李浩 聶榮成 張?jiān)?/p>

甲狀腺癌是頭頸部常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其病理類型較多，不同類型腫瘤在臨床表現(xiàn)及治療方法等方面差異較大。各地區(qū)甲狀腺癌的發(fā)病率各有不同，在近年呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)，但死亡率未見(jiàn)明顯增長(zhǎng)。常見(jiàn)病理類型包括甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroid cancer，PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（Follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC）、甲狀腺髓樣癌（Medullary thyroid cancer，MTC）、和未分化甲狀腺癌（Anaplastic thyroid cancer，ATC），其中FTC 和MTC 合稱為分化型甲狀腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC），預(yù)后相對(duì)較好，占甲狀腺癌的絕大部分。大多數(shù)DTC 患者的治療都是基于手術(shù)，輔以放射性碘和內(nèi)分泌治療［1］。對(duì)轉(zhuǎn)移性難治性的甲狀腺癌患者來(lái)說(shuō)，治療的方法十分局限。全身性化療對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌效果有限，反應(yīng)率不到25%［1］。因此，探尋晚期轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的新型治療方法對(duì)于甲狀腺癌患者有著重要的作用。

1 甲狀腺癌與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路及相關(guān)基因突變

1.1 受體酪氨酸激酶（RTK）通路

該通路中與甲狀腺癌相關(guān)的基因包括ALK、NTRK、RET等。ALK 可發(fā)生突變及基因重排，其突變體促進(jìn)MAPK、PI3K 和JAK/STAT 下游途徑的激活，主要在PDTC 和ATC 中發(fā)現(xiàn)，可促進(jìn)疾病進(jìn)展、增加腫瘤侵襲性［2］。NTRK基因編碼原肌球蛋白相關(guān)激酶家族，在PTC 中，NTRK 通過(guò)PI3K，MAPK 和PLCγ 途徑激活下游信號(hào)，控制細(xì)胞周期的進(jìn)程［2］。RET 基因重排與PTC、MTC 密切相關(guān)，這些重排與某些通路具有共同的下游傳導(dǎo)途徑，可致RET 組成性激活和對(duì)MAPK 和PI3K 途徑的不恰當(dāng)刺激［2-3］。

1.2 磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）通路

PI3K 通路中與甲狀腺癌相關(guān)突變基因包括AKT、PIK3CA、PTEN、RAS等。AKT突變抑制甲狀腺細(xì)胞凋亡，AKT中PIK3CA突變提示晚期甲狀腺腫瘤［4］。PIK3CA可表現(xiàn)出激活性突變或拷貝數(shù)增加，增加PIK3CA 蛋白的表達(dá)。PIK3CA突變?cè)贏TC 中常見(jiàn)（18%），在FTC（1%）和PTC（2%）中出現(xiàn)較少［2］。抑癌基因PTEN的失活導(dǎo)致PI3K 通路的組成性激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和蛋白質(zhì)合成［2］。RAS 蛋白是PI3K 和MAPK 通路的共同效應(yīng)器，RAS基因點(diǎn)突變主要發(fā)生在FTC 中，其他類型中也少量出現(xiàn)。

1.3 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

MAPK 通路的變化是甲狀腺癌的常見(jiàn)改變，尤其PTC 中（40%～80%），主要涉及BRAF基因的改變，導(dǎo)致細(xì)胞分化喪失，抑制了細(xì)胞凋亡。BRAF中最常見(jiàn)的改變是V600E基因的取代，在一半左右的PTC 出現(xiàn)［2］。

1.4 其他與甲狀腺癌相關(guān)的通路

有WNT 通路［4］、TP53 通路、mTOR 通路等［5］，相關(guān)的分子學(xué)改變有β-catenin、EIF1AX［2］、PPAR γ、TERT、PD-1 與PD-L1［6］、Ki-67［6］。

2 甲狀腺癌與血管生成

腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移依賴血管生成，血管生成也可為腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分，促進(jìn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［1］。在已確定的促血管生成因子中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種十分關(guān)鍵的生長(zhǎng)因子，與內(nèi)皮細(xì)胞中的2 種受體酪氨酸激酶受體結(jié)合，導(dǎo)致MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活［1］。阻斷該生長(zhǎng)因子及其受體可能通過(guò)抑制腫瘤新生血管的生成抑制腫瘤生長(zhǎng)，目前已用于多種腫瘤的治療。

3 放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的靶向治療

3.1 索拉菲尼（Sorafenib）

索拉菲尼是針對(duì)VEGFR 2 和3，RET 和BRAF 的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑［1］，在各種類型腫瘤中證實(shí)其具有一致的安全性［7］。DECISION 實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)針對(duì)該類腫瘤的大型3 期隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，與安慰劑相比，索拉菲尼明顯改善了無(wú)進(jìn)展生存期（反應(yīng)率：0.59；95%CI：0.45～0.76；P=0.000 1；中位PFS 分別為0.8 與5.8 個(gè)月）［8］。索拉菲尼仍存在一些不良事件，包括：手足皮膚反應(yīng)，高血壓，腹瀉，低鈣血癥以及血清TSH 升高等［7］。

索拉菲尼還可與其他藥物聯(lián)用治療甲狀腺癌。一項(xiàng)二期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了索拉菲尼聯(lián)合哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）抑制劑特西羅莫司（Temsirolimus）在RR-DTC 患者的治療中是一種有效組合，尤其是與單藥索拉菲尼的歷史數(shù)據(jù)相比未接受過(guò)治療的患者，但該方案仍需進(jìn)一步研究［7］。

3.2 侖伐替尼（Lenvatinib）

侖伐替尼是口服TKI 中十分具有代表性的一種藥物，靶點(diǎn)為VEGFR1-3，F(xiàn)GFR1-4，PDGFRα，RET 和KIT［8］。與索拉菲尼相比，F(xiàn)GFR 途徑提供了VEGFR 途徑的細(xì)胞內(nèi)替代方法［8］。在SELECT的初步分析中，與安慰劑相比，侖伐替尼被證明可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（18.3 vs 3.6 個(gè)月；HR：0.21；99%CI：0.14～0.31；P＜0.001）［8］。最常見(jiàn)的副作用是體重減輕，高血壓，蛋白尿，腹瀉，疲勞，脫水和關(guān)節(jié)痛［9］。值得注意的是，有2 例患者在接受治療后，出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件，導(dǎo)致其死亡（1 例動(dòng)脈出血和1 例心臟驟停）［9］。

3.3 卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼是一種口服多激酶抑制劑，靶點(diǎn)為VEGFR 和MET。有試驗(yàn)證實(shí)卡博替尼在該類患者的治療者中表現(xiàn)出顯著持久的客觀反應(yīng)活性，這些患者在接受VEGFR 靶向治療之前，都出現(xiàn)了疾病的進(jìn)展［10］。該實(shí)驗(yàn)招募了25 個(gè)病人，中位年齡為64 歲，64%的患者為男性。21 例患者以前僅接受一種靶向VEGFR 的療法（索拉菲尼，帕唑帕尼或西地尼單抗），四名患者接受了此類療法中的兩種。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，卡博替尼的起始劑量為60 mg/d 口服，若患者無(wú)反應(yīng)，則升至80 mg/d［11］?；颊呙? 周根據(jù)RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤評(píng)估。在25 例患者中，有10 例（40%）有部分反應(yīng)，13 例（52%）有疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)，而2 例（8%）出現(xiàn)無(wú)法評(píng)估的疾病。中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為12.7 個(gè)月和34.7 個(gè)月［11］。與治療相關(guān)的不良事件最常見(jiàn)的是疲勞，體重減輕，腹瀉，掌紅斑感覺(jué)異常綜合征和高血壓［11］。在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，卡波替尼與嚴(yán)重的不良事件相關(guān)，如出血，深靜脈血栓形成，左心室收縮功能障礙和頜骨壞死［11］。因此，卡博替尼作為一種針對(duì)晚期RR-DTC 治療靶向藥物，還需要進(jìn)一步研究。但總而言之，卡波替尼是在經(jīng)歷過(guò)以VEGFR 為靶點(diǎn)的治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的RR-DTC 的有效挽救療法［11］。

3.4 舒尼替尼（sunitinib）

舒尼替尼是一種口服的多靶點(diǎn)TKI，靶點(diǎn)包括PDGFR、VEGFR1、2 和3、C-KIT 等［1］。一項(xiàng)開(kāi)放性的多中心II 期臨床試驗(yàn)（NCT00510640）報(bào)導(dǎo)了有關(guān)舒尼替尼在治療RR-DTC 和MDTC 患者中的有關(guān)數(shù)據(jù)［12］。起始劑量為舒尼替尼50 mg/d 口服給藥4 周，然后休息2 周［12］。出現(xiàn)的副作用包括：虛弱或疲勞（83.1%），粘膜炎（64.8%），手足綜合征（53.5%），皮膚毒性（47.9%），心臟毒性等［12］。舒尼替尼在RR-DTC 或DMTC 人群中作用活躍，但如果使用舒尼替尼，由于它所帶來(lái)的副作用，應(yīng)考慮其他方案和劑量以提高耐受性［12］。

3.5 維拉菲尼（Vemurafenib）

維拉菲尼是一種被批準(zhǔn)用于BRAF 陽(yáng)性黑色素瘤的BRAF 激酶抑制劑，在一項(xiàng)1 期試驗(yàn)中顯示了3 名BRAF V600E 陽(yáng)性乳頭狀甲狀腺癌患者的臨床獲益。全球10 個(gè)學(xué)術(shù)中心和醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放性，非隨機(jī)的2 期臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象是18 歲或18 歲以上經(jīng)組織學(xué)證實(shí)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳頭狀甲狀腺癌對(duì)放射性碘難治且BRAF V600E 突變呈陽(yáng)性的患者，患者每天兩次口服維拉菲尼960 mg。維拉菲尼對(duì)從未接受過(guò)多激酶抑制劑治療的進(jìn)展性、BRAF V600E 陽(yáng)性的放射性碘難治的PTC 患者具有明顯的抗腫瘤活性［13］。

3.6 其他的多靶點(diǎn)抑制劑

有阿帕替尼（apatinib），帕唑帕尼（pazopanib），貝沙羅?。╞exarotene），多維替尼（dovitinib）等，均尚處于研究之中，且療效未定［14-17］。

4 甲狀腺髓樣癌的靶向治療

4.1 卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼是一種口服TKI，其靶點(diǎn)包括RET，MET 和VEGFR 2［1］。在晚期MTC 試驗(yàn)中，使用卡博替尼治療的進(jìn)行性MTC 患者與安慰劑治療的患者相比，無(wú)進(jìn)展生存期明顯增長(zhǎng)，客觀反應(yīng)率也有大幅度的提高?？ú┨婺岬臒o(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)為11.2 個(gè)月，而安慰劑組僅為4.0 個(gè)月（HR：0.28；P＜0.001）［18］。安慰劑治療的患者沒(méi)有一例達(dá)到客觀腫瘤反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，而卡博替尼治療的患者中有28%達(dá)到（P＜0.001）［18］?？ú┨婺峤M中常報(bào)告的嚴(yán)重不良事件為肺炎、肺栓塞、低鈣血癥、粘膜炎、脫水、吞咽困難、高血壓和肺膿腫［19］。其他不良事件還包括：手足綜合征、腹瀉、食欲減退、惡心、疲憊、體重減輕、吞咽困難等［18］。

4.2 范德他尼（Vandetanib）

范德他尼也是一種多激酶抑制劑，靶點(diǎn)為VEGF 受體2 和3，RET，以及EGFR，已證實(shí)其可有效抑制某些發(fā)生RET/PTC3 突變的PTC 的進(jìn)展，以及某些散發(fā)性的與MEN2B 相關(guān)的MTC 中的M918T RET 突變［1］。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，口服范德他尼顯著提高了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）［20］。常見(jiàn)的不良事件有腹瀉，血中促甲狀腺激素升高，皮疹，低鈣血癥，高血壓和疲勞［21］。

范德他尼還可與硼替佐米聯(lián)用，可能用于治療成人甲狀腺髓樣癌［22］。盡管該實(shí)驗(yàn)確定了該組合的Ⅱ期推薦劑量，并且在17 例患者中觀察到了活性，但該實(shí)驗(yàn)由于樣本太少、治療周期長(zhǎng)等原因，而無(wú)法廣泛應(yīng)用［22］。

4.3 達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼

在一項(xiàng)開(kāi)放性的II 期臨床試驗(yàn)中，伴有BRAF V600E 突變的MTC 患者每天接受兩次的達(dá)拉菲尼150 mg 的治療，同時(shí)每天兩次接受曲美替尼2 mg 治療，直至出現(xiàn)不可接受的毒性，疾病進(jìn)展或死亡。在16 例BRAF V600E 突變型ATC 患者（中位隨訪時(shí)間為47 周；范圍為4 至120 周）中，已確認(rèn)的總體緩解率為69%（95%CI：41%～89%）。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲勞，發(fā)熱和惡心。達(dá)拉菲尼聯(lián)合曲美替尼是第一個(gè)被證明對(duì)BRAF V600E 突變的間變性甲狀腺癌具有強(qiáng)大臨床活性并且耐受性良好的方案［23］。

5 未分化甲狀腺癌（ATC）的靶向治療

ATC 在甲狀腺癌中惡性程度最高，中位生存期約5 個(gè)月，常規(guī)的甲狀腺癌療法對(duì)其效果欠佳。有實(shí)驗(yàn)證明利用紫杉醇對(duì)ATC 進(jìn)行化療，具有一定療效且安全可行［17］。該研究的不足之處在于樣本量較小，還需聯(lián)合多中心合作擴(kuò)大樣本量［17］。研究表明，具有BRAF V600E 和p53 突變的小鼠模型易發(fā)展為低分化甲狀腺癌。在人類，BRAF V600E 基因的突變通常出現(xiàn)在20%至50%的ATC 患者中，使用BRAF 抑制劑達(dá)拉菲尼結(jié)合有絲分裂原激活的細(xì)胞外蛋白激酶抑制劑曲美替尼的聯(lián)合靶向治療已顯示出巨大的前景，在最近獲得了FDA 的批準(zhǔn)。

其他在ATC 的靶向治療中有關(guān)的藥物有奈韋拉平（nevirapine）［24］、帕唑帕尼（Pazopanib）［25］、伊馬替尼（Imatinib）［25］。

6 總結(jié)

對(duì)于甲狀腺癌的靶向治療而言，關(guān)鍵在于找準(zhǔn)靶點(diǎn)，隨后基于靶點(diǎn)及作用機(jī)制應(yīng)用靶向藥物，其中酪氨酸激酶抑制劑在甲狀腺癌患者的治療中效果十分顯著，顯示出了巨大的潛力。盡管靶向藥物種類多且具體作用機(jī)制各異，但目前被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的，能夠用于手術(shù)治療或放射性碘治療無(wú)效且處于進(jìn)展期的難治性DTC 的靶向藥物仍然只有索拉菲尼和侖伐替尼兩種，而用于甲狀腺髓樣癌的靶向藥物只有卡博替尼和范德他尼。因此在未來(lái)對(duì)于甲狀腺癌的臨床靶向治療中，還需進(jìn)一步對(duì)靶向藥物進(jìn)行大量廣泛的臨床試驗(yàn)，對(duì)其進(jìn)行不斷的探索。