張耀允，余建群

1. 四川大學華西醫(yī)院 放射科，四川 成都 610041；2. 成都天府新區(qū)人民醫(yī)院 放射科，四川 成都 610213

引言

肺癌作為全世界發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤，盡管在過去的幾十年里，生物醫(yī)學技術有顯著的發(fā)展，但是肺癌的5年生存率仍然僅為10%～15%[1]，且對于首診患者而言，可行外科手術治療的患者5年生存率約為50%，而無法手術治療患者的5年生存率僅約為5%[2]，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于提高肺癌患者生存率極為重要。目前隨著低劑量多層螺旋計算機斷層掃描（Computed Tomography，CT）的廣泛應用及人們體檢意識的逐漸增強，越來越多的磨玻璃結節(jié)（Ground-Glass Nodule，GGN）被發(fā)現(xiàn)，早期肺腺癌在CT中大部分表現(xiàn)為GGN，因此精確診斷GGN型肺癌對患者后期治療具有重大價值。隨著影像設備和影像采集技術的飛速發(fā)展，相較于傳統(tǒng)CT影像更有優(yōu)勢的影像組學應運而生，將傳統(tǒng)的影像圖像轉換為可挖掘、可分析的數(shù)據(jù)信息，從而提取到人類肉眼很難觀察及分辨的特征數(shù)據(jù)，并進行定量及綜合分析以支持臨床決策。

1 影像組學概述

1.1 基本概念

影像組學又稱放射組學，由荷蘭學者Kumar[3]首次提出，指從CT、正電子發(fā)射斷層攝影（Position Emission Tomography，PET）或磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）所獲得的影像圖像的感興趣區(qū)中提取、篩選及定量分析數(shù)百個定量影像特征，揭示腫瘤生物學特征和異質性與圖像數(shù)據(jù)的關系，可用于建立描述性和預測性的模型幫助醫(yī)師做出最準確的診斷，同時也為患者的個體化治療提供更多參考依據(jù)[4]。2014年，影像組學這一概念開始應用于臨床，Aerts等[5]提出腫瘤無創(chuàng)異質性檢測的理念，即通過影像組學的數(shù)據(jù)打破腫瘤對細胞學活檢診斷的限制，同時還可用影像組學特征來預測患者的預后，為腫瘤無創(chuàng)診斷開辟了新視角。

1.2 方法及步驟

影像組學的工作流程通常分為四個階段[3]：首選對研究對象進行數(shù)據(jù)采集，然后進行圖像的分割，接著提取圖像的特征并進行鑒定，最后建立數(shù)學模型并分析評估預測價值。

（1）數(shù)據(jù)采集：包括患者的臨床信息、基因及病理學信息、CT、MRI或PET等影像圖像數(shù)據(jù)。臨床上由于掃描儀供貨商的不同，部分成像參數(shù)可能不同，因此優(yōu)質的數(shù)據(jù)庫更有利于醫(yī)學影像的大數(shù)據(jù)分析，為臨床診治帶來更精確的預估及治療。

（2）圖像分割：指選取病灶橫斷軸位圖像逐層勾畫病灶的感興趣區(qū)（Region of Interest，ROI），最終生成三維容積感興趣區(qū)（Volume of Interest，VOI），并進行自動化分析。其中針對ROI的勾畫方法分為純手工、半自動及全自動三類，這是極其關鍵也最為困難的一步，特別是對于邊界不清的惡性腫瘤而言，精確測量面臨極大的挑戰(zhàn)。

（3）特征提取及鑒定：圖像特征包括形態(tài)學特征及非視覺特征。對于肺惡性腫瘤，形態(tài)學特征包括病灶的部位、大小、形態(tài)、邊緣、空洞、成分等，非視覺特征即基于影像組學的定量特征，包括強度、結構、紋理等[6]。既往研究表明影像組學特征的可變性較大[7]，而Larue等[8]提出的四維CT掃描篩選出特征的魯棒性更改，可作為消除不穩(wěn)定影像組學特征的替代方法。

（4）模型構建和統(tǒng)計學分析：從自動提取的組學特征中選擇出與假定結果最相關的特征構建影像組學的模型，此過程稱為降維。常用的方法有單變量模型和多變量模型。影像組學數(shù)據(jù)包含用于實驗測試的訓練集和用于驗證模型的驗證集[9]。常用的影像組學模型包括Logistic回歸模型、隨機森林、支持向量機和聚類分析等，其中簡單且可操作性強的Logistic回歸模型廣泛應用于臨床的各研究中。目前影像組學模型常用于腫瘤的定性診斷、分級分期、基因表型的預測、治療方法的選擇及療效預后評估等[3,10]。

2 GGN型肺腺癌概述

2.1 GGN定義及分類

GGN的概念是1996年由Fleischner協(xié)會首次提出并定義的 ,即在CT圖像上表現(xiàn)為邊界清楚或模糊的云霧狀結節(jié)樣密度增高影，但病灶內保留支氣管和血管邊緣，縱隔窗上GGN通常不被顯示，或僅顯示病灶的實性成分[11]。目前根據(jù)磨玻璃密度以及病灶內是否含有實性成分，將GGN分為純磨玻璃結節(jié)（pure Ground-Glass Nodule，pGGN）和混合型磨玻璃結節(jié)（mixed Ground-Glass Nodule，mGGN）。CT檢查中GGN極為常見，多種疾病均可引起，包括良性病變（感染性改變、肺水腫、肺出血、肺間質性疾病等）及肺腺癌[12]。GGN的生長速度較實性結節(jié)緩慢，但其發(fā)展為惡性腫瘤的概率有29%～34%[13]，因此仍需警惕GGN惡變可能。

2.2 GGN型肺腺癌的病理分類

惡性GGN的病理類型均為肺腺癌[14]，2011年國際肺癌研究協(xié)會/歐洲呼吸學會/美國胸科學會（IASLC/ERS/ATS）將肺腺癌分為四類，包括肺泡上皮不典型腺瘤樣增生（Atypical Adenomatous Hyperplasia，AAH）、原位癌（Adenocarcinoma inSitu，AIS）、微浸潤腺癌（Minimally Invasive Adenocarcinoma，MIA）和浸潤性腺癌（Invasive Adenocarcinoma，IAC）[15]。2015年國際癌癥研究機構出版的WHO分類新標準中將AAH和AIS列為非侵襲性病變，MIA和IAC列為侵襲性病變[16]。

GGN病灶的病理提取極其困難，通過組織活檢及細胞學檢查很難獲得病灶組織，只有對瘤體進行整體的評估才能排除MIA侵襲性的可能，Shimizu等[17]研究結果表明，對于<1 cm的GGN型肺癌，穿刺活檢的診斷率僅有48.5%。影像組學的興起提高了對GGN型肺腺癌診斷正確率，同時降低了有創(chuàng)檢查的應用率[4]。

2.3 GGN的隨訪

對高危人群進行CT篩查是GGN型肺腺癌早期發(fā)現(xiàn)及治療的基礎，但是過多的CT檢查既增加了受檢者所受的輻射量，又對其心理及經(jīng)濟帶來了負擔。Rampinelli等[18]分析了10年內進行肺癌篩查的5203例患者，研究結果顯示女性更易受射線的影響而患腫瘤，篩查發(fā)現(xiàn)腫瘤和由于篩查所受輻射導致的腫瘤比例為108：1，因此對GGN患者合理安排CT隨訪同樣重要。

目前有很多針對GGN處理的指南：2015年英國胸科學會（British Thoracic Society，BTS）出版的肺結節(jié)的研究指南[19]，2017年美國Fleischner學會（Fleischner Society，F(xiàn)S）的肺部結節(jié)指南[20]以及2018美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌指南[21]。我國目前大多參考2017年FS的指南（表1），但該指南不適用于已患原發(fā)腫瘤的患者及具有免疫抑制的患者，這類患者需要考慮相關的危險因素進行個體化建議。

表1 美國Fleischner學會肺磨玻璃結節(jié)管理指南[20]

對于<6 mm的疑似惡性的GGN，可在第2年和第4年復查CT，如果有實性成分增加或結節(jié)大小生長可考慮手術。實性成分≥6 mm且持久存在的mGGN應被高度懷疑為惡性。通常認為<6 mm的多發(fā)pGGN為良性結節(jié)，但仍建議第2年和第4年時對高風險患者進行CT的復查[22]。

3 影像組學在GGN型肺腺癌的應用

3.1 GGN良惡性的鑒別

影像醫(yī)師對GGN的分析基于病灶的大小、密度、實性成分以及形態(tài)學變化的特征指標，對于較小或缺乏典型征象的GGN傳統(tǒng)影像不足以鑒別其性質，而影像特征數(shù)據(jù)則可提供更多的信息。例如，通過分析結節(jié)球形的對稱性從而推測病灶內部是否均勻增長，而質量、體積、密度等都反映出結節(jié)的生長，體現(xiàn)腫瘤的活躍性及侵襲性[23]，而表面積/體積比值說明結節(jié)形態(tài)的光滑程度，比值越大，說明形態(tài)越趨于不規(guī)則，出現(xiàn)分葉或毛刺的可能性越大，惡性的可能性也越大[24]。

Chen等[25]在提取的750個影像組學特征中發(fā)現(xiàn)有76個特征在良惡性病變中具有顯著差異，從其中挑選了4個相關性最好的特征建立影像組學模型預測結節(jié)的良惡性，研究結果顯示準確度達84%，敏感度為92.85%，特異度達72.73%。Tu等[26]從提取的374個影像組學特征中發(fā)現(xiàn)238個特征與鑒別良惡性相關，最高準確度可達79%，Logistic回歸分析模型的受試者曲線下面積為0.8。

在GGN隨訪中，最關鍵的在于如何定義結節(jié)的大小及生長情況，傳統(tǒng)影像診斷主要依賴于徑線測量來評估，GGN最大直徑增長超過2 mm則考慮肺癌可能[27]，NCCN認為對于15 mm及以下的GGN，其平均直徑（結節(jié)長軸及短軸的平均值）增長大于2 mm則考慮為增大，對于大于15 mm的GGN，平均直徑增長超過最初的15%則考慮為增大[28]。但是現(xiàn)實測量中，結節(jié)常因形態(tài)不規(guī)則、不同的測量者等因素，而導致測量值差異較大。影像組學通過逐層累及軸位ROI區(qū)域內體素的個數(shù)進行三維的測量，得到更符合結節(jié)實際體積的數(shù)據(jù)，且由不同觀察者所致的偏倚性更小[29]。Digumarthy等[30]對108枚初篩不具有明顯惡性征象的GGN初次CT圖像及最近一次的隨訪CT圖像共提取92個影像組學特征，并用Logistic回歸模型分析得出與初次CT組學特征相比，有63個組學特征在惡性結節(jié)隨訪CT中發(fā)生顯著變化，而良性結節(jié)隨訪CT組學特征無明顯變化，這一研究結果有助于縮短初診GGN患者的隨訪周期及頻率，從而更早地進行干預。

3.2 GGN型肺腺癌的病理分型的預測

組織病理分型對GGN型肺腺癌后續(xù)治療至關重要。此前多個研究顯示，GGN型肺腺癌中GGN實性成分的含量與腫瘤的浸潤性具有明顯相關性，而影像組學在GGN實性成分的計算方面相較于傳統(tǒng)CT分析也具有很大的優(yōu)勢，通過直方圖參數(shù)分析ROI內像素的灰度、不同灰度像素出現(xiàn)的頻率，發(fā)現(xiàn)病灶熵值越大、衰減值越高，存在浸潤性的可能性就越大[29]，且直方圖對于GGN進展性的變化也有一定的預測性[31]。

崔效楠等[32]通過建立Logistic回歸分析模型鑒別156例pGGN型肺癌侵襲性，研究結果顯示有8個具有診斷意義的影像組學特征，包括周長、面積、橢圓短軸及長軸、眾數(shù)、最大灰度值、直方圖峰度和灰度共生矩陣熵值。王亞麗等[33]探討了10 mm以下pGGN型肺癌影像組學特征與病理侵襲性之間的關系，在提取的93個影像組學特征中選擇了48個用支持向量機、樸素內葉斯及Logistic回歸模型進行分析，得出受試者曲線下面積分別為0.822、0.848和0.874。范麗等[15]分析了影像組學在GGN型肺腺癌的病理亞型中的預測效能，在提取的485個影像組學特征中發(fā)現(xiàn)有273個具有統(tǒng)計學意義，篩選后應用28個魯棒特征及平均CT值建立影像組學標簽，運用多參數(shù)回歸模型進行分析得出結合臨床特征及CT形態(tài)學特征的影像組學標簽所構成的個體化預測模型具有更優(yōu)的診斷效果。Fan等[34]利用影像組學對表現(xiàn)為磨玻璃密度的肺結節(jié)進行病理亞型預測，運用多變量Logistic回歸構建的模型在訓練組及3個驗證組中的準確率均不低于84.0%，最高達90.8%。

3.3 預測GGN型肺腺癌基因表型

目前，靶向治療已成為晚期肺腺癌患者的一線治療手段，治療前患者必須完成基因檢查，常見的相關基因包括表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）、c-ros原癌基因 1-受體酪氨酸激酶（ROS protooncogene 1, receptor tyrosinekinase，ROS1）等。臨床上多以侵入性方法獲取腫瘤基因突變的相關信息，而作為無創(chuàng)檢測方法的影像組學，可對腫瘤整體定量分析、獲取腫瘤之間不同的表型差異。Yoon等[35]通過對539例肺腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，在ALK基因陽性組與ROS1/RET融合基因陽性組間，CT和PET中的影像組學特征有顯著差異，靈敏度為0.73，特異度為0.70。此外EGFR基因也常作為研究對象，但研究結果不盡相同[36-37]，可以推測的是GGN與EGFR突變是相關的，但突變的類型可能由于人種、分組方法及GGN比例測量的不同而不同。但在非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）中影像組學預測EGFR的突變潛能均較高[38]。

3.4 GGN型肺腺癌的輔助治療及療效評估

影像組學還可監(jiān)測GGN型肺腺癌的自然發(fā)展，通過灰度共生矩陣和灰度區(qū)域大小矩陣等方法獲取的，與肺腺癌內部侵襲性相關的影像組學特征，在判斷腫瘤的分期、治療反應及預后方面也有極高的價值，對個體化治療方案的制訂和調整具有顯著意義[39]。Zhong等[40]研究結果顯示基于治療前影像組學特征模型對于肺腺癌隱匿性淋巴結轉移的預測效能優(yōu)于臨床病理信息模型。

目前無法進行手術的肺癌患者多選用立體定向放療的治療方法。目前已有很多研究通過影像組學特征來預測放射治療后反應。其中Cunliffe等[41]研究結果顯示，可以通過影像組學進行定量及個體化測量，從而評估放療后的肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的可能性，且部分影像學特征與遠處轉移預后及藥物耐藥性有明顯相關性。對于放療后發(fā)生局部復發(fā)的患者，影像科醫(yī)師很難鑒別放療后肺損傷與局部復發(fā)病灶，Mattonen等[42]構建的影像組學模型分析NSCLC患者放療后6個月內復發(fā)可能性，得出受試者曲線下面積為0.85。

4 挑戰(zhàn)和展望

影像組學作為一個新興交叉學科的內容，在GGN型肺腺癌的診斷中突破了傳統(tǒng)影像依賴診斷醫(yī)師的主觀性及局限性，對于GGN型肺腺癌的正確診斷率的提升，病灶的浸潤性、病理分型及基因表型的預測及療效評估均有重大價值。但處于起步階段的影像組學研究或應用仍然存在許多需要完善的地方，例如在圖像分割過程中使用的自動及半自動的方法并沒有明確標準化，直接影響決定圖像需要分析的像素，因此可能存在偏倚，對研究結果造成一定的影響，且GGN的3D手動分割耗時長，因此研發(fā)一個可靠且可重復的全自動的分割方法尤為重要。在模型構建方面，同樣也缺乏具有高重復性及精確性預測模型，還需要大量的數(shù)據(jù)研究來進行驗證。

隨著醫(yī)學及計算機技術的飛速發(fā)展，相信將會有更多整合人工智能、蛋白組學和基因組學等多學科手段的前瞻性研究，通過多中心及大數(shù)據(jù)共享方式提供更為全面的GGN型肺腺癌的影像特征及臨床診療相關預測信息，更加精確地指導GGN型肺腺癌的診斷及治療。