guān)，提示臨床醫(yī)生應(yīng)該重視門診問診。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)、加重真菌感染，其嚴(yán)重程度與用藥劑量及用藥時間成正比[2]。對于此例患者，因口服激素是患者自發(fā)行為，無明確用藥需求，可囑停止口服激素，根據(jù)病情嚴(yán)重程度足量足療程使用伊曲康唑治療，病情很快好轉(zhuǎn)。但當(dāng)患有其他疾病并處于免疫抑制狀態(tài)的患者感染孢子絲菌時應(yīng)怎樣進(jìn)行抗真菌治療，也是臨床工作者要考慮的問題。對此我們對一些文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧。見表1。

表1 患孢子絲菌病時處于免疫抑制狀態(tài)的病例報道Tab.1 Case reports of sporotrichosis in immunosuppressed patients

當(dāng)患者處于免疫抑制狀態(tài)，一方面抗真菌藥物的治療作用會受到影響；另一方面，由于某些免疫抑制劑，如：環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素；某些糖皮質(zhì)激素，如布地奈德、地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍；HIV患者ART用藥中經(jīng)CYP3A4代謝的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)和蛋白酶抑制劑(PIs)都會與伊曲康唑會發(fā)生藥物相互作用[8]，所以既往病例大都停用其他藥物，使用伊曲康唑治療孢子絲菌病[3，4]，若不能停用其他藥物，可使用特比萘芬等抗真菌藥物替代治療[6]，或權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎用藥，控制原有疾病的同時使用伊曲康唑抗真菌治療[5，7]。除此之外，合并HIV感染的孢子絲菌病病情相對復(fù)雜，有系統(tǒng)綜述[9]報道，孢子絲菌感染的HIV患者比非HIV患者更易發(fā)生播散性感染。HIV患者發(fā)生孢子絲菌感染時，皮損表現(xiàn)和病理常存在特異性，所以應(yīng)警惕誤診漏診[10-12]。同時，HIV患者抗真菌感染過程中如同時進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，可能會發(fā)生免疫重建炎性綜合征[13](immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS),需要引起重視。

本文報道1例因長期口服激素導(dǎo)致的難愈性孢子絲菌病，提示臨床醫(yī)生遇到規(guī)范治療效果欠佳的患者時，需關(guān)注疾病之外的因素。患者患有其他疾病并處于免疫抑制狀態(tài)時，若發(fā)生孢子絲菌感染，病情大都發(fā)展較為嚴(yán)重，如果原有疾病控制良好，應(yīng)及時停用其他藥物，提供足量、足療程的抗真菌治療；如果無法解除免疫抑制狀態(tài)，要權(quán)衡利弊，根據(jù)病情發(fā)展?fàn)顩r及藥物的相互作用，選擇合適的藥物，控制原有疾病的同時進(jìn)行抗真菌治療。